Η παιδική παχυσαρκία είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη: Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ, δυσλιπιδαιμίας και καρδιοαγγειακών παθήσεων. O λιπώδης ιστός θεωρείται ως ένα όργανο ενδοκρινές και παρακρινές, το οποίο εκκρίνει ποικίλες κυτταροκίνες και άλλους σημαντικούς μεταβολικούς παράγοντες. Η λιπογένεση και η λιπόλυση διενεργούνται στα λιποκύτταρα με σκοπό να διατηρηθεί η ενεργειακή ισορροπία. Τα λιποκύτταρα αποθηκεύουν τριγλυκερίδια όταν η ενεργειακή πρόσληψη είναι σε υψηλά επίπεδα, ενώ σε αντίθετη περίπτωση, τα λιποκύτταρα απελευθερώνουν στο αίμα ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη, διαδικασία που επιτυγχάνεται μέσω της υδρόλυσης των τριγλυκεριδίων. Η ακουαπορίνη-7 [aquaporin-7 (AQP7)] είναι μια ακουα-γλυκεροπορίνη, η οποία ρυθμίζει τη μεταφορά της γλυκερόλης μέσα κι έξω από το λιποκύτταρο, όπως επίσης και τη διακίνηση του νερού. Η AQP7 εντοπίζεται περιπυρηνικά. Όταν γίνεται λιπόλυση, η επινεφρίνη αυξάνεται και παράλληλα αυξάνει τα επίπεδα του AMP, διαμέσου της ενεργοποίησης των αδρενεργικών υποδοχέων οι οποίοι διαδοχικά ενεργοποιούν την πρωτεϊνική κινάση Α. Η πρωτεϊνική κινάση Α με τη σειρά της φωσφορυλιώνει την περιλιπίνη, η οποία καθιστά ικανή τη φωσφορυλιωμένη ορμονο-ευαίσθητη λιπάση να υδρολύσει τα τριγλυκερίδια σε λιπαρά οξέα και γλυκερόλη, προκαλώντας τη μετακίνηση της AQP7 στην πλασματική μεμβράνη ώστε να επιτευχθεί η απελευθέρωση της γλυκερόλης. Σκοπός: 1) Η ανίχνευση πολυμορφισμών και μεταλλάξεων στον υποκινητή του γονιδίου της AQP7 σε προεφηβικά και εφηβικά παιδιά με νοσογόνο παχυσαρκία σε σύγκριση με αντίστοιχα λεπτόσωμα παιδιά. 2) Η συσχέτιση των επιπέδων στον ορό του αίματος των παιδιών αυτών της γλυκόζης νηστείας, τριγλυκεριδίων, χοληστερίνης, HDL και LDL και των δεικτών γενικευμένης παχυσαρκίας (ΒΜΙ %) και κεντρικής παχυσαρκίας (περίμετρο μέσης) με τυχόν πολυμορφισμούς ή μεταλλάξεις στον υποκινητή της AQP7. Μέθοδοι και Υλικά: Συλλέχθησαν αίματα από 64 λεπτόσωμα και 38 παχύσαρκα προεφηβικά και εφηβικά παιδιά. Συλλέχθηκαν τα στοιχεία του ιστορικού και της φυσικής εξέτασης (ΒΜΙ %, περίμετρο μέσης, Tanner στάδιο εφηβείας,) και των επιπέδων γλυκόζης, τριγλυκεριδίων, χοληστερίνης, HDL και LDL. Πραγματοποιήθηκε απομόνωση DNA (NucleoSpin® Blood Quick Pure- Macherey Nagel kit). Έγινε PCR για τον υποκινητή του γονιδίου της AQP7 (4 σετ εκκινητών: PR1a, PR1b, PR2a και PR2b). Έγινε ηλεκτροφόρηση των προϊόντων της PCR και gel extraction (Sigma Aldrich, Sigma-GenΕlute Gel Extraction kit). Τέλος, τα δείγματα στάλθηκαν για αλληλούχιση στη Λάρισα, στη Σχολή επιστημών Υγείας, στο Τμήμα Ανοσολογίας της Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Αποτελέσματα: Μετά την αλληλούχιση των δειγμάτων, πραγματοποιήθηκε σύγκριση της αλληλουχίας του κάθε δείγματος, με την αλληλουχία του υποκινητή όπως έχει ταυτοποιηθεί από τους Kondo H. et al. (2002) και βρέθηκαν οι εξής μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί [single nucleotide polymorphisms (SNPs)] στον υποκινητή του γονιδίου της AQP7: στη θέση -2291(A2710G) του υποκινητή του γονιδίου της AQP7, όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από αδενίνη σε γουανίνη, στη θέση -2219(C2782A), όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από κυτοσίνη σε αδενίνη, στη θέση -2091(C2910Α), όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από κυτοσίνη σε αδενίνη, στη θέση -1884(C3117T), όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από κυτοσίνη σε θυμίνη, στη θέση -1123(C3878T), όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από κυτοσίνη σε θυμίνη και στη θέση -953(Α4048G), όπου βρέθηκε αλλαγή βάσης από αδενίνη σε γουανίνη. Πραγματοποιήθηκε συσχέτιση των ατόμων που έχουν τους μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς στις παραπάνω θέσεις με τα κλινικά τους χαρακτηριστικά και βρέθηκε στατιστικώς σημαντικά ότι στα άτομα που έχουν τους πολυμορφισμούς στις θέσεις -2219(C2782A),-2091(C2910Α) και -1884(C3117T) η HDL χοληστερόλη μειώνεται (p<0.05). Επίσης, βρέθηκε ότι υπάρχει στατιστικώς σημαντική αύξηση του ΒΜΙ επί τοις εκατό, στα άτομα που έχουν τον πολυμορφισμό -1123(C3878T), (p=0,035). Τέλος, βρέθηκε ότι υπάρχει στατιστικώς σημαντική αύξηση στην περίμετρο μέσης επί τοις εκατό, στα άτομα που έχουν τον πολυμορφισμό -953(Α4048G), (p=0,033) και ότι τα άτομα αυτά έχουν συσχέτιση με την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού για Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ (p=0,033). Συμπεράσματα: 1) Ο συνδυασμός δύο ή και περισσότερων πολυμορφισμών στις παρακάτω περιοχές του υποκινητή της AQP7: -2219(C2782A), -2091(C2910Α) και -1884(C3117T), έχει βρεθεί σε 7 μάρτυρες. Τέσσερις από τους μάρτυρες αυτούς έχουν οικογενειακό ιστορικό για Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ και 3 έχουν περίμετρο μέσης μεγαλύτερη του 75%. Επίσης, βρέθηκε ότι τα άτομα που έχουν τους πολυμορφισμούς αυτούς, έχουν μειωμένη HDL χοληστερόλη. Τα ευρήματα αυτά πιθανώς καταδεικνύουν τη μεταγενέστερη εξέλιξη των παιδιών αυτών σε παχύσαρκους ενήλικες, μιας και εμφανίζουν αρκετά στοιχεία του Μεταβολικού Συνδρόμου. 2) Οι πολυμορφισμοί του υποκινητή του γονιδίου της AQP7 -1123(C3878T) και -953(Α4048G), βρέθηκαν κυρίως σε παχύσαρκα παιδιά. Οι πολυμορφισμοί αυτοί βρίσκονται σε περιοχές όπου προσδένεται ο μεταγραφικός παράγοντας C/EBPβ και από μελέτες έχει βρεθεί ότι ο -953(Α4048G) μειώνει την έκφραση της AQP7 και σχετίζεται με την εμφάνιση Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ. Τα παιδιά που είχαν τον πολυμορφισμό -1123(C3878T) είχαν αυξημένο BMI% και τα παιδιά που είχαν τον πολυμορφισμό -953(Α4048G) είχαν συσχέτιση με την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού για Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ και αυξημένη περίμετρο μέσης επί τοις εκατό. Τα ευρύματα αυτά σε συνάρτηση με τα ευρύματα προηγούμενων μελετών στους ενήλικες καταδεικνύουν τη μειωμένη έκφραση της AQP7 στα παιδιά αυτά, τον κίνδυνο για την μελλοντική ανάπτυξη σοβαρής Παχυσαρκίας και Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου ΙΙ. / Childhood obesity is one of the main risk factors for the development of Diabetes Mellitus II, dyslipidemia and cardiovascular diseases. Adipose tissue is considered as an endocrine and paracrine organ that secretes a variety of cytokines and other important metabolic factors. Ljpogenesis and ljpolysis are held in adipocytes with a view to maintain the energy balance. Adipocytes store triglycerides when the energy uptake is in high levels, while in opposite case, adipocytes release free fatty acids and glycerol in the blood, a process that is achieved via the hydrolysis of triglycerides. Aquaporin -7 (AQP 7) is an aqua-glyceroporin, which regulates the transport of glycerol inside and outside from adipocytes, as also the distribution of water. AQP 7 is located perinuclear. During ljpolysis, the epinephrine is increased and this event increases the levels of AMP, through the activation of adrenergic agonists that successively activate protein kinase A. Protein kinase A phosporylates perilipin, which renders capable the phosporylated hormone-sensitive lipase to hydrolize triglycerides in fatty acids and glycerol, causing the translocation of AQP 7 in the plasma membrane so that is achieved the release of glycerol. Aim: 1) The detection of polymorphisms and mutations in the promoter of gene of AQP 7 in prepubertal and adolescent children with pathogenic obesity compared to respectively lean children. 