Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme visant à développer de nouveaux outils nécessaires à l'élucidation de mécanismes biologiques impliquant des interactions de type protéine-protéine mettant en jeu des structures secondaires protéiques de type polyproline II (PPII). En particulier, nous nous sommes intéressés à la conception, synthèse et valorisation de spirolactames originaux capables de mimer une hélice PPII, point de départ dans la recherche de nouvelles molécules d'intérêts thérapeutiques. Cette structure secondaire unique, caractéristique des ligands SH3, joue un rôle essentiel dans certaines activités biologiques telles que les phénomènes de reconnaissance, la transduction de signal, la transcription, la mobilité cellulaire, les réponses immunitaires et se trouve aussi impliquée dans des pathologies majeures telles que le SIDA, la Maladie d'Alzheimer et plusieurs tumeurs cancéreuses. Face à l'importance des structures secondaires PPII dans des cibles d'intérêt thérapeutique, dans les phénomènes de reconnaissance protéine-protéine, et face à l'absence dans la littérature de mimes PPII pertinents, ces travaux se sont attachés à l'élaboration et la valorisation d'outils PPII contraints, stables vis-à-vis de la dégradation protéasique. Ils nous ont tout d'abord permis de développer un accès stéréocontrôlé à une plateforme spiro [4,4] inédite, en nous appuyant sur une réaction de contraction de cycle développée récemment dans notre groupe, le réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL). Les études de dynamique moléculaire, et de dichroïsme circulaire nous ont permis de démontrer que certains des composés spiro synthétisés adoptent une structure "PPII-like", d'autres semblent au contraire se structurer en coude bêta. / This work is part of a long term project with the aim to develop new tools for the elucidation of biological mechanisms involving protein-protein interactions with the participation of the protein secondary structure named polyproline type II (PPII). In particular, we are interested in the design, the synthesis and the development of original spirolactams as first mimics of PPII helix, the starting point in the discovery of new compounds of therapeutic interest. This unique secondary structure, characteristic of SH3 ligands, plays a critical role in various biological activities such as the phenomena of recognition, signal transduction, transcription, cell motility, immune responses and is also involved in major diseases such as AIDS, Alzheimer's disease and several carcinogenic tumors. Regarding the importance of the PPII secondary structures in targets of therapeutic interest and in the phenomena of protein-protein recognition, and observing the absence in the literature relevant PPII mimics, this thesis have focused on the development of constrained PPII tools, stable versus protease degradation. This work first allowed us to develop an stereocontroled access to a novel spiro [4.4] scaffold, relying on a new ring contraction reaction recently developed in our group, namely transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) . Studies of molecular dynamics, and circular dichroism have demonstrated that some of the synthesized spiro compounds adopt a "PPII-like" structure, others seems to be structured in beta-turn.

L'azaelliptitoxine, molécule antitumorale, a été élaborée par modélisation moléculaire à partir des structures de l'ellipticine et de l'étoposide. La présence de deux motifs 2 et 3-indolylméthanamines dans le squelette de ses dérivés 11-aminés, aussi biologiquement actifs, nous a conduit à développer deux stratégies de synthèse stéréosélectives de ces composés, basées sur la méthodologie d'addition nucléophile de l'indole sur les nitrones alpha-chirales développée au laboratoire. La première stratégie a nécessité la préparation énantiosélective d'un nouveau sérinal précurseur de la nitrone considérée, dont le motif bêta-aminoalcool est protégé sous la forme d'une oxazolidinone. L'addition nucléophile de l'indole en milieu acide sur cette nitrone a permis l'obtention de deux hydroxylamines diastéréoisomères, conduisant à la formation stéréosélective de quatre dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine avec de bons rendements. Une seconde stratégie a été imaginée, mettant en jeu une addition nucléophile d'un 2-lithioindole sur deux dérivés électrophiles de type N-Boc-oxazolidine ou nitrone, dérivés de la L-sérine. Les travaux réalisés ont permis d'accéder à certains de ces intermédiaires clé. Cette étude nous a permis de mettre en évidence des conditions de pivaloylation chimiosélective du noyau indolique vs. une fonction amine secondaire. Les études résultant de la déprotection de ce noyau indolique ont montré une déprotection chimiosélective de ce même noyau vis-à-vis d'une amine primaire préalablement N-pivaloylée, mais aussi une déprotection chimiosélective des amines secondaires préalablement N-pivaloylée vis-à-vis des amines pimaires.

