- / -

Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η απώλεια της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης σε απάντηση στην ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης είναι οι δύο κύριες και πρωιμότερες διαταραχές στην φυσική εξέλιξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε αν η απώλεια σωματικού βάρους μετά από χειρουργική επέμβαση για νοσογόνο παχυσαρκία σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μπορεί να αποκαταστήσει ευγλυκαιμία και φυσιολογική οξεία φάση έκκρισης ινσουλίνης σε ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (IVGTT). Μελετήθηκαν 25 ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία – δώδεκα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, πέντε με παθολογική ανοχή γλυκόζης και οκτώ με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης – πριν και μετά από χολοπαγκρεατική εκτροπή με Roux-en-Y γαστρική παράκαμψη. Δώδεκα άτομα με φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος ορίσθηκαν ως μάρτυρες. Δώδεκα μήνες μετά το χειρουργείο, στην ομάδα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ο δείκτης μάζας σώματος μειώθηκε από 53,2 ± 2,0 σε 29,2 ± 1,7 kg/m2 , η γλυκόζη νηστείας ελαττώθηκε από 172,2 ± 15,1 σε 81,8 ± 2,4 mg/dl και η ινσουλίνη νηστείας μειώθηκε από 28,1 ± 4,3 σε 6,3 ± 0,7 μU/ml (mean ± SE, p<0,001). Η πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, η μέση τιμή συγκέντρωσης ινσουλίνης στα δύο, τρία και πέντε λεπτά μείον την βασική τιμή στην ενδοφλέβια δοκιμασία ανοχής γλυκόζης, αυξήθηκε κατά 770% και 935% στους τρεις και δώδεκα μήνες μετεγχειρητικά, αντίστοιχα (από 6,0 ± 3,8 σε 34,8 ± 7,2 και 41,3 ± 5,5 μU/ml, αντίστοιχα, p<0,001). Αντίθετα, στην ομάδα ασθενών με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, η πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, μειώθηκε κατά 40,5% (από 110 ± 10 σε 65,5 ± 15,5 μU/ml, p=0,027) δώδεκα μήνες μετά το χειρουργείο. Η χολοπαγκρεατική εκτροπή με Roux-en-Y γαστρική παράκαμψη στην οποία υπεβλήθησαν οι ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οδηγεί σε σημαντική απώλεια σωματικού βάρους, ευγλυκαιμία και φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη, αλλά το πιο σημαντικό είναι ότι αποκαθιστά φυσιολογική πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης σε απάντηση στη γλυκόζη από το β-κύτταρο και φυσιολογική σχέση οξεία φάση έκκρισης ινσουλίνης / ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που αποδεικνύει ότι η επαγόμενη από τη γλυκόζη απολεσθείσα πρώτη φάση έκκρισης στην ινσουλίνη, στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας, είναι μια αναστρέψιμη διαταραχή. Η αποκατάσταση ευγλυκαιμίας και φυσιολογικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη φαίνεται ότι αποτελούν βασική προυπόθεση για την επανεμφάνιση φυσιολογικής πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης. / Insulin resistance and loss of glucose-stimulated acute insulin response (AIR) are the two major and earliest defects in the course of type 2 diabetes. We investigated whether weight loss after bariatric surgery in patients with morbid obesity and type 2 diabetes can restore euglycemia and normal AIR to IV glucose tolerance test (IVGTT). We studied 25 morbidly obese patients, 12 with type 2 diabetes (DM), 5 with impaired glucose tolerance (IGT) and 8 with normal glucose tolerance (NGT) prior to and after a biliopancreatic diversion with Roux-en-Y gastric bypass (BPD with RYGBP). Twelve subjects with normal BMI served as controls. Twelve months after surgery in the DM group, BMI decreased from 53.2 + 2.0 to 29.2 + 1.7 kg/m², fasting glucose decreased from 9.5 ± 0.83 to 4.5 ± 0.13 mmol/l (mean ± SE) and fasting insulin from 168.4 ± 25.9 to 37.7 ± 4.4 pmol/l (p<0.001). AIR, the mean of insulin concentration at 2, 3 and 5 minutes over basal in the IVGTT, increased by 770% and 935% at 3 and 12 months after surgery, respectively (from 24.0 ± 22.7 pmol/l, to 209 ± 43.4 and 248 ± 33.1 pmol/l respectively) (p<0,001). Conversely, in the NGT group, the increased AIR decreased by 40.5% (from 660 ± 60 to 393 ± 93 pmol/l) (p=0.027), 12 months after surgery. BPD with RYGBP performed in morbidly obese patients with type 2 diabetes leads to significant weight loss, euglycemia and normal insulin sensitivity, but most importantly, restores a normal β-cell AIR to glucose and a normal relationship of AIR for insulin sensitivity. This is the first study, which demonstrates that the lost glucose-induced AIR, in patients with type 2 diabetes of mild or moderate severity, is a reversible abnormality. Restoration of euglycemia and normal insulin sensitivity are basal preconditions for the reappearance of normal acute insulin response to glucose.