2) The cross-correlation of levels in the serum of blood of this children of glucose of fast, triglycerides, cholesterol, HDL and LDL and indicators of generalised obesity (BMI %) and central obesity (waist circumference) with any chance of polymorphisms or mutations in the promoter of AQP 7. Methods and Materials: Collected blood from 64 lean and 38 obese prepubertal and adolescent children. Collected the data of history and natural examination (BMI %, waist circumference, Tanner stage of puberty) and levels of glucose, triglycerides, cholesterol, HDL and LDL. DNA extraction by the NucleoSpin ® Blood Quick Pure - Macherey Nagel kit. PCR for the promoter of gene of AQP7 with 4 set of primers: PR 1 a, PR 1 b, PR 2 a and PR 2 b. Elecrophoresis of PCR products and gel extraction (sigma Aldrich, -genElute Gel Extraction kit). Finally, the samples were sent for sequencing in Larissa, in the Faculty of sciences of Health, in the Department of Immunology of Medicine of Thessaly University. Results: Afterwards the sequencing of samples, the sequence of each sample, was compared with the sequence of the promoter as it identified from Kondo H. et al. (2002). The following single nucleotide polymorphisms (SNPs) were found in the promoter of gene of AQP7: in the site -2291(A2710 G) of the promoter of gene of AQP 7, was found change of base from adenine to guanine, in the site -2219 (C 2782 A), was found change of base from cytosine to adenin, in the site -2091 (C 2910A), was found change of base from cytosine to adenin, in the site -1884 (C 3117 T), was found change of base from cytosine to thymine, in the site -1123(C 3878 T), was found change of base from cytosine to thymine and in the site -953(A4048 G), was found change of base from adenine to guanine. After cross-correlation of individuals that has the above SNPs with clinical characteristically, was found statistically significant decreased HDL cholesterol in the individuals that have the polymorphisms in the sites -2219(C 2782 A), -2091 (C 2910A) and -1884 (C 3117 T ), (p < 0.05). Also, was found statistically significant increase of BMI%, in the individuals that have the polymorphism -1123(C 3878 T), (p = 0,0 35). Finally, was found statistically significant increase in the waist circumference% (WC%), in the individuals that have the polymorphism -953(A4048 G), (p = 0,0 33) and that these individuals have cross-correlation with the existence of familial history for Diabetes Mellitus II (p = 0,033). Conclusions: 1) The combination of two or even more polymorphisms in the following regions of promoter of AQP 7: - 2219 (C 2782 A), -2091(C 2910A) and -1884(C 3117 T), has been found in 7 lean children. Four of these children have familial history for Diabetes Mellitus II and 3 have WC% > 75%. Also, was found that the individuals that have these polymorphisms, have decreased HDL cholesterol. These findings show the later development of these children in obese adults, as they present enough elements of Metabolic Syndrome. 2) The polymorphisms of promoter of gene of AQP7 -1123(C 3878 T) and -953(A4048 G), were found mainly in obese children. These polymorphisms are found in regions where was bind the transcription factor C / EBP b and studies has been found that the -953(A4048 G) decreases the expression of AQP 7 and is related with the appearance of Diabetes Mellitus II. Children that had the polymorphism -1123(C 3878 T) had increased BMI % and children that had the polymorphism -953(A4048 G) had cross-correlation with the existence of familial history of Diabetes Mellitus II and increased WC%. These findings in combination with findings of previous studies in adults show the decreased expression of AQP7 in these children, the danger for the future development of serious Obesity and Diabetes Mellitus II.

Η παχυσαρκία είναι μια κατάσταση που λαμβάνει διαστάσεις επιδημίας τα τελευταία χρόνια σε παγκόσμια κλίμακα. Οι επιπτώσεις της στην υγεία είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων και την υπογονιμότητα, που μαστίζει το 12% του πληθυσμού. Ένας δείκτης υπολογισμού της παχυσαρκίας είναι ο ΒΜΙ (Body Mass Index): βάρος σε kg /m2 Ορμόνες με κεντρική και περιφερική δράση εμπλέκονται στην ενεργειακή ομοιόσταση του οργανισμού. Εκτός από την ινσουλίνη, νέες ορμόνες όπως η λεπτίνη, η αντιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη και η γρελίνη έχουν ανακαλυφθεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της όρεξης και της ενεργειακής ομοιόστασης. Η στενή σχέση μεταξύ ενεργειακού μεταβολισμού, θρέψης και αναπαραγωγικής φυσιολογίας, δεικνύουν βλαπτικές επιδράσεις ή τροποποιήσεις στη θρέψη (παχυσαρκία, νευρογενή ανορεξία κ.α.) και μεταβολικές διαταραχές που μπορούν να διακόψουν την αλληλεπίδραση των γοναδοτροπινών που είναι απαραίτητες για την γονιμοποίηση. Αυξανόμενο ΒΣ (βάρος σώματος) και εναπόθεση λίπους προκαλούν διακοπή της εμμήνου ρύσεως και μειωμένη υπογονιμότητα. Έχει βρεθεί πως η απώλεια βάρους σε παχύσαρκες γυναίκες μειώνει την ινσουλινοαντοχή και αυξάνει την γονιμότητα. Η λεπτίνη και η γρελίνη ειδικά θεωρούνται οι συνδετικοί κρίκοι μεταξύ ομοιόστασης και αναπαραγωγής, μια και η δράση τους είναι κεντρομόλος και επηρεάζουν την έκκριση των γοναδοτροπινών, της FSH και της LH που είναι υπεύθυνες ορμόνες για την αναπαραγωγή. Επίσης είναι σημαντικές στην εμφύτευση και ανάπτυξη του εμβρύου. Στόχος αυτής της εργασίας είναι να συνοψίσει τη δομή και τη δράση αυτών των πεπτιδίων-ρυθμιστών στον ενεργειακό μεταβολισμό και τις κεντρικές επιδράσεις τους στην φυσιολογία της αναπαραγωγής. Πολλοί μοριακοί και βιοχημικοί μηχανισμοί παραμένουν άγνωστοι, για αυτό και απαιτείται περαιτέρω έρευνα στις δράσεις τους επάνω στους διάφορους ιστούς που εκφράζονται, προκειμένου να γίνουν νέες προσεγγίσεις στην κατανόηση της υπογονιμότητας στην παχυσαρκία. / -

Στην παρούσα εργασία, μελετήσαμε την συνεισφορά των μεταβολικών μονοπατιών της HDL και των χυλομικρών/VLDL στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, στις διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης, στην εναπόθεση των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και στην ανάπτυξη της διατροφικά επαγόμενης μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD). Έτσι, επιλέξαμε να εστιάσουμε στην μελέτη των απολιποπρωτεϊνών Α-Ι (apoA-I) και Ε (apoE) και του ενζύμου λεκιθινο-χοληστερολική ακυλοτρανσφεράση (LCAT). Η apoA-I αποτελεί το κύριο συστατικό των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) και είναι υπεύθυνη για την σύνθεση τους, η LCAT εστεροποιεί την ελεύθερη χοληστερόλη των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος και ευθύνεται για το σχηματισμό των ώριμων σωματιδίων HDL και η apoE συμμετέχει στον καταβολισμό των υπολειμμάτων των χυλομικρών, των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) από την κυκλοφορία καθώς και στην de novo βιογένεση της HDL. Προκειμένου να μελετηθεί ο ρόλος αυτών των μορίων στις παραπάνω μεταβολικές διαταραχές, μελετήσαμε πειραματικά μοντέλα ποντικών με έλλειψη στα γονίδια αυτά. Συγκεκριμένα, ομάδες ποντικών με έλλειψη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την apoA-I (apoA-I-/-), την LCAT (LCAT-/-), την apoE (apoE-/-) αλλά και μια ομάδα ποντικών που εκφράζουν το πλήρες γονιδίωμα (C57BL/6) τέθηκαν σε δίαιτα πλούσια σε λιπαρά (δίαιτα δυτικού τύπου) για 24 εβδομάδες και πραγματοποιήθηκαν ιστολογικές, βιοχημικές και κινητικές αναλύσεις. Στα apoA-I-/- ποντίκια παρατηρήθηκε αύξηση του σωματικού βάρους, έντονη συσσώρευση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ, διαταραγμένη ιστολογική εικόνα του ήπατος και ανάπτυξη διατροφικά επαγόμενης NAFLD όπως, επίσης, παρουσίασαν ανοχή στη γλυκόζη και αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η ποσοτικοποίηση του mRNA των γονιδίων FASN, DGAT-1 και PPAR-γ απέκλεισε την de novo σύνθεση των λιπαρών οξέων και των τριγλυκεριδίων σαν πιθανή αιτία της εμφάνισης της νόσου στα apoA-I-/- ποντίκια. Παρόμοια το μεταβολικό προφίλ δεν ανέδειξε σημαντικές διαφορές στην ενεργειακή δαπάνη μεταξύ των apoA-I-/- και των C57BL/6 ποντικών. Επίσης, παρατηρήθηκε ενισχυμένη εντερική απορρόφηση, ταχύτερη κάθαρση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων από την κυκλοφορία και μειωμένη ταχύτητα ηπατικής έκκρισης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Γονιδιακή μεταφορά της apoA-IMilano μέσω αδενοϊού σε apoA-I-/- ποντίκια που έλαβαν δίαιτα δυτικού τύπου για 12 εβδομάδες, είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της συγκέντρωσης των ηπατικών τριγλυκεριδίων και την βελτίωση της ιστολογικής εικόνας και αρχιτεκτονικής του ήπατος. Τα ποντίκια αυτά λόγω της έλλειψης της apoA-I δεν συνθέτουν HDL, επομένως η απουσία της HDL σε συνδυασμό με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά οδηγεί στην εμφάνιση παχυσαρκίας, διαταραχών στο μεταβολισμό της