La synthèse d'une nouvelle famille d'oligomères de motifs contraints de dipeptides est décrite dans ce manuscrit. Les monomères utilisés sont des motifs 3(S)-amino-5-carbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (DBT), acide 2-aminométhyl-phényl-acétique (AMPA) et α-amino γ-lactames. La structure secondaire de ces édifices a été étudiée par spectroscopies RMN, IR, CD et RX. Nous avons montré tout d'abord que les oligomères de DBT sont capables d'adopter des structures stables et définies en ruban. En se basant sur ces structures, nous avons conçu de nouveaux systèmes beaucoup plus versatiles qui permettent de répartir diverses fonctions (basiques, acides, aromatiques) de part et d'autre de l'axe du ruban. Une stratégie de synthèse originale a été développée à cet effet. Elle consiste en la conversion directe de séquences peptidiques, incorporant des méthionines, en oligomères d'α-amino γ-lactames. Ils sont capables, au même titre que ceux de DBT, d'adopter des structures en ruban et de pénétrer dans les cellules. Enfin une étude in vivo chez la souris a montré le fort potentiel anti-tumoral d'un bioconjugué associant des oligomères d'AMPA à un inhibiteur de la Cathepsine D, enzyme lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides. / The synthesis of a new type of constrained dipeptide motif oligomers is described. Monomers used are the (3S)-amino-5-(carboxylmethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one (DBT), the 2-aminomethyl-phenyl-acetic acid (AMPA) and α-amino γ-lactams. The secondary structure of those architectures has been studied by NMR, IR, CD and X-ray spectroscopies. Firstly, we demonstrated that DBT oligomers are able to adopt stable and well defined ribbon like structures. Based on these structures, we designed new systems, far more versatile which are able to distribute various functions (basic, acidic, aromatic) on each side of the ribbon axis. An original strategy has been developed for this purpose. It consists in the direct conversion of peptidic sequences, incorporating methionine, in α-amino γ-lactams oligomers. They are able, as the DBT, to adopt ribbon like structures and to be internalized into cells. Finally, an in vivo study in mice showed the high anti-tumoral potency of a bioconjugate linking AMPA oligomers to an inhibitor of the cathepsin D, a lysosomal enzyme overexpressed and secreted by numerous solid tumors.

Le peptidomimétisme permet de synthétiser des composés ayant le potentiel de répliquer l’activité biologique des peptides naturels sans les propriétés non désirées telles que le métabolisme rapide. En stabilisant la conformation active et en modifiant les éléments clés de la structure d’un peptide, il est possible d’améliorer sa puissance et sa sélectivité, de favoriser son transport membranaire et d’augmenter sa stabilité métabolique. Les α-amino-γ-lactames (Agl) font partie d’une classe de mimes peptidiques qui permettent de rigidifier, par des liens covalents, le squelette peptidique. Les résidus Agl pourraient stabiliser la structure secondaire du peptide de type tour β. Ils pourraient favoriser une conformation qui augmente les interactions avec le récepteur. Il est possible d’ajouter des substituants à la position β des résidus Agl afin de mimer les chaines latérales d’un peptide avec un squelette possédant une conformation contrainte. Ce mémoire présente une revue des différentes méthodes de synthèses stéréosélectives des α-amino-γ-lactames β substitués. Au cours du projet, l’organocatalyse asymétrique de Mannich catalysée par la proline a été exploitée afin de préparer un dérivé d’acide aminé pour mimer la chaine latérale de la leucine. L’approche mettant de l’avant la synthèse des sulfamidates cycliques a été explorée ainsi que l’approche par l’amination réductrice qui permettra de synthétiser des α-amino-γ-lactames β substitués. Ce travail présente la possibilité d’insérer l’α-amino-γ-lactame β-isopropyle mimant la D-leucine dans le peptide biologiquement actif 101.10 reconnu comme un modulateur allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Le peptide 101.10 inhibe la cascade inflammatoire menant aux accouchements prématurés et limite les effets de la rétinopathie du prématuré. Ainsi, le peptide analogue synthétisé au laboratoire sera testé biologiquement in vitro en collaboration avec le Professeur Sylvain Chemtob de l’Hôpital Sainte-Justine, afin d’étudier les effets de l’insertion du Agl β-substitué sur l’activité biologique de celui-ci en tant que modulateur de l’interleukine-1. / Peptide mimicry enables the synthesis of surrogates of natural peptides that replicate activity without potentially undesired properties such as rapid metabolism. Peptide mimics can stabilize active conformations and alter key structural elements to enhance potency, selectivity, membrane permeability, and metabolic stability. α-Amino-γ-lactam (Agl) residues belong to a class of peptide mimics that rigidify the peptide backbone through covalent bonds. β-Turn peptide secondary structures can be stabilized by Agl residues. Locking the peptide into such conformations, Agl residues can enhance interactions with receptors. Substituents can be added to the β position of the Agl residue to mimic side chain functions projecting from a constrained backbone conformation. The thesis presents a review of various methods for the stereoselective synthesis of β-substituted α-amino-γ-lactams. In the context of the developed research, the organocatalyzed asymmetric Mannich reaction using proline was employed to prepare an amino acid derivative possessing a leucine side chain. Approaches featuring cyclic sulfamidates and reductive amination were explored to synthesize β-substituted α-amino-γ-lactams. A β-isopropyl α-amino-γ-lactam was synthesized with potential to mimic D-leucine and inserted into the biologically active peptide 101.10 which has shown to be a potent allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. The peptide 101.10 can inhibit the inflammatory cascade leading to preterm birth and mitigate the pathology of retinopathy of prematurity. The synthesised peptide mimic will be tested in vitro in collaboration with Professor Sylvain Chemtob from Sainte-Justine Hospital to study the effects of inserting the β-substituted Agl on biological activity as an interleukin-1 receptor modulator.