Η μεταπτυχιακή εργασία αφορά στον δομικό χαρακτηρισμό πρωτεϊνών φαρμακευτικού ενδιαφέροντος. Στα πλαίσια της εργασίας πραγματοποιείται κρυστάλλωση και μετρήσεις περίθλασης ακτινών-Χ. Κρυσταλλογραφικές μέθοδοι εφαρμόζονται για την ανάλυση και την ερμηνεία των πειραματικών δεδομένων. Επιπλέον, σε συνεργασία με την φαρμακευτική εταιρεία Novo Nordisk A/S μελετάμε την ενδεχόμενη δημιουργία φαρμάκων υπό την μορφή μικροκρυσταλλικών ιζημάτων η οποία έχει εφαρμοστεί ήδη στην περίπτωση της ανθρώπινης ινσουλίνης. Τα πλεονεκτήματα των μικροκρυσταλλικών φαρμάκων έναντι των φαρμάκων υπό την μορφή διαλύματος περιλαμβάνουν την μεγαλύτερη σταθερότητα, υψηλότερη συγκέντρωση φαρμακευτικής ουσίας και τον ακριβή δομικό χαρακτηρισμό του μορίου . Η τεχνική περίθλασης ακτινοβολίας από πολυκρυσταλλικά υλικά (powder diffraction) αποτελεί ένα σημαντικό εργαλείο για τον χαρακτηρισμό των διάφορων πολυμόρφων πρωτεϊνικών μικροκρυσταλλικών ιζημάτων. Για αυτό τον σκοπό, πραγματοποιούμε πειράματα κρυστάλλωσης των υπό μελέτη βιομορίων κάτω από διαφορετικές συνθήκες (pH, προσδέτες) και στη συνέχεια, συλλέγουμε δεδομένα περίθλασης ακτινών-Χ από επιλεγμένα δείγματα, χρησιμοποιώντας όργανα υψηλής ευκρίνειας που βρίσκονται σε ερευνητικά ινστιτούτα μεγάλης κλίμακας (Ευρωπαϊκό σύγχροτρον, ESRF, Grenoble, France & Ελβετικό σύγχροτρον, SLS, Villigen, Switzerland). / The main subject of this master thesis is the structural characterization of pharmaceutically interesting proteins. For this purpose, protein crystallization experiments, as well as X-ray diffraction measurements were conducted. Crystallographic methods were employed for the analysis and interpretation of the experimental data. Furthermore, in collaboration with the pharmaceutical company Novo Nordisk A/S, we are investigating the possibility of developing polycrystalline drug formulations, as has already been done in the case of human insulin. The advantages of polycrystalline drugs, as opposed to drugs in solution, include higher stability and concentration of the pharmaceutical substance, as well as allowing for its accurate structural characterisation. The technique of X-ray powder diffraction is considered an important tool for the characterization of the various protein polymorphs that form polycrystalline precipitates. Protein crystallization experiments were performed under a variety of conditions (such as pH alteration, co-crystallization with ligands) and X-ray powder diffraction data were collected using high resolution instruments (European Synchrotron Radiation Facility, ESRF and Swiss Light Source, SLS).

Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι η συχνότερη ενδοκρινοπάθεια σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, προσβάλλοντας το 6%-10% του πληθυσμού και είναι το κυριότερο αίτιο ανωοθηλακιορηκτικής υπογονιμότητας στις γυναίκες. Χαρακτηρίζεται από υπερτρίχωση, ανωοθηλακιορηξία και υπερανδρογοναιμία και σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR). Ο σκοπός της μελέτης μας ήταν να διερευνήσουμε αν πολυμορφισμοί των γονιδίων τα οποία σχετίζονται με ειδικά χαρακτηριστικά του PCOS συνδέονται με κλινικές παραμέτρους του συνδρόμου, όπως η υπερανδρογοναιμία, ο βασικός μεταβολικός ρυθμός (BMR) και αντίσταση στην ινσουλίνη. Τα υποψήφια γονίδια τα οποία επιλέχθηκαν σε αυτήν την μελέτη ήταν τα γονίδια των αδρενεργικών υποδοχέων α2Β, β3, το γονίδιο της 17β-Υδροξυστεροειδούς Δεϋδρογενάσης τύπος 5 (HSD17B5), το γονίδιο του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS-1) και το γονίδιο PPARγ. Τα γονίδια των αδρενεργικών υποδοχέων α2Β, β3 είχαν συσχετισθεί με χαμηλό μεταβολικό ρυθμό και αύξηση του σωματικού βάρους σε προηγούμενες μελέτες. Καθώς η παχυσαρκία αποτελεί χαρακτηριστικό των γυναικών με PCOS, διερευνήσαμε εάν ο πολυμορφισμός του α2Β βρίσκεται στο PCOS. Το γονίδιο της 17β-Υδροξυστεροειδούς Δεϋδρογενάσης τύπος 5, (HSD17B5) είναι το γονίδιο του ενζύμου για την αναγωγή της ανδροστενεδιόνης σε τεστοστερόνη. Το γονίδιο IRS-1 έχει ένα σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση του κυτταρικού αποτελέσματος της ινσουλίνης. Ο πολυμορφισμός της πρωτεΐνης του IRS-1 (Gly972Arg refSNP ID: rs1801278) απαντά στο 5-6% του γενικού πληθυσμού, διαταράσσει την λειτουργία του IRS-1 και σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την υπερλιπιδαιμία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Το γονίδιο PPARγ ρυθμίζει την έκφραση πολλών γονιδίων τα οποία ενέχονται στην ομοιοστασία της γλυκόζης και των λιπιδίων. Εμείς βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός του α2Β (έλλειψη 301-303) δεν επηρεάζει τον βασικό μεταβολικό ρυθμό, την αντίσταση στην ινσουλίνη ή την αύξηση του σωματικού βάρους σε γυναίκες με PCOS και η επίπτωση του δεν διαφέρει από ότι στον γενικό πληθυσμό. Ο πολυμορφισμός του HSD17B5 σχετίσθηκε με αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης ορού και ελαττωμένο τον λόγο ανδροστενεδιόνης (Α)/ τεστοστερόνη (Τ). Η διάγνωση του PCOS βασίσθηκε στην ταυτόχρονη παρουσία βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας, η οποία ορίσθηκε ως αυξημένη τεστοστερόνη ορού και/ή αυξημένο δείκτη ελευθέρων ανδρογόνων, χρόνια ανωορρηξία και πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών στους υπερηχογραφικό έλεγχο. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας επιβεβαιώνουν προηγούμενη αναφορά ότι ο πολυμορφισμός δεν έχει σημαντικό ρόλο στην γενετική παθογένεια του PCOS. Ωστόσο η παρουσία του πολυμορφισμού έχει κλινική σημασία καθώς συμβάλλει στην βαρύτητα της υπερανδρογοναιμίας. Οι συχνότητες των πολυμορφισμών των γονιδίων Pro12Ala στο PPARγ και Gly972Arg στο IRS-1στις γυναίκες με PCOS δεν διαφέρουν από το γενικό πληθυσμό, αν και η παρουσία του πολυμορφισμού Pro12Ala του PPARγ σχετίσθηκε με χαμηλό μεταβολικό ρυθμό (BMR). / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrinopathy of reproductive-age women, affecting 6%–10% of the population and is the leading cause of anovulatory infertility in women. It is characterized by hirsutism, anovulation, and hyperandrogenemia and is highly associated with obesity and insulin resistance (IR). The aim of our study was to investigate, whether polymorphisms of genes associated with certain characteristics of PCOS were linked with various clinical parameters of PCOS, such as hyperandogenemia, basic