γλυκόζης και NAFLD. Για να αξιολογήσουμε τη συνεισφορά της ποιότητας της HDL στην εμφάνιση των παραπάνω διαταραχών, μελετήσαμε LCAT-/- ποντίκια που διαθέτουν ¨ανώριμη¨ δισκοειδή HDL. Όπως και στα ποντίκια που δεν εκφράζουν την apoA-I, έτσι και σε αυτή την ομάδα παρατηρήθηκε σημαντική διατροφικά επαγόμενη εναπόθεση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και διαταραγμένη ιστολογική εικόνα και αρχιτεκτονική του ήπατος. Αντιθέτως στα ποντίκια αυτά παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, τα LCAT-/- ποντίκια δεν παρουσίασαν διαταραχές στο μεταβολισμό της γλυκόζης ενώ οι κινητικές αναλύσεις έδειξαν ότι η απουσία της LCAT σχετίζεται με αυξημένη εντερική απορρόφηση των διατροφικών λιπιδίων, ταχύτερη κάθαρση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων και μειωμένη ταχύτητα ηπατικής έκκρισης των VLDL σε σχέση με τα C57BL/6 ποντίκια. Γονιδιακή μεταφορά της LCAT μέσω αδενοϊού σε LCAT-/- ποντίκια που έλαβαν δίαιτα δυτικού τύπου για 12 εβδομάδες, είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική μείωση της συγκέντρωσης των ηπατικών τριγλυκεριδίων και την βελτίωση της ιστολογικής εικόνας και αρχιτεκτονικής του ήπατος. Τα μέχρι τώρα δεδομένα μας λοιπόν υποδεικνύουν πως το μεταβολικό μονοπάτι της HDL είναι κεντρικός ρυθμιστής διαδικασιών σχετιζόμενων με την εναπόθεση διατροφικών τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και την εμφάνιση NAFLD. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας υποστηρίζουν πως η συνύπαρξη μειωμένης και πιθανόν δυσλειτουργικής HDL μαζί με NAFLD σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο δεν είναι μια απλή σύμπτωση αλλά υποδηλώνει μία ισχυρή μηχανιστική συσχέτιση ανάμεσα στις δύο αυτές καταστάσεις. Προκειμένου να μελετηθεί ο ρόλος του μεταβολικού μονοπατιού των χυλομικρών, μελετήσαμε ποντίκια με έλλειψη στην apoE τα οποία καταβολίζουν βραδέως τα διατροφικά λιπίδια. Τα apoE-/- ποντίκια αντιστάθηκαν στην παχυσαρκία και στην εμφάνιση της διατροφικά επαγόμενης NAFLD σε σχέση με τα C57BL/6 ποντίκια. Επίσης, δεν παρουσίασαν διαταραχές στο μεταβολισμό της γλυκόζης και οι κινητικές αναλύσεις έδειξαν ότι είχαν βραδύτερη κάθαρση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων από την κυκλοφορία του αίματος. Θέλοντας να ερευνήσουμε και το ρόλο του υποδοχέα της LDL, πραγματοποιήθηκε μια σειρά ανάλογων πειραμάτων σε LDLr-/- ποντίκια που έλαβαν δίαιτα δυτικού τύπου για 24 εβδομάδες. Τα LDLr-/- ποντίκια είχαν σημαντική συσσώρευση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και NAFLD προτείνοντας ότι η ηπατική συσσώρευση τριγλυκεριδίων μέσω της apoE είναι μια διαδικασία ανεξάρτητη από τον LDLr. Τα ευρήματα μας προτείνουν ένα νέο ρόλο κλειδί για την apoE ως ένας περιφερικός συντελεστής στην ομοιόσταση των ηπατικών λιπιδίων και στην ανάπτυξη της διατροφικά επαγόμενης NAFLD. Επιπλέον, δείχνουν ότι οι διαταραχές στο μεταβολικό μονοπάτι των χυλομικρών σχετίζονται άμεσα με την εμφάνιση της NAFLD. Συμπερασματικά, το μεταβολικό σύστημα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών φέρεται να κατέχει κεντρικό ρόλο στην εναπόθεση ηπατικών τριγλυκεριδίων και στην εμφάνιση της NAFLD. / In the present study, we investigated the contribution of HDL and the clylomicron/VLDL pathways in the development of obesity, glucose metabolism and diet-induced non alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, we chose to study apolipoproteins A-I (apoA-I) and E (apoE), as well as the enzyme lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT). ApoA-I is the main protein of high density lipoprotein (HDL) and is responsible for it’s synthesis, LCAT esterifies the free cholesterol of plasma lipoproteins and forms mature particles of HDL and apoE participates in the catabolism of chylomicrons, very low density lipoproteins (VLDL) and low density lipoproteins (LDL) and also participates in the de novo biogenesis of HDL. In an attempt to study the role of all these particles in the development of diet-induced NAFLD, apoA-I deficient, LCAT deficient, apoE deficient and control C57BL/6 mice were fed western-type diet (17.3% protein, 48.5% carbohydrate, 21.2% fat, 0.2% cholesterol, 4.5Kcal/g) for 24 weeks and their sensitivity towards NAFLD was assessed by histological and biochemical methods. ApoA-I deficient (apoA-I-/-) mice showed increased body weight, increased diet-induced hepatic triglyceride deposition and disturbed hepatic histology while they exhibited reduced glucose tolerance and insulin sensitivity. Quantification of FASN, DGAT-1, and PPARγ mRNA expression suggested that the increased hepatic triglyceride content of the apoA-I-/- mice was not due to de novo synthesis of triglycerides. Similarly, metabolic profiling did not reveal differences in the energy expenditure between the two mouse groups. However, apoA-I-/- mice exhibited enhanced intestinal absorption of dietary triglycerides, accelerated clearance of postprandial triglycerides, and a reduced rate of hepatic VLDL triglyceride secretion. In agreement with these findings, adenovirus-mediated gene transfer of apoA-IMilano in apoA-I-/- mice fed western-type diet for 12 weeks resulted in a significant reduction in hepatic triglyceride content and an improvement of hepatic histology and architecture. In order to evaluate the contribution of HDL quality in the development of the metabolic disturbances described above, we studied LCAT-/- mice which have immature discoidal HDL circulating in the plasma. Similarly to apoA-I-/- mice, in the LCAT-/- group we observed increased diet-induced hepatic triglyceride deposition and impaired hepatic histology and architecture. In contrast hoewever, these mice gained significantly more body weight, compared to the control group though they did not develop disturbances in their plasma glucose metabolism. Mechanistic analyses indicated that LCAT deficiency was associated with enhanced intestinal absorption of dietary triglycerides, accelerated clearance of postprandial triglycerides, and a reduced rate of hepatic very low density lipoprotein triglyceride secretion. No statistical difference in the average daily food consumption between mouse strains was observed. Adenovirus-mediated gene transfer of LCAT in LCAT-/- mice that were fed western-type diet for 12 weeks resulted in a significant reduction in hepatic triglyceride content and a great improvement of hepatic histology and architecture. Taken together, these data suggested that HDL metabolic pathway is a central modulator of processes associated with diet-induced hepatic lipid deposition and NAFLD development. Furthermore, our results sypport that the the coexistence of reduced and possibly dysfunctional HDL with NAFLD in patients with metabolic syndrome is not a mere coincidence, rather indicates a strong mechanistic link between these two conditions. In order to study the role of the chylomicron metabolic pathway, we employed apoE-deficient mice, which show a very slow catabolism of dietary lipids. Our data indicate that the apoE-/- mice are resistant to obesity and to diet-induced NAFLD compared to control C57BL/6 mice and they don’t reveal disturbances in the glucose metabolism. In an attempt to identify the molecular basis for this phenomenon biochemical and kinetic analyses revealed that apoE-/- mice displayed a significantly delayed post-prandial triglyceride clearance from their plasma. In contrast to apoE-/- mice, LDLr-/- mice fed western-type diet for 24 weeks developed significant accumulation of hepatic triglycerides and NAFLD suggesting that the apoE-mediated hepatic triglyceride accumulation in mice is independent of the LDLr. Our findings suggest a new role of apoE as key peripheral contributor to hepatic lipid homeostasis and the development of diet-induced NAFLD. Furthermore, they show that the disturbances in the metabolic pathway of chylomicron are related, directly, with the development of NAFLD. Overall, our findings reinforce our initial hypothesis that the transport of dietary lipids from the intestine to the liver plays a central role to the deposition of triglycerides in the liver and the development of NAFLD.