Les motifs 1,3-polyols sont fréquemment rencontrés dans de nombreuses molécules naturelles biologiquement actives. Cependant, à ce jour, il n'existe que peu de méthodes générales et efficaces permettant d'accéder à ces motifs de manière stéréocontrôlée. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la synthèse de 1,3,5,7-tétraols et une méthode a été mise au point pour former ces composés en utilisant deux cyclisations de Prins successives suivies d'une coupure réductrice du bis-tétrahydropyrane obtenu. Cette méthode permet d'accéder à tous les diastéréoisomères des tétraols efficacement et elle a été appliquée avec succès à la synthèse du (+)-cryptocaryol A, un composé polyhydroxylé stabilisant PdCd4, qui est une protéine inhibant le développement cellulaire. Par ailleurs, nous avons développé une approche synthétique de la filipine III, un macrolide naturel possédant des propriétés antibiotiques et antifongiques, et comportant un fragment 1,3-polyol et un fragment pentaénique. Plusieurs stratégies ont été envisagées afin d'accéder à ces deux fragments, qui ont été synthétisés de manière convergente. Leur assemblage a été réalisé grâce à une réaction d'aldolisation diastéréosélective et nous avons pu accéder au squelette carboné complet de la filipine III. / 1,3-Polyols are present in a large variety of biologically active natural products. However, right now only a few general and efficient methods have been described to access these compounds in a stereocontrolled manner. We were particularly interested in the synthesis of 1,3,5,7-tetraols and a method has been developed to prepare these compounds, using two successive Prins cyclizations followed by a reductive cleavage of the resulting bis-tetrahydropyran. This efficient method allows the access to all the diastereomers of these tetraols and has successfully been applied to the synthesis of (+)-cryptocaryol A, a polyhydroxylated compound which stabilizes PdCd4, a protein inhibiting the cellular growth. We have also developed a synthetic approach toward filipin III, an antibiotic and antifungal macrolide, which possesses a 1,3-polyol part and a pentaenic part. Several strategies have been envisaged to construct these fragments, which have been synthesized in a convergent manner. These fragments were then coupled using a diastereoselective aldolisation and we were able to access the complete carbon skeleton of filipin III.

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d'accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l'avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu'en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d'intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L'intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l'obtention de spirolactames grâce à l'utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d'une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d'hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s'est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d'une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d'un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L'intérêt de ces travaux réside ainsi sur l'utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d'applications multiples des réactions de contraction de cycle.

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d'accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l'avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu'en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d'intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L'intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l'obtention de spirolactames grâce à l'utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d'une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d'hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s'est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d'une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d'un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L'intérêt de ces travaux réside ainsi sur l'utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d'applications multiples des réactions de contraction de cycle. / This work is part of a long-term project aiming to develop new and original ring contraction reactions to access organised molecular edifices with potential biological activities. Ring contraction reactions are usually discovered in a fortuitous manner and present the advantage of rapid and efficient modifications of the molecular skeletons, allowing thus an easy access to structural analogues, a useful and interesting property both in terms of synthetic and medicinal chemistry. With this aim in mind, three different ring contraction reactions, as well as their uses, are reported in this manuscript. The first one describes the particular reactivity of bis-Boc 2,5-diketopiperazines (DKPs) in a basic medium and their conversion into hydantoins, two heterocyclic skeletons with pharmacological interest. This new rearrangement has been applied to several DKPs with acceptable yields and good enantio- or -diasteroiso-meric excesses. The interest of bis-Boc DKPs as starting platforms for the construction of complex structures has later been demonstrated with the obtaining of spirolactams thanks to the use of the transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) reaction followed by a fast and efficient ring-synthesis strategy. The studies by circular dichroism, NMR and molecular modelling performed after the dimerisation of those bicycles showed a similar behaviour to the one of polyproline II (PPII) helix, a secondary peptidic structure involved in protein-protein interactions and in pathogenic processes. A functionalization of our dimer then turned out to be necessary in order to validate the mimic potential of our dimers, which was done in part thanks to the discovery a new ring contraction reaction. In the presence of a triflate catalyst in various solvents under high temperatures this rearrangement allows a clean conversion of some fused bicycles into spirocycles with good yields. The interest of this work thus lies in the use of activated 2,5-diketopiperazines as starting materials and demonstrates the wide range of applications of ring contraction reactions.