metabolic rate (BMR) and insulin resistance. The candidate genes chosen for this study were the α2Β, β3 adrenergic receptor gene, 17b-Hydroxysteroid dehydrogenase type 5 gene, the IRS-1 gene, and the PPARγ gene. The α2Β, β3 adrenergic receptor gene polymorphisms were associated with low basal metabolic rate and weight gain in previous studies. As obesity is a characteristic of PCOS women, we investigated whether α2Β adrenergic receptor polymorphism is present in PCOS. 17b-Hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (HSD17B5) is the enzyme responsible for reduction of androstenedione to testosterone. IRS-1 has an important role in regulating the cellular effect of insulin. (Gly972Arg refSNP ID: rs1801278) the polymorphism of IRS-1 protein which occurs in about 5-6% of the general population, significantly impairs IRS-1 function and is associated with IR, lipid abnormalities, and type 2 diabetes mellitus. PPARγ gene modulates the expression of many genes involved in glucose and lipid homeostasis. We found that α2Β adrenoreceptor 301–303 deletion polymorphism does not influence basal metabolic rate, insulin resistance or weight gain in women with PCOS and its prevalence did not differ from the general population. HSD17B5 variant was associated with increased serum testosterone levels and decreased androstenedione (A)/testosterone (T) ratio. Diagnosis of PCOS was based on the simultaneous presence of biochemical hyperandrogenism, which was defined as increased serum Testosterone and/or increased free androgen index, chronic anovulation, and polycystic ovarian morphology on ultrasound. The results of our study confirm an earlier report that the polymorphism can not play a major role in the genetic pathogenesis of PCOS. However the presence of the polymorphism has a clinical significance as it contributes to the severity of hyperandrogenemia in PCOS patients with biochemical hyperandrogenism. Genotype frequencies of the Pro12Ala in PPARγ2 and the Gly972Arg in IRS-1 gene polymorphisms among PCOS women did not differ from that of the general population, still the presence of Pro12Ala polymorphism of PPARγ2 was associated with lower Basic Metabolic Rate (BMR).

Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι ίσως η συχνότερη διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου είναι η υπερανδρογοναιμία και η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, ενώ σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει ένα σημαντικό ρόλο τόσο ως αίτιο όσο και ως αποτέλεσμα του συνδρόμου. Στις γυναίκες τόσο η υπερινσουλιναιμία όσο και η υπερανδρογοναιμία σχετίζεται με αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Το PCOS σχετίζεται με αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο, ενώ τόσο η αλλαγή τρόπου ζωής και η φαρμακολογική παρέμβαση έχει δειχθεί ότι βελτιώνει την υπερανδρογοναιμία και την υπογονιμότητα και ελαττώνει τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Μαζί με τους κλασικούς καρδιοαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, αιμοδυναμικές και αιματολογικές μεταβλητές παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της αθηρωσκλήρυνσης. Η γλοιότητα του πλάσματος είναι σημαντική αιματολογική μεταβλητή και εξαρτάται απο μακρομόρια όπως το ινωδογόνο, οι ανοσοσφαιρίνες και οι λιποπρωτεϊνες. Ο σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν να ερευνήσει τις μεταβολές της γλοιότητας του πλάσματος σε γυναίκες με PCOS και την συσχέτιση τους με την υπερανδρογοναιμία, την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η μελέτη συμπεριέλαβε 96 ασθενείς με PCOS και 72 γυναίκες με φυσιολογική έμμηνο ρύση ως ομάδα ελέγχου. Η γλοιότητα πλάσματος ήταν 1.243±0.670 mm2/s στην