Η λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη κατά Roux-en-Y είναι μία από τις πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες βαριατρικές επεμβάσεις για την αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας. Η απώλεια βάρους μετά από βαριατρικού τύπου επεμβάσεις έχει συσχετισθεί με τις επερχόμενες μεταβολές των γαστρεντερικών ορμονών, που έχει δειχθεί ότι συνδέονται με τον έλεγχο του μεταβολισμού και της όρεξης. Σκοπός: Η μελέτη της επίδρασης της εκτομής του θόλου του στομάχου σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία που υποβάλλονται σε λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη στην έκκριση των ορμονών, τα επίπεδα της γλυκόζης αλλά και την απώλεια βάρους. Μέθοδος: Δώδεκα ασθενείς υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη και δώδεκα σε λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη και εκτομή του θόλου του στομάχου. Όλοι οι ασθενείς μελετήθηκαν προοπτικά πρίν και τρείς, έξι και δώδεκα μήνες μετά την επέμβαση. Η συλλογή των δειγμάτων έγινε μετά από δωδεκάωρη νηστεία και 30, 60 και 120 λεπτά μετά την χορήγηση πρότυπου γεύματος θερμιδικού φορτίου 300 Kcal. Αποτελέσματα: Το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος μειώθηκαν σημαντικά (p<0.001) και στις δύο ομάδες χωρίς όμως διαφορές μεταξύ των ομάδων. Για την ομάδα της γαστρικής παράκαμψης τα επίπεδα γκρελίνης νηστείας μειώθηκαν στους τρείς μήνες μετεγχειρητικά και αυξήθηκαν στούς δώδεκα μήνες σε επίπεδα υψηλότερα σε σχέση με τα προεγχειρητικά (p<0.01), αντίθετα, μετά από λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη και εκτομή του θόλου, τα επίπεδα γκρελίνης νηστείας μειώθηκαν σημαντικά και παρέμειναν χαμηλά σε όλες τις χρονικές στιγμές της μελέτης (p<0.01). H μεταγευματική απόκριση του PYY, του GLP-1 και της ινσουλίνης ενισχύθηκαν μετεγχειρητικά (p<0.01) και στις δύο επεμβάσεις αλλά η απόκριση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη και τα μεταγευματικά σάκχαρα χαμηλότερα μετά από γαστρική παράκαμψη και εκτομή του θόλου του στομάχου (p for interaction <0.05). Μετεγχειρητικά οι μεταβολές της γκρελίνης συσχετίστηκαν αρνητικά με τις μεταβολές του GLP-1. Συμπεράσματα: Η εκτομή του θόλου του στομάχου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη οδηγεί σε χαμηλότερα βασικά επίπεδα γκρελίνης, σε μεγαλύτερη μεταγευματική απόκριση GLP-1, PYY και ινσουλίνης και σε χαμηλότερα σάκχαρα σε σχέση με την λαπαροσκοπική γαστρική παράκαμψη. Η εκτομή του θόλου του στομάχου με συνοδό γαστρική παράκαψη μπορεί να αποδειχθεί μια πολύ χρήσιμη καινούργια χειρουργική τεχνική για την αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. / Background: Laparoscopic Roux-en Y-Gastric bypass (LRYGBP) is the commonest available option for the surgical treatment of morbid obesity. Weight loss following bariatric surgery has been linked to changes of gastrointestinal peptides, shown to be implicated also in metabolic effects and appetite control. The purpose of this study was to evaluate whether gastric fundus resection in patients undergoing LRYGBP enhances the efficacy of the procedure in terms of weight loss, glucose levels and hormonal secretion. Methods: 12 patients underwent LRYGBP and 12 patients LRYGBP plus gastric fundus resection (LRYGBP+FR). All patients were evaluated before and at 3, 6, and 12 months postoperatively. Blood samples were collected after an overnight fast and 30, 60 and 120 min after a standard 300 kcal mixed meal. Results: Body weight and body mass index decreased markedly and comparably after both procedures. Fasting ghrelin decreased three months after LRYGBP, but increased at 12 months to levels higher than baseline while after LRYGBP+FR was markedly and persistently decreased. Postprandial GLP-1, PYY and insulin responses were enhanced more and postprandial glucose levels were lower after LRYGBP+FR compared to LRYGBP. Postoperatively, ghrelin changes correlated negatively with GLP-1 changes. Conclusions: Resection of the gastric fundus in patients undergoing LRYGBP was associated with persistently lower fasting ghrelin levels, higher postprandial PYY, GLP-1 and insulin responses and lower postprandial glucose levels compared to LRYGBP. These findings suggest that fundus resection in the setting of LRYGBP may be more effective than RYGBP for the management of morbid obesity and diabetes type 2.

Η εντερική χλωρίδα θα μπορούσε να περιγραφεί ως ένα μικροβιακό όργανο, μείζονος σημασίας για την ομοιόσταση του οργανισμού, εξαιτίας της συμμετοχής του σε πολλαπλές και διαφορετικές λειτουργιές όπως η πέψη, η απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών, η αποβολή των άχρηστων ουσιών και η φυσική ανοσία. Η σύστασή της έχει παρατηρηθεί ότι διαφέρει από άνθρωπο σε άνθρωπο. Ενώ οι κυριότεροι παράγοντες που διαμορφώνουν το τελικό μικροβιακό περιεχόμενο περιλαμβάνουν την ηλικία, το περιβάλλον, τις διαιτητικές συνήθειες, το γενετικό υπόβαθρο, την καταγωγή, την χρήση αντιβιοτικών, πρεβιοτικών ή προβιοτικών, την έκθεση σε ποικιλλία μικροβίων και τις χειρουργικές επεμβάσεις. Η ανθρώπινη εντερική χλωρίδα αποτελείται κατά κύριο λόγο από μόλις τέσσερα φύλα βακτηρίων, τα Bacteroidetes (23%), τα Firmicutes (64%), τα Actinobacteria (3%), και τα Proteobacteria (8%). Τα τελευταία χρόνια αρκετό είναι το ερευνητικό ενδιαφέρον στην μελέτη της σχέσης μεταξύ της σύνθεσης της εντερικής χλωρίδας και της παχυσαρκίας. Η έρευνα των πιθανών μηχανισμών αλληλεπίδρασης του μικροβιακού περιεχομένου και του ξενιστή εκτελείσεται τόσο με την χρήση πειραματοζώων όσο και σε ανθρώπινο επίπεδο. Έχει αποδειχθεί ότι σε παχύσαρκα άτομα υπάρχει χαμηλότερο ποσοστό Bacteroidetes και μεγαλύτερο Firmicutes, σε σύγκριση με άτομα κανονικού βάρους. Αν και έχουν επίσης διατυπωθεί αντίθετα αποτελέσματα. Οι διαιτητικές συνήθεις είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που επηρεάζουν την σύσταση της εντερικής χλωρίδας. Παράλληλα, είναι γνωστό ότι το μοντέλο της οικογένειας και το γονεϊκό πρότυπο είναι καθοριστικής σημασίας στην διαμόρφωση διαιτητικών και διατροφικών επιλογών. Στην παρούσα μελέτη στόχος ήταν να ερευνήσουμε την επιρροή του οικογενειακού περιβάλλοντος, της μεσογειακής διατροφής και της παχυσαρκίας στην σύσταση της εντερικής χλωρίδας. Στην έρευνα συμμετείχαν 35 άτομα, από 12 οικογένειες, ηλικίας από 18 ετών έως και 77 ετών. Όλοι είναι μέλη οικογενειών που κατοικούν στην περιοχή της Πάτρας, και αφού πληροφορήθηκαν εκτενώς για τον σκοπό και την μεθεδολογιά της, συνένεσαν εθελοντικά. Μετρήθηκαν τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά κάθε εθελοντή, και υπολογίστηκε ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), καταγράφηκαν, μέσω ερωτηματολογίων, δημογραφικά, κοινωνικο-οικονομικά στοιχεία και οι διαιτητικές-διατροφικές τους συνήθειες. Ακόμα έγινε συλλογή κοπράνων, από όπου απομονώθηκε DNA και αναλύθηκε με την χρήση Real Time PCR. Μετά την στατιστική επεξεργασία, δεν επιβεβαιώθηκε η αρχική εκτίμηση για παρόμοια βακτηριακή κατανομή μεταξύ των μελών της κάθε οικογένειας και τελικά δεν σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά η υιοθέτηση της Μεσογειακής διατροφής (MedDiet score) με την σύσταση της εντερικής χλωρίδας. / The intestinal flora is a microbial organ of major importance for the homeostasis of human organism, because of its participation in multiple and diverse functions such as digestion, absorption of nutrients, elimination of waste products and immunity. Gut flora is affected by various factors, such as the age, environment, dietary habits, host’s genotype, origin, using of antibiotics, prebiotics or probiotics, exposure to a variety of microbes and surgeries. Human intestinal flora consists primarily of four bacterial genders: the Bacteroidetes (23%), the Firmicutes (64%), the Actinobacteria (3%), and the Proteobacteria (8%). In the last years, many scientists study the correlation between the gut microbiota and obesity. Although, there are conflicting results, there is evidence that obese people have lower percentage of Bacteroides and higher percentage of Firmicutes, when compared with normal weight. It is known that dietary habits affect the composition of gut flora. Furthermore, it has also been proved that type of family and/or parenting model are crucial factors in shaping dietary and nutritional choices. The objective of this study was to investigate the correlation between the Mediterranean diet, obesity and family’s environment with gut microbiota. The survey involved 35 people, from 12 different families, aged from 18 years to 77 years. We measured anthropometric characteristics of each volunteer, calculated body mass index (BMI) and then demographic, socio-economic data and dietary-nutritional habits were recorded through questionnaires. We collected stool sample from every partitipant, DNA was isolated and analyzed using Real-Time PCR. Statistical analysis did not confirm the initial estimate for similar bacterial distribution among the members of each family, and eventually the adherence to Mediterranean Diet (MedDiet score) was not significally related with changes of the intestinal flora.