Cette thèse présente la synthèse stéréosélective de plusieurs nouveaux acides aminés et alcools secondaires en utilisant la biocatalyse. Le travail est divisé en deux parties principales. La première partie est consacrée à la synthèse stéréosélective des alanines hétéroaryles en utilisant deux différents biocatalyseurs avec le même énantiopréférence, l'aminocatalyse I et la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae). A l'aide de ces deux biocatalyseurs, les L-alanines ont été obtenus avec des excès énantiomériques et rendements élevé. La deuxième partie est consacrée à la synthèse des deux énantiomètres des alcools secondaires (hétéro)aryles en utilisant les lipases comme biocatalyseurs. Cette partie est divisée en deux sous-chapitres, un pour la synthèse stéréosélective de différents (thiazole-2-yl) - méthanols C-substitués et leurs dérivés acylés. Ces composés ont été obtenus par l'acylation enzymatique stéréosélective des alcools racémiques et par l'hydrolise enzymatique de leurs dérivés acylés.

Les cibles épigénétiques telles que les histones désacétylases (HDAC) sont étudiées comme nouveaux traitements anticancéreux, leur fonctionnement anormal étant associée aux processus cancéreux. De nombreux inhibiteurs de ces enzymes sont apparus tel que le SAHA ou le CI-994. Notre laboratoire a développé un nouvel analogue de la trichostatine A appelé NODH. Malgré leur activité anticancéreuse in vitro prometteuse, ces inhibiteurs souffrent de leur manque de solubilité, d'effets toxiques et de leur rapide métabolisation par l'organisme. Afin de pallier ces limitations, ces iHDAC peuvent être conjugués à des vecteurs capables de les transporter dans l'organisme et de les libérer une fois la cible tumorale atteinte. Ce travail de thèse a consisté dans un premier temps à développer des prodrogues acido-sensibles capable de libérer la substance active après endocytose par les cellules. Ces systèmes ont été appliqués aux trois iHDAC SAHA, CI-994 et NODH. Les prodrogues développées ont ensuite été accrochées sur des nanoparticules polymériques connues pour leur biocompatibilité et leur accumulation dans les tumeurs grâce à l'effet EPR. L'activité anticancéreuse de certaines nanoparticules a été validée par des tests in vitro et in vivo. Un deuxième travail a été entrepris concernant la préparation de prodrogues fluorescentes pH labiles capables de libérer la substance active et de moduler la fluorescence par la variation du pH. La dernière partie de ce travail a été consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse par voie superacide potentiellement stéréosélective de benzofuranones nécessaires à la préparation d'analogues de NODH. / Epigenetic targets like histone deacetylases (HDAC) are studied as new anticancer treatments, their dysfunctioning being associated to cancer mechanisms. Several epigenetic target inhibitors have been developed like SAHA or CI-994. Our group has developed a new trichostatin A analogue called NODH. Despite their promising in vitro anticancer effect, these inhibitors suffer from lack of solubility, toxic effects and rapid clearance. These constrains make the HDACi good candidates for ligation to vectors able to carry them in the body and to release them when the tumor is reached. The first part of this thesis work has focused on the development of acid sensitive prodrugs able to release an active substance after cellular internalization by endocytosis. These systems were applied to three HDACi SAHA, CI-994 and NODH. These prodrugs were then conjugated to polymeric nanoparticles known for their biocompatibility and their accumulation in tumors exploiting the EPR effect. The anticancer activity of some nanoparticles has been validated by in vitro and in vivo tests. The second part of this work was carried out in order to prepare pH sensitive fluorescent prodrugs able to release the active molecule and to modulate the fluorescent effect by pH changes. The last part of this work was dedicated for the development of a new synthesis in suparacid potentially stereoselective of several benzofuranones required for the preparation of NODH analogs.