ομάδα ελέγχου (n=72), και 1.250±0.079 στιν γυναίκες με PCOS (n=96) (p=0.524). Η γλοιότητα του πλάσματος εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με BMI (b=0.315, p=0.013), Ολικές Πρωτείνες (b=0.348, p=0.005), AUCIns (b=0.320, p=0.011). Στις γυναίκες με PCOS με αντίσταση στην ινσουλίνη (PCOS-IR) η γλοιότητα του πλάσματος ήταν 1.300 ± 0.055 mm2/s, ενώ στις γυναίκες με PCOS χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη (PCOS-ΝIR) η γλοιότητα του πλάσματος ήταν 1.231± 0.49 mm2/s (p=0.004). Στη συνέχεια χωρίσαμε όλες τις γυναίκες με PCOS σε 2 υποομάδες: αυτές με BMI<25 και αυτές με BMI>25. Η γλοιότητα πλάσματος ήταν 1.235±0.786mm2/s στις γυναίκες με PCOS και BMI<25, και 1.273±0.756mm2/s στις γυναίκες με PCOS και BMI>25 (p=0.024). Σε νέες γυναίκες με PCOS η αύξηση της γλοιότητας του πλάσματος συσχετίσθηκε με την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Συμπερασματικά στις νέες γυναίκες με PCOS η γλοιότητα του πλάσματος επιδεινώθηκε από την αντίσταση στην ινσουλίνη. Καθώς η αυξημένη γλοιότητα του πλάσματος είναι ένας πρώιμος παράγοντας κινδύνου για καρδιοαγγειακή νόσο, ο κλινικός χειρισμός των νέων υπέρβαρων γυναικών με PCOS θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει μία μείωση του σωματικού τους βάρους και τη λελογισμένη και με προσοχή χρήση των αντισυλληπτικών δισκίων ως θεραπευτική προσέγγιση. / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the leading cause of anovulatory infertility in women. PCOS is characterized by hirsutism, anovulation, hyperandrogenemia and is also highly associated with obesity and insulin resistance. Insulin resistance plays a significant role, both as a cause and as a result of the syndrome. Both hyperinsulinemia and androgen excess in women is associated with increased cardiovascular risk. PCOS is linked to cardiovascular disease, while, altering lifestyle or pharmacological intervention has been shown to improve hyperandrogenism and infertility and reduce cardiovascular risk. Along with classic cardiovascular risk factors, hemodynamic and hemorheologic variables play an important role in the pathogenesis of atherosclerosis. Plasma viscosity is an important hemorheologic variable and is mainly determined by several macromolecules, including fibrinogen, immunoglobulins, and large lipoproteins. Our objective was to investigate plasma viscosity in women with PCOS. The acquired data were tested for association with hyperandrogenemia, obesity and insulin resistance in PCOS patients. The study included 96 young PCOS women and 72 healthy controls. Plasma viscosity was 1.243±0.670 mm2/s in the control group and 1.250±0.079 in PCOS women (p=0.524). Total protein (B=0.348, p=0.005), AUC for Insulin (B=0.320, p=0.011) and BMI (B=0.315, p=0.013) were proven to be significantly correlated to plasma viscosity. Plasma viscosity was significantly increased in PCOS women with Insulin Resistance (IR) compared to matched for age and BMI PCOS women without IR (1.300±0.055 mm2/s versus 1.231±0.049 mm2/s) (p=0.004). Then we divided all PCOS women in two separate groups, lean PCOS with BMI<25 and obese PCOS with BMI>25. Plasma viscosity was 1.235±0.786mm2/s in PCOS women with BMI<25, in the group of women was and 1.273±0.756mm2/s in PCOS women with BMI>25 (p=0.024). Young PCOS women presented a plasma viscosity which was increased by obesity and IR. In conclusion, young PCOS women presented a plasma viscosity which was deteriorated by IR. As increased plasma viscosity is an early risk factor for cardiovascular disease, clinical management of young overweight PCOS women with IR should always include a serious reduction in body weight and the use of oral contraceptive treatment with cautious.