Η αύξηση των ποσοστών της παχυσαρκίας, σε παγκόσμιο επίπεδο, ακολουθεί αυξανόμενους ρυθμούς κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, συγκεντρώνοντας το ενδιαφέρον ενός σημαντικού αριθμού επιστημόνων στον τομέα των οικονομικών της υγείας. Η παρούσα διατριβή έχει σκοπό να καλύψει τέσσερα ερευνητικά ερωτήματα που σχετίζονται με τα οικονομικά της παχυσαρκίας. Συγκεκριμένα, στα πλαίσια του πρώτου δοκιμίου, η παχυσαρκία μοντελοποιείται ως μια στοχαστική διαδικασία, διερευνάται ο δυναμικός της χαρακτήρας καθώς και οι πηγές της παρατηρούμενης εμμονής. Για αυτό το σκοπό εκτιμώνται κατάλληλα δυναμικά υποδείγματα διακριτών επιλογών, χρησιμοποιώντας διαστρωματικά στοιχεία χρονολογικών σειρών για την περίπτωση ενηλίκων στις ΗΠΑ (NLSY79). Στα πλαίσια του ίδιου κεφαλαίου, επιχειρείται επίσης και μια μελέτη της εμμονής στο σύνολο των κατηγοριών του σωματικού βάρους (φυσιολογικού βάρους, υπέρβαροι, παχύσαρκοι) εφαρμόζοντας δυναμικά διατεταγμένα υποδείγματα. Τέλος, παρουσιάζονται οι απορρέουσες προτάσεις πολιτικής. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας διαχρονικά στοιχεία από την ίδια βάση δεδομένων (NLSY79), διερευνάται η εμμένουσα συμπεριφορά της διάρκειας της παχυσαρκίας καθώς και οι προσδιοριστικοί παράγοντες των πιθανοτήτων εξόδου από την παχυσαρκία και επαν-εισόδου στην παχυσαρκία. Εφαρμόζοντας μη-παραμετρικά μοντέλα καθώς και πολυ-μεταβλητά διακριτά υποδείγματα κινδύνου, που λαμβάνουν υπόψη τους τη μη-παρατηρούμενη χρονικά αμετάβλητη ετερογένεια των ατόμων, καταδεικνύεται ότι η πιθανότητα εξόδου από την κατάσταση της παχυσαρκίας χαρακτηρίζεται από μια αρνητική εξάρτηση από τη διάρκεια (negative duration dependence). Όσον αφορά στις επιπτώσεις πολιτικής, η ύπαρξη «πραγματικής» εξάρτησης από τη διάρκεια υποδηλώνει ότι οι παρεμβάσεις των πολιτικών δημόσιας υγείας πρέπει να στοχεύουν πρωτίστως στους «πρόσφατα παχύσαρκους». Το τρίτο εμπειρικό δοκίμιο πραγματεύεται τις επιπτώσεις της παχυσαρκίας στην αγορά εργασίας των ΗΠΑ και ειδικότερα στην περίπτωση των μισθών. Εκμεταλλευόμενοι τα ευρήματα των προηγούμενων αναλύσεων σχετικά με την εμμένουσα συμπεριφορά της παχυσαρκίας, μπορεί να θεωρηθεί ότι η παχυσαρκία αποτελεί μια σχετικά σταθερή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μειωμένη κινητικότητα. Ως εκ τούτου, γίνεται εφικτή η ανάλυση των μισθολογικών χασμάτων μεταξύ παχύσαρκων και μη-παχύσαρκων εργαζομένων, εφαρμόζοντας κατάλληλα υποδείγματα διάσπασης μισθών κατά Oaxaca-Blinder. Τα σχετικά ευρήματα καταδεικνύουν την ύπαρξη μισθολογικών χασμάτων εις βάρος των παχύσαρκων λευκών ανδρών και γυναικών. Τα εν λόγω μισθολογικά χάσματα μπορούν να ερμηνευθούν -σε ικανοποιητικό βαθμό- από τις διαφορές στα παρατηρούμενα χαρακτηριστικά μεταξύ παχύσαρκων και μη παχύσαρκων εργαζομένων και, ειδικότερα, από τις διαφορές στο επίπεδο εκπαίδευσης. Τέλος, το τελευταίο δοκίμιο της παρούσας διατριβής διερευνά τους προσδιοριστικούς παράγοντες των αποτελεσμάτων σωματικού βάρους στην περίπτωση της Ελλάδας χρησιμοποιώντας -για πρώτη φορά- πρόσφατα δεδομένα από την Εθνική Έρευνα Υγείας (GNHS-2009). Για τις ανάγκες της ανάλυσης εφαρμόστηκε μια σειρά από οικονομετρικές τεχνικές εκτίμησης διαφορετικής φύσης (γραμμικά υποδείγματα ελαχίστων τετραγώνων, διατεταγμένα μοντέλα και μη-δεσμευμένες παλινδρομήσεις ποσοστιαίων σημείων). Τα σχετικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι εκτιμήσεις μη-δεσμευμένων παλινδρομήσεων ποσοστιαίων σημείων οδηγούν σε σημαντικές ποσοτικές και ποιοτικές διαφοροποιήσεις στις επιπτώσεις των διαφόρων προσδιοριστικών παραγόντων του σωματικού βάρους, σε σχέση τόσο με τα διατεταγμένα μοντέλα όσο και με τις γραμμικές παλινδρομήσεις ελαχίστων τετραγώνων. Επομένως, οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής για την αντιμετώπιση του αυξημένου σωματικού βάρους στην Ελλάδα θα πρέπει να βασίζονται σε εμπειρικά μοντέλα και τεχνικές εκτίμησης που λαμβάνουν υπόψη τους το σύνολο της κατανομής του ΔΜΣ και όχι συγκεκριμένα τμήματά της. / Recently economists pay a lot of attention on the analysis of obesity since the prevalence of obesity is widespread. This dissertation examines four research questions associated with the Economics of Obesity. Specifically, with respect to the first empirical chapter, obesity is modeled as a dynamic stochastic process and patterns of obesity experiences are investigated. Longitudinal data from US adults (NLSY79) and appropriate dynamic models were utilized. Strong persistence was detected in obesity and the body-mass-index (BMI), albeit with different properties. While controlling for initial conditions (early-life endowments and family background), the identified obesity persistence was decomposed into unobserved heterogeneity and genuine state dependence. Results from the sensitivity analysis show that obesity has a lasting effect, which however is not stable across the BMI distribution, exhibiting a steeper decline at BMI levels close to the clinical definition of obesity. Moreover, in the same chapter, we also explore the dynamic behavior of alternative fatness states (normal weight, overweight and obese) and the corresponding persistence, utilizing appropriated dynamic ordered models. Relevant policy implications are discussed. The second chapter investigates the dynamic patterns the duration of obesity and identifies the determinants of obesity-spell exits and re-entries. We utilize longitudinal data from the NLSY79, as before. Non-parametric techniques are applied to investigate the relationship between exit from obesity and spell duration. Multivariate discrete hazard models are also estimated, taking into account duration dependence and observed and time-invariant unobserved heterogeneity. In all cases, the probability of exiting obesity is inversely related to the duration of the obesity spell. Without controlling for unobserved heterogeneity, the probability of exit after one wave in obesity is 31.5 per cent; it is reduced to 3.8 per cent after seven or more waves. When time-invariant unobserved heterogeneity is taken into account, the estimated probabilities are slightly larger and broadly similar (36.8 and 10.3, respectively), which suggests that the identified negative duration dependence is not primarily due to composition effects. The obtained results indicate that public health interventions targeting the newly obese may be particularly effective at reducing incidence of long durations of obesity. In the third empirical chapter we investigate obese/non-obese wage differentials using data for white individuals from the 2000 wave of the NLSY79. Based on the results from the previous chapters, we assume that obesity is a rather permanent characteristic that associated with relatively small mobility. Hence, typical Oaxaca-Blinder wage decompositions could be applied in order to identify the proportion of the observed gender-specific wage differential between obese and non-obese. Based on numerous specifications and alternative sub-samples