En 1971, Le Dr. Américain Judah FOLKMAN a publié une hypothèse : la croissance tumorale dépend de l’angiogenèse. Le défit des recherches actuelles est de trouver un moyen pour affamer la tumeur en arrêtant son angiogenèse. L’angiogenèse est un processus physiologique complexe qui fait intervenir de nombreux récepteurs, parmi lesquels se trouve le récepteur du mannose-6-phosphate / insulin-like growth factor II (RM6P/IGFII). Nous présentons, au cours de cette thèse, la synthèse d’analogues du mannose-6-phosphate (M6P) selon deux méthodes différentes, et l’évaluation de leur activité angiogénique par la méthode de la "CAM" et de leur activité anticancéreuse sur un modèle de tumeur induite chez la souris. Afin de localiser le récepteur mis en jeux, des dérivés fluorescent du M6P ont été synthétisés et testés également selon le modèle de la "CAM". D’autre part, il a été montré que le RM6P/IGFII peut lier deux molécules de M6P ou une molécule d’oligosaccharide diphosphorylé par monomère, pour cela des molécules bidentées ont été synthétisées en appliquant la "Chimie Verte" dans le but d’évaluer leur activité angiogénique. / In 1971, the American Dr. Judah FOLKMAN published the hypothesis : tumor growth depends on angiogenesis. The challenge of current research is to find a way to starve tumors by arresting the angiogenesis. Angiogenesis is a complex physiological process that involves many receptors, among which is the receptor for mannose-6-phosphate / insulin-like growth factor II (RM6P/IGFII). We present during this thesis, the synthesis of analogues of mannose-6-phosphate (M6P) using two different methods, and assessment of their angiogenic activity by the method of "CAM" and their anticancer activity in a model of induced tumor in mice. In order to locate the receptor, fluorescent derivatives of M6P were also synthesized and tested using the model of "CAM". On the other hand, it was shown that the RM6P/IGFII can bind two molecules of M6P or diphosphoryled oligosaccharide molecule per monomer, so bidentate molecules have been synthesized using "Green Chemistry" for evaluation of angiogenic activity.

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogénèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogénèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires,la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace(en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde). L’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4),possédant une structure de type 1,1-diaryléthylène, est un analogue très puissant développé au laboratoire. Cette molécule est isomère de la CA-4 et permet d’obtenir les mêmes activités biologiques que la CA-4. L’objectif de cette thèse est d’étudier ce motif 1,1-diaryléthylène dans le cadre de molécules cytotoxiques en synthétisant et en évaluant in vitro plusieurs séries de molécules de type « iso ». L’autre partie de cette thèse est dédiée à la synthèse d’analogues hétérocycliques de l’isoCA-4, qui permettront de réaliser les premières études de relation structure-activité sur l’isoCA-4, où son cycle B a été remplacé par un hétérocycle. Ce travail nous a permis de confirmer que la structure de l’isoCA-4 peut servir de base de travail pour développer d’autres agents antivasculaires. / For a tumor, the angiogenesis is a vital step for its development. The spread of the tumor is necessary characterized by an extension of the surrounding vasculature, in order to provide the nutriments and the oxygen required to the growth of the tumor. Resulting from the angiogenesis, the new tumorous blood vessels formed represent an excellent target to treat cancer by aiming specifically at the heart of the tumor. By means of vascular disrupting agents (VDA), it is possible to cut the tumor off the blood flow to trigger the necrosis within the tumor. Among the current VDA, the natural combretastatin A-4 (CA-4) is a strong compound that exhibits excellent antitumoral activities. An isomer of the CA-4, the isocombretastatin A-4 (isoCA-4), was developed inour laboratory to propose an alternative and a new family of VDA. The isoCA-4 is characterized by a 1,1-diarylethylene core, which we studied in this thesis, through 3 series of molecules related to this new structure inmedicinal chemistry. We also synthesized heterocyclic analogues of the isoCA-4, in order to explore the capacity of the isoCA-4 to serve as a basis for developing new antimitotic compounds.

La dépression est l’un des troubles mentaux les plus fréquents de nos jours. C’est une maladie liée en général à un déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine). Les antidépresseurs actuels agissant via des mécanismes monoaminergiques présentent de nombreux effets secondaires et peuvent conduire à une accoutumance. L’une des approches impliquerait le ciblage des récepteurs mélatoninergiques afin de resynchroniser les rythmes circadiens qui sont perturbés dans certaines pathologies du système nerveux central, notamment la dépression. La conception de ligands non monoaminergiques et possédant des propriétés chronobiotiques constituerait une stratégie prometteuse.L’agomélatine (Valdoxan®) issue d’une collaboration entre le laboratoire de chimie thérapeutique (EA4481 - GRIIOT) et les laboratoires Servier est commercialisée depuis 2009 pour le traitement de la dépression majeure. Ce bioisoster naphtalénique de la mélatonine possède un mécanisme d’action innovant. Elle se distingue par ses propriétés agoniste non sélectif des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2c.L’objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse de nouveaux ligands successeurs de l’agomélatine présentant un profil pharmacologique et pharmacocinétique amélioré. Différentes pharmacomodulations ont été réalisées sur l’agomélatine. Les stratégies de «Drug Design» notamment le principe de bioisostérie ont été appliquées, nous permettant ainsi la synthèse de nouvelles familles de composés présentant des profils pharmacologiques intéressants. / Nowadays, depression related to a deficit in nonoaminergic neurotransmitters, is the most frequent mental illness. Available antidepressive drugs acting through monoamnergic mechanisms possess a lot of side effects and can lead to an addiction. One approach involves targeting melatoninergic receptors to resynchronize circadian rhythms, which are known to be perturbed in some pathology related to nervous central system as depression. So conception of non-monoaminergic ligands with chronobiotic properties would constitute a promising strategy.Agomelatine (Valdoxan®) a novel antidepressant developed by Servier and our laboratory (EA4481 - GRIIOT) was granted marketing authorization in 2009 for the treatment of major depressive disorder. This naphthalen analogous of melatonin possess an innovative mechanism. It acts as a non selective melatoninergic MT1/MT2 receptors agonist and a serotonin 5-HT2c receptor antagonist.The aim of this work is to design and synthesize new potential successors of agomelatine with an improved pharmacological and pharmacokinetic profile. Drug Design strategies such as bioisosterism were applied to allow the elaboration of new series of compounds with interesting pharmacological profiles.