Cette thèse présente la synthèse stéréosélective de plusieurs nouveaux acides aminés et alcools secondaires en utilisant la biocatalyse. Le travail est divisé en deux parties principales. La première partie est consacrée à la synthèse stéréosélective des alanines hétéroaryles en utilisant deux différents biocatalyseurs avec le même énantiopréférence, l'aminocatalyse I et la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae). A l'aide de ces deux biocatalyseurs, les L-alanines ont été obtenus avec des excès énantiomériques et rendements élevé. La deuxième partie est consacrée à la synthèse des deux énantiomètres des alcools secondaires (hétéro)aryles en utilisant les lipases comme biocatalyseurs. Cette partie est divisée en deux sous-chapitres, un pour la synthèse stéréosélective de différents (thiazole-2-yl) - méthanols C-substitués et leurs dérivés acylés. Ces composés ont été obtenus par l'acylation enzymatique stéréosélective des alcools racémiques et par l'hydrolise enzymatique de leurs dérivés acylés. / This PhD thesis presents the stereoselecticve synthesis of several novel amino acids and secondary alcohols using biocatalysis. The work is divided in two main parts.The first part is dedicated to the stereoselective synthesis of novel heteroaryl alanines using two different biocatalysts with the same enantiopreference, the aminoacylase I and the baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae). Using these two biocatalysts the L-alanines were obtained with a high enantiometric excess and yields.The second part is dedicated to the syntehsis of the txo enantiomers of the novel (hetero)aryl secondary alcohols using lipases as the biocatalysts. This part is divided in two sub-chapters, one for the stereoselective synthesis of (S)- and (R)-1-aryl-3-chloro propanols and the other for the streoselective synthesis of different (thiazole-2-yl)-methanols C-substituted and their acylated derivatives. These compounds were obtained by the stereoselective enzymatic acylation of the racemic alcohols and the enzymatic hydrolisis ot their acylatic derivatives.

Les hétérocycles azotés en chimie médicinale sont une classe très importante de composés présents dans une panoplie de médicaments sur le marché. De ces structures, la pipérazine et ses analogues occupent une place importante en chimie médicinale. Plus particulièrement son similaire, l’acide pipérazine-2-carboxylique permet une plus vaste fonctionnalisation en raison de son groupement acide carboxylique qui peut être fonctionnalisé en ester, en amide, en alcool et en éther pour ne nommer qu’eux. La bioisostérie est un concept important en chimie médicinale permettant de moduler les effets pharmacologiques d’une molécule. Notamment, la tridimensionnalité et la rigidité d’une structure moléculaire par rapport à une autre permet, entre autres, une meilleure affinité dans des sites actifs de récepteurs ou d’enzymes. Alors, nous avons proposé la structure de 4 composés azabicycliques pouvant agir comme bioisostères de l’acide pipérazine-2-carboxylique. Ces structures seraient des bons candidats comme remplacement pour des tests biologique futurs in vitro en les comparant à la molécule mère. Nous avons synthétisé et caractérisé les 4 structures proposées avec de bons rendements et des réactions fiables et robustes. Nous avons utlisé les chiron 4-trans-hydroxy L-proline et L-pyroglutaminol comme produits de départ, qui sont peu dispendieux et très disponibles. / Nitrogen heterocycles in medicinal chemistry are a very important class of compounds present in a wide range of drugs on the market. Of these structures, piperazine and its analogues occupy an important place in medicinal chemistry. More particularly its similar, piperazine-2-carboxylic acid allows a broader functionalization due to its carboxylic acid group which can be functionalized into esters, amide, alcohols and ethers to name a few. Bioisostery is an important concept in medicinal chemistry making it possible to modulate the pharmacological effects of a molecule. In particular, three-dimensionality and rigidity of one molecular structure compared to another allows, among other things, a better affinity in active sites of biological receptors or enzymes. So, we proposed the structure of 4 azabicyclic compounds that could act as bioisosteres of piperazine-2-carboxylic acid. These structures would be good candidates as a replacement for future in vitro biological tests by comparing them to the parent molecule. We have synthesized and characterized the 4 proposed structures with reliable yields and robust reactions. We used chiron 4-trans-hydroxy L-proline and L-pyroglutaminol as starting materials, which are inexpensive and very available.