the results provide strong evidence for the existence of wage differentials in favor of non-obese individuals, which can be mostly explained by differences in early human capital investments and especially schooling investments. Finally, an attempt was made to identify the determinants of body-weight in Greece, utilizing individual-level data from the National Health Survey of 2009. BMI is treated as both, a cardinal and an ordinal measure of body-weight, while different estimation techniques are applied (OLS, ordered probit and unconditional quantile regressions). We employ a wide range of demographic, socio-economic, lifestyle, health-related and regional characteristics. The unconditional quantile regression estimates indicate that the impact of several correlates across the BMI distribution is distinctive. This differentiation concerns the effects of age, education, family income, physical activity, employment status, smoking, health-related impairments and regional characteristics. Thus, examining the entire BMI distribution and targeting specific segments of the Greek population can improve the efficiency of public health policies against obesity.

Η θεραπεία με λεβοθυροξίνη (LT4) έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο. Απόκλιση δοσολογίας μπορεί να οδηγήσει σε υπό-θεραπεία ή σε τοξικότητα. Οι δόσεις υποκατάστασης ή καταστολής λεβοθυροξίνης εξαρτώνται τόσο από την απορρόφηση της λεβοθυροξίνης, όσο και από την άλιπη μάζα σώματος. Όσον αφορά τις θέσεις απορρόφησής της από το γαστρεντερικό σωλήνα, οι γνώσεις μας προέρχονται από περιορισμένες μελέτες χορήγησης ραδιοσημασμένης θυροξίνης. Σκοπός της παρούσης εργασίας ήταν να καθορίσει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της LT4 σε άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία, να συγκρίνει αυτές με τις αντίστοιχες νορμοβαρών ατόμων και να μελετήσει τις θέσεις απορρόφησης της λεβοθυροξίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα εκμεταλλευόμενοι το πλεονέκτημα των βαριατρικών επεμβάσεων στους ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία, στις οποίες αφαιρείται άλλοτε άλλο τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Μέθοδος. Μελετήσαμε 62 ευθυρεοειδικά άτομα με αρνητικά αντισώματα κατά της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης, 38 ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία (ομάδα SOS) και 24 υγιείς εθελοντές (ομάδα αναφοράς). Οι 32 ασθενείς από την ομάδα SOS, υπεβλήθησαν σε επιμήκη γαστρεκτομή (10 άτομα), σε γαστρική παράκαμψη κατά Roux-en-Y (7 άτομα) και σε χολοπαγκρεατική εκτροπή με δημιουργία μακρών ελίκων (15 άτομα). Σε όλα τα άτομα χορηγήθηκε από το στόμα διάλυμα 600mcg νατριούχου λεβοθυροξίνης, μετά από ολονύκτια νηστεία, και μετρήθηκαν οι τιμές των Τ4 και T3 του πλάσματος στους χρόνους 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 και 4 ώρες μετά τη χορήγηση του διαλύματος. Η ίδια διαδικασία ακολουθήθηκε και 35 ημέρες μετά το χειρουργείο. Αποτελέσματα. Οι φαρμακοκινητικές παραμέτροι Επιφάνεια Κάτω από την Καμπύλη και Μέγιστη Συγκέντρωση της Τ4 ήταν χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του διαλύματος LT4 (p<0,01 και p<0,05), ενώ ο Χρόνος Μέγιστης Συγκέντρωσης της Τ4 μεγαλύτερος στην ομάδα SOS σε σύγκριση με την ομάδα των νορμοβαρών (p<0,01). Μετεγχειρητικά στην ομάδα που υπεβλήθη σε επιμήκη γαστρεκτομή, η ΕΚΚ της Τ4 ήταν μεγαλύτερη (p<0,01), ενώ η ΜΣ και ο ΧΜΣ ήταν παρόμοιοι πριν το χειρουργείο και 35 ημέρες μετά το χειρουργείο. Στην ομάδα που υπεβλήθη σε γαστρική παράκαμψη κατά Roux-en-Y, μετεγχειρητικά η ΕΚΚ, η ΜΣ και ο ΧΜΣ της Τ4 ήταν παρόμοια. Στην ομάδα που υπεβλήθη σε χολοπαγκρεατική εκτροπή και δημιουργία μακρών ελίκων, η ΕΚΚ και η ΜΣ της Τ4 ήταν μεγαλύτερες μετεγχειρητικά (p<0,001), ενώ ο ΧΜΣ ήταν παρόμοιος. Συμπεράσματα. Άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία πιθανώς να χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις καταστολής ή υποκατάστασης με LT4 σε σχέση με νορμοβαρή άτομα εξαιτίας, εκτός των άλλων παραγόντων, επηρεασμένων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της λεβοθυροξίνης.. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της απορρόφησης της λεβοθυροξίνης είναι βελτιωμένες μετά από βαριατρική επέμβαση. Η λεβοθυροξίνη απορροφάται κύρια από το απώτερο τμήμα της νήστιδας και από τον ειλεό, ενώ το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο δεν εμπλέκονται άμεσα στην απορρόφηση της λεβοθυροξίνης. / Levothyroxine (LT4) has a narrow therapeutic window so that slightly changes in the treatment dose could have significant clinical consequences. Suppressive or replacement doses of LT4 are affected by the rate and extend of the active ingredient absorbed, as well as by the lean body mass. Concerning the absorption sites of levothyroxine, the data are limited and our knowledge based on studies of radio isotopic thyroxine in intestinal tract. Aim of this study was to determine the pharmacokinetic parameter of LT4 in severely obese individuals, compare them with similar data in lean control subjects, as well as to study the consequences of bariatric surgery on the pharmacokinetic parameters of LT4 and to identify the parts of the gastrointestinal tract implicated in its absorption. Method. We studied 62 euthyroid subjects, who had negative tests for anti-thyroid peroxidase antibodies. Thirty eight of these were severely obese but otherwise healthy (SOS-group). Twenty four were healthy controls subjects (control group). Thirty two subjects of the SOS group, underwent sleeve gastrectomy (SG; n=10); Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP;n=7) or biliopancreatic diversion with gastric bypass and long limbs (BPD-LL;n=15). Subjects received 600mcg oral solution of sodium LT4 after an overnight fast. Serum T4 and T3 were measured 0; 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3 and 4 hours after LT4 administration. The same procedure was repeated 35 days after surgery. Results. The Area Under the Curve (AUC) and the peak plasma Concentration (Cmax) of T4 after LT4 administration were lower; whereas the Time to reach Cmax (Tmax) from the baseline was higher in the SOS than in the control group. Following surgery; in the SG group; the mean AUC was higher (p<0.01); whereas Cmax and Tmax were similar to pre surgery. In the RYGBP group; mean AUC; Cmax und Tmax were similar. In the BPD-LL group; mean AUC and Cmax were higher 35 days after surgery than before (p<0.001); whereas Tmax was similar. Conclusions. Severely obese individuals may need higher LT4 suppressive or replacement doses than normal weight individuals due, among other factors, impaired LT4 pharmacokinetic parameters. The pharmacokinetic parameters of LT4 absorption are improved following bariatric procedures that result in malabsorption.T4 is absorbed primarily from lower part of the jejunum and from the ileum, whereas stomach and duodenum are not involved directly in the absorption of LT4.