Le peptidomimétisme permet de synthétiser des composés ayant le potentiel de répliquer l’activité biologique des peptides naturels sans les propriétés non désirées telles que le métabolisme rapide. En stabilisant la conformation active et en modifiant les éléments clés de la structure d’un peptide, il est possible d’améliorer sa puissance et sa sélectivité, de favoriser son transport membranaire et d’augmenter sa stabilité métabolique. Les α-amino-γ-lactames (Agl) font partie d’une classe de mimes peptidiques qui permettent de rigidifier, par des liens covalents, le squelette peptidique. Les résidus Agl pourraient stabiliser la structure secondaire du peptide de type tour β. Ils pourraient favoriser une conformation qui augmente les interactions avec le récepteur. Il est possible d’ajouter des substituants à la position β des résidus Agl afin de mimer les chaines latérales d’un peptide avec un squelette possédant une conformation contrainte. Ce mémoire présente une revue des différentes méthodes de synthèses stéréosélectives des α-amino-γ-lactames β substitués. Au cours du projet, l’organocatalyse asymétrique de Mannich catalysée par la proline a été exploitée afin de préparer un dérivé d’acide aminé pour mimer la chaine latérale de la leucine. L’approche mettant de l’avant la synthèse des sulfamidates cycliques a été explorée ainsi que l’approche par l’amination réductrice qui permettra de synthétiser des α-amino-γ-lactames β substitués. Ce travail présente la possibilité d’insérer l’α-amino-γ-lactame β-isopropyle mimant la D-leucine dans le peptide biologiquement actif 101.10 reconnu comme un modulateur allostérique du récepteur de l’interleukine-1β (IL-1β). Le peptide 101.10 inhibe la cascade inflammatoire menant aux accouchements prématurés et limite les effets de la rétinopathie du prématuré. Ainsi, le peptide analogue synthétisé au laboratoire sera testé biologiquement in vitro en collaboration avec le Professeur Sylvain Chemtob de l’Hôpital Sainte-Justine, afin d’étudier les effets de l’insertion du Agl β-substitué sur l’activité biologique de celui-ci en tant que modulateur de l’interleukine-1. / Peptide mimicry enables the synthesis of surrogates of natural peptides that replicate activity without potentially undesired properties such as rapid metabolism. Peptide mimics can stabilize active conformations and alter key structural elements to enhance potency, selectivity, membrane permeability, and metabolic stability. α-Amino-γ-lactam (Agl) residues belong to a class of peptide mimics that rigidify the peptide backbone through covalent bonds. β-Turn peptide secondary structures can be stabilized by Agl residues. Locking the peptide into such conformations, Agl residues can enhance interactions with receptors. Substituents can be added to the β position of the Agl residue to mimic side chain functions projecting from a constrained backbone conformation. The thesis presents a review of various methods for the stereoselective synthesis of β-substituted α-amino-γ-lactams. In the context of the developed research, the organocatalyzed asymmetric Mannich reaction using proline was employed to prepare an amino acid derivative possessing a leucine side chain. Approaches featuring cyclic sulfamidates and reductive amination were explored to synthesize β-substituted α-amino-γ-lactams. A β-isopropyl α-amino-γ-lactam was synthesized with potential to mimic D-leucine and inserted into the biologically active peptide 101.10 which has shown to be a potent allosteric modulator of the interleukin-1β (IL-1β) receptor. The peptide 101.10 can inhibit the inflammatory cascade leading to preterm birth and mitigate the pathology of retinopathy of prematurity. The synthesised peptide mimic will be tested in vitro in collaboration with Professor Sylvain Chemtob from Sainte-Justine Hospital to study the effects of inserting the β-substituted Agl on biological activity as an interleukin-1 receptor modulator.