Σύγκριση τεχνικών για την αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου μετά από χολοπαγκρεατική εκτροπή για τη θεραπεία της νοσογόνου παχυσαρκίας, με τη χορήγηση επισκληριδίου αναλγησίας με τοπικό αναισθητικό (λεβοβουπιβακαΐνη) και οπιοειδές (μορφίνη). Εισαγωγή – Σκοπός : Η αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού πόνου σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία που υποβάλλονται σε χειρουργεία απώλειας βάρους θα πρέπει να στοχεύει στον αποτελεσματικό έλεγχο του μετεγχειρητικού πόνου, στην πρώιμη επαναλειτουργία του εντέρου και στην ταχύτερη κινητοποίηση των ασθενών, χωρίς να διακινδυνεύεται η μετεγχειρητική αναπνευστική λειτουργία, καθώς είναι υψηλό το ποσοστό των παχύσαρκων ασθενών με Αποφρακτική Άπνοια στον Ύπνο (OSA). Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη διαχείριση της μετεγχειρητικής αναλγησίας σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία που υποβάλλονται σε ανοικτά χειρουργεία απώλειας βάρους, ιδιαίτερα με την εφαρμογή θωρακικής επισκληριδίου αναλγησίας με μορφίνη και λεβοβουπιβακαΐνη. Υλικό – Μέθοδος : Στην παρούσα προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη, 96 ασθενείς με super νοσογόνο παχυσαρκία (BMI ≥ 50kg/m2) και φυσική κατάσταση κατά ASA II-III, που υποβλήθηκαν σε χολοπαγκρεατική εκτροπή με Roux-En-Y γαστρική παράκαμψη, τυχαιοποιήθηκαν σε 6 ομάδες (ομάδες Α-F με 16 ασθενείς ανά ομάδα). Όλες οι ομάδες έλαβαν μετεγχειρητικά θωρακική επισκληρίδιο αναλγησία με συνεχή έγχυση μορφίνης 0,2mg/h σε συνδυασμό με άπαξ δόσεις λεβοβουπιβακαΐνης μέσω PCEA : στις ομάδες A,B και C χορηγήθηκε χαμηλή συγκέντρωση λεβοβουπιβακαΐνης 0,1%, ενώ στις ομάδες D, E και F χορηγήθηκε υψηλή συγκέντρωση λεβοβουπιβακαΐνης 0,2%. Οι ομάδες A και D δεν έλαβαν διεγχειρητικά δόση εφόδου μορφίνης, ενώ οι ομάδες B και Ε έλαβαν 1mg και οι ομάδες C και F 2mg μορφίνης επισκληριδίως, αντίστοιχα. Κατά την μετεγχειρητική περίοδο εκτιμήθηκε η ένταση του πόνου στην ηρεμία και στο βήχα με βάση την κλίμακα VAS, η συνολική κατανάλωση λεβοβουπιβακαΐνης, η αναπνευστική λειτουργία, οι αιμοδυναμικές μεταβολές, ο χρόνος κινητοποίησης του εντέρου και ο χρόνος κινητοποίησης των ασθενών. Η στατιστική επεξεργασία έγινε με τη χρήση ANOVA ακολουθούμενη από post-hoc δοκιμασίες, με τη μέθοδο χ2, και με μη παραμετρικές μεθόδους για πολλαπλές ομάδες. Αποτελέσματα : Η ένταση του μετεγχειρητικού πόνου δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων. Διπλασιάζοντας τη συγκέντρωση της λεβοβουπιβακαΐνης από 0,1% (ομάδες A, B και C) σε 0,2% (ομάδες D, E και F) αυξήθηκε σημαντικά η συνολική κατανάλωση της λεβοβουπιβακαΐνης (P < 0,001), χωρίς να βελτιωθεί η αναλγησία. Η αύξηση της περιεγχειρητικής χορήγησης μορφίνης με τη χορήγηση δόσης εφόδου (ομάδες B,C,E,F) και της συγκέντρωσης της λεβοβουπιβακαΐνης (ομάδες D, E, F) οδήγησε σε παράταση του χρόνου επαναλειτουργίας του εντέρου (P < 0.05 to 0.01) και καθυστέρηση στη κινητοποίηση των ασθενών (P < 0.05 to 0.01). Παρά την υψηλή συχνότητα των παχυσάρκων ασθενών με OSA (69% - 81%) μεταξύ των ομάδων, δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο αναπνευστικής καταστολής. Οι αιμοδυναμικές παράμετροι και η μετεγχειρητική αναπνευστική λειτουργία, διατηρήθηκαν σε ασφαλή όρια και δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων. Συμπεράσματα : Η θωρακική επισκληρίδιος αναλγησία με τη χορήγηση άπαξ δόσεων λεβοβουπιβακαΐνης 0,1% μέσω PCEA σε συνδυασμό με συνεχή έγχυση μορφίνης 0,2mg/h, χωρίς δόση εφόδου, είναι ένας αποτελεσματικός και ασφαλής τρόπος μετεγχειρητικής αναλγησίας σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία που υποβάλλονται σε ανοικτά χειρουργεία απώλειας βάρους, καθώς αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τον μετεγχειρητικό πόνο, οδηγεί σε πρώιμη επαναλειτουργία του εντέρου, σε ταχύτερη κινητοποίηση των ασθενών, χωρίς να διακυβεύεται η αναπνευστική λειτουργία, ακόμα και στους παχύσαρκους ασθενείς με OSA. / Comparison of techniques for postoperative analgesia management after a weight loss surgery (Βiliary Pancreatic Diversion with Roux-En-Y) by administration of epidural analgesia with local anesthetic (levobupivacaine) and opioid (morphine) Background: Postoperative pain control in morbidly obese patients should aim early mobilization and return of bowel function, without respiratory compromise, as there is a high prevalence of obstructive sleep apnoea (OSA). Up to date, not sufficient data exist regarding postoperative analgesic management of morbid super-obese (MSO) patients undergoing open bariatric surgery, especially with thoracic epidural levobupivacaine combined with morphine. Methods: In a prospective double blind randomised controlled trial, 96 ASA II-III MSO patients undergoing open BPD-RYGBP, were randomly allocated to six groups (n=16). All groups received postoperatively a continuous epidural morphine infusion of 0.2 mg h-1, while groups A - C received additionally 0.1% levobupivacaine and groups D - F 0.2% levobupivacaine via PCEA, respectively. Groups A and D did not receive intraoperative epidural morphine loading, while groups B, E received additionally 1mg and groups C and F 2 mg morphine bolus intra-operatively respectively. VAS at rest and on cough, PCEA drug consumption, haemodynamic profile, pulmonary function, time to return of bowel function and ambulation, were recorded for 48h. Results: Pain scores did not differ among groups. Doubling the concentration of levobupivacaine increased considerably its consumption (P < 0.001), without improving analgesia. The increase in perioperative morphine (groups B,C,E,F) and levobupivacaine doses (groups D-F) led to prolonged time to bowel function (P < 0.05 to 0.01) and ambulation (P < 0.05 to 0.01), respectively. Although obstructive sleep apnoea (OSA) prevalence was 69% to 81% among groups, no incidence of respiratory depression was observed. Haemodynamic profile and pulmonary function were well preserved and did not differ among groups. Conclusions: Thoracic PCEA with 0.1% levobupivacaine combined with a continuous daily epidural morphine dose of 0.2 mg h-1, without morphine loading, is an effective approach regarding adequate pain control, early mobilization and return of bowel function in MSO patients, especially in those with OSA.

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (apoE) είναι κύριο συστατικό των VLDL λιποπρωτεϊνών και των υπολειμμάτων χυλομικρών και είναι υπεύθυνη για την απομάκρυνση των αθηρογενετικών λιποπρωτεϊνών από την κυκλοφορία. In vivo και in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι μεταλλάξεις στην apoΕ που εμποδίζουν την πρόσδεση των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν την apoΕ στον υποδοχέα της LDL (LDLr), συνδέονται με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα και προκαλούν πρώιμη αθηροσκλήρωση σε ανθρώπους και πειραματόζωα. Στον άνθρωπο υπάρχουν τρεις κύριες φυσικές ισομορφές της apoE που ονομάζονται E2, E3, E4 και είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων στα αμινοξικά κατάλοιπα 112 και 158. Προηγούμενες μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως η apoE διαμεσολαβεί στην εμφάνιση διατροφικά επαγόμενης παχυσαρκίας. Σκοπός της εργασίας είναι να αξιολογήσουμε το ρόλο της κάθαρσης των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoE μέσω του υποδοχέα LDLr στην εμφάνιση παχυσαρκίας, καθώς οι ισομορφές Ε3, Ε4 έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια για τον LDLr από την Ε2 ισομορφή. Τα πειραματόζωα που χρησιμοποιήθηκαν ήταν πειραματικά ποντίκια αγρίου τύπου C57BL/6, ποντίκια με καθολική έλλειψη στην apoE (apoE-/- ) και ποντίκια που εκφράζουν την ανθρώπινη E2, E3, E4 ισομορφή αντίστοιχα. Τα πειραματόζωα τρέφονταν με δίαιτα δυτικού τύπου για ένα χρονικό διάστημα 24 εβδομάδων ενώ παράλληλα πραγματοποιήθηκαν βιοχημικές και μεταβολικές μελέτες. Παρατηρήσαμε πως τα ποντίκια που εκφράζουν την apoE2, παρά την χαμηλή συγγένεια που έχουν ως προς τον LDLr, αύξησαν το βάρος τους περισσότερο και εμφάνισαν υψηλότερες τιμές χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο αίμα σε σχέση με τις υπόλοιπες ισομορφές. Γεγονός που αποδεικνύει πως η κάθαρση των λιπιδίων του αίματος δεν σχετίζεται με την εμφάνιση παχυσαρκίας στα πειραματικά μοντέλα ποντικών. Αντίθετα οι δοκιμασίες ανοχής στη γλυκόζη που πραγματοποιήθηκαν έδειξαν πως τα apoE3 +/+ ποντίκια εμφάνισαν τη χειρότερη ανοχή στη γλυκόζη, ενώ οι apoE2 +/+ , apoE4 +/+ ομάδες ποντικών είχαν στατιστικά παρόμοιες καμπύλες. Σύμφωνα με τα παραπάνω προκύπτει πως εμφάνιση διαβήτη και διατροφικά επαγόμενης παχυσαρκίας είναι ανεξάρτητα πεδία που πρέπει να μελετηθούν ξεχωριστά. / Apolipoprotein E (apoE) is a major component of VLDL and chylomicron remnants and is responsible for the removal of atherogenic lipoproteins from the circulation. In vivo and in vitro studies have shown that apoE mutations that prevent the binding of apoE-containing lipoproteins to LDLr, are associated with high plasma cholesterol levels and cause premature atherosclerosis in humans and animals. In humans, there are three main natural isoforms of apoE called E2, E3, E4 and is the result of mutations in amino acid residues 112 and 158. Given that previous animal studies have shown that apoE mediates the development of diet-induced obesity, the aim of this study was the evaluation of the role of apoE-containing lipoprotein's clearance by the LDLr in the development of obesity. Taking into account that the E3, E4 isoforms have higher LDLr affinity compared to the E2 isoform, we focused on the role of different apoE isoforms in these metabolic diseases. The animals we used in this study were apoE-deficient mice (apoE-/-), mice expressing human E2 (apoE2+/+), E3 (apoE3+/+), E4 (apoE4+/+) isoform and wild type C57BL/6 mice as a control group. The animals were fed western type diet for a 24-week period while biochemical and metabolic studies were performed. We observed that mice expressing apoE2, despite having low LDLr affinity, had higher body weight compared to C57BL/6 and exhibited higher plasma cholesterol and triglyceride levels compared to the other isoforms. This observation demonstrates that the clearance of blood lipids is not associated with obesity in experimental mouse models. Conversely, the glucose tolerance tests carried out showed that the apoE3+/+ mice had the worst glucose tolerance, followed by apoE4+/+ and the apoE2+/+ mice groups (apoE3+/+>>apoE4+/+≥apoE2+/+) suggesting that in case of glucose tolerance the clearance of apoE-containing lipoproteins may be a factor. Based on the above, diet-induced obesity and diabetes are, probably, independent fields that should be studied separately.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η απώλεια της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης σε απάντηση στην ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης είναι οι δύο κύριες και πρωιμότερες διαταραχές στην φυσική εξέλιξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε αν η απώλεια σωματικού βάρους μετά από χειρουργική επέμβαση για νοσογόνο παχυσαρκία σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μπορεί να αποκαταστήσει ευγλυκαιμία και φυσιολογική οξεία φάση έκκρισης ινσουλίνης σε ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (IVGTT). Μελετήθηκαν 25 ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία – δώδεκα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, πέντε με παθολογική ανοχή γλυκόζης και οκτώ με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης – πριν και μετά από χολοπαγκρεατική εκτροπή με Roux-en-Y γαστρική παράκαμψη. Δώδεκα άτομα με φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος ορίσθηκαν ως μάρτυρες. Δώδεκα μήνες μετά το χειρουργείο, στην ομάδα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ο δείκτης μάζας σώματος μειώθηκε από 53,2 ± 2,0 σε 29,2 ± 1,7 kg/m2 , η γλυκόζη νηστείας ελαττώθηκε από 172,2 ± 15,1 σε 81,8 ± 2,4 mg/dl και η ινσουλίνη νηστείας μειώθηκε από 28,1 ± 4,3 σε 6,3 ± 0,7 μU/ml (mean ± SE, p<0,001). Η πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, η μέση τιμή συγκέντρωσης ινσουλίνης στα δύο, τρία και πέντε λεπτά μείον την βασική τιμή στην ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης, αυξήθηκε κατά 770% και 935% στους τρεις και δώδεκα μήνες μετεγχειρητικά, αντίστοιχα (από 6,0 ± 3,8 σε 34,8 ± 7,2 και 41,3 ± 5,5 μU/ml, αντίστοιχα, p<0,001). Αντίθετα, στην ομάδα ασθενών με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, η πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, μειώθηκε κατά 40,5% (από 110 ± 10 σε 65,5 ± 15,5 μU/ml, p=0,027) δώδεκα μήνες μετά το χειρουργείο. Η χολοπαγκρεατική εκτροπή με Roux-en-Y γαστρική παράκαμψη στην οποία υπεβλήθησαν οι ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οδηγεί σε σημαντική απώλεια σωματικού βάρους, ευγλυκαιμία και φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη, αλλά το πιο σημαντικό είναι ότι αποκαθιστά φυσιολογική πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης σε απάντηση στη γλυκόζη από το β-κύτταρο και φυσιολογική σχέση οξεία φάση έκκρισης ινσουλίνης / ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που αποδεικνύει ότι η επαγόμενη από τη γλυκόζη απολεσθείσα πρώτη φάση έκκρισης στην ινσουλίνη, στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας, είναι μια αναστρέψιμη διαταραχή. Η αποκατάσταση ευγλυκαιμίας και φυσιολογικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη φαίνεται ότι αποτελούν βασική προυπόθεση για την επανεμφάνιση φυσιολογικής πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης. / Insulin resistance and loss of glucose-stimulated acute insulin response (AIR) are the two major and earliest defects in the course of type 2 diabetes. We investigated whether weight loss after bariatric surgery in patients with morbid obesity and type 2 diabetes can restore euglycemia and normal AIR to IV glucose tolerance test (IVGTT). We studied 25 morbidly obese patients, 12 with type 2 diabetes (DM), 5 with impaired glucose tolerance (IGT) and 8 with normal glucose tolerance (NGT) prior to and after a biliopancreatic diversion with Roux-en-Y gastric bypass (BPD with RYGBP). Twelve subjects with normal BMI served as controls. Twelve months after surgery in the DM group, BMI decreased from 53.2 + 2.0 to 29.2 + 1.7 kg/m², fasting glucose decreased from 9.5 ± 0.83 to 4.5 ± 0.13 mmol/l (mean ± SE) and fasting insulin from 168.4 ± 25.9 to 37.7 ± 4.4 pmol/l (p<0.001). AIR, the mean of insulin concentration at 2, 3 and 5 minutes over basal in the IVGTT, increased by 770% and 935% at 3 and 12 months after surgery, respectively (from 24.0 ± 22.7 pmol/l, to 209 ± 43.4 and 248 ± 33.1 pmol/l respectively) (p<0,001). Conversely, in the NGT group, the increased AIR decreased by 40.5% (from 660 ± 60 to 393 ± 93 pmol/l) (p=0.027), 12 months after surgery. BPD with RYGBP performed in morbidly obese patients with type 2 diabetes leads to significant weight loss, euglycemia and normal insulin sensitivity, but most importantly, restores a normal β-cell AIR to glucose and a normal relationship of AIR for insulin sensitivity. This is the first study, which demonstrates that the lost glucose-induced AIR, in patients with type 2 diabetes of mild or moderate severity, is a reversible abnormality. Restoration of euglycemia and normal insulin sensitivity are basal preconditions for the reappearance of normal acute insulin response to glucose.