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) είναι μια μεταβολική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία ως αποτέλεσμα διαταραχής στην έκκριση της ινσουλίνης ή τη δράση της ή και στα δύο αυτά χαρακτηριστικά. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρόνιας υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ διακρίνονται σε μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές. Η μικροαγγειακή νόσος οδηγεί σε αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια και νευροπάθεια, ενώ η σχετιζόμενη με τον ΣΔ μακροαγγειακή νόσος προκαλεί αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και ακρωτηριασμούς των άκρων. Έχει βρεθεί ότι η υπεργλυκαιμία είναι η κύρια αιτία της μικροαγγειακής νόσου, ενώ στην παθογένεια της μακροαγγειακής νόσου συμμετέχει η υπεργλυκαιμία, αλλά και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο σύνδεσμος ανάμεσα στην χρόνια υπεργλυκαιμία και την αγγειακή βλάβη έχει αποδοθεί σε τέσσερα ανεξάρτητα βιοχημικά μονοπάτια: 1. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της πολυόλης 2. Συσσώρευση τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) 3. Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και 4. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της εξοζαμίνης. Αυτά τα φαινομενικά μη σχετιζόμενα μεταξύ τους μοριακά μονοπάτια έχουν έναν υποκείμενο κοινό μηχανισμό : την υπερπαραγωγή ριζών υπεροξειδίου από τη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Οι μιτοχονδριακές ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, μέσω ενεργοποίησης της πολυμεράσης της πολυ-ADP-ριβόζης, μερικώς αναστέλλουν το γλυκολυτικό ένζυμο αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση των γλυκολυτικών ενδιάμεσων προϊόντων, όπως της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης και της 6-φωσφορικής φρουκτόζης, που αποτελούν υποστρώματα για τα τέσσερα παραπάνω βιοχημικά μονοπάτια. Το αποτέλεσμα της αντίστασης στην ινσουλίνη, όσον αφορά τις μακροαγγειακές επιπλοκές, είναι η αυξημένη ροή των ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα προς τα αρτηριακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Η αυξημένη οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και η μιτοχονδριακή υπερπαραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου οδηγούν στην ενίσχυση των τεσσάρων μοριακών μονοπατιών με τον ίδιο ακριβώς μηχανισμό που έχει περιγραφεί παραπάνω για την υπεργλυκαιμία. Στην αντίσταση στην ινσουλίνη έχει παρατηρηθεί, επίσης, η μερική αναστολή του μονοπατιού της κινάσης της 3-φωσφατιδυλινοσιτόλης, που τελικά προάγει την ενίσχυση των αθηρογόνων και την καταστολή των αντι-αθηρογόνων ιδιοτήτων της ινσουλίνης. Ο κύριος στόχος αυτής της βιβλιογραφικής εργασίας είναι η περιγραφή των μονοπατιών που οδηγούν στη δημιουργία των, επαγόμενων από την υπεργλυκαιμία αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβητικών αγγειακών επιπλοκών, καθώς και του κοινού μηχανισμού (παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου) που βρίσκεται πίσω από αυτά τα μονοπάτια, παρέχοντας πλέον μια καινούρια βάση για μελλοντική έρευνα και ανακάλυψη φαρμάκων, προληπτικών και θεραπευτικών της διαβητικής αγγειοπάθειας. / Diabetes Mellitus is a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia, due to decreased secretion of insulin and/ or decreased tissue sensitivity to insulin. The sequelae of chronic hyperglycemia in diabetes of all phenotypes are divided into microvascular and macrovascular complications. Microvascular disease causes blindness, renal failure, and neuropathy, and diabetes-accelerated macrovascular disease causes excessive risk for myocardial infarction, stroke, and lower limb amputation. Strict glycemic control has been shown to reduce both microvascular and macrovascular complications of diabetes. However, in contrast to diabetic microvascular disease, it is believed that hyperglycemia is not the major determinant of diabetic macrovascular disease : a large part of cardiovascular disease risk is due to insulin resistance. The link between chronic hyperglycemia and vascular damage has been established by four independent biochemical abnormalities : increased polyol pathway flux, increased formation of Advanced Glycation End-products (AGEs), activation of Protein Kinase C (PKC), and increased hexosamine pathway flux. These seemingly unrelated pathways have an underlying common denominator : overproduction of superoxide by the mitochondrial electron transport chain. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) partially inhibit the glycolytic enzymes glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, which diverts increased substrate flux from glycolysis to pathways of glucose overutilization. As for insulin resistance, it causes increased free fatty acid flux from adipocytes into endothelial cells and increased free fatty acid oxidation in macrovascular endothelial cells, resulting in mitochondrial overproduction of ROS by exactly the same mechanism described above about hyperglycemia. Furthermore, metabolic insulin resistance is characterized by pathway-specific impairment in phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signaling, which also causes endothelial dysfunction. Preliminary experimental evidence in vivo suggests that these mechanisms leading to diabetic microvascular and macrovascular complications offer a novel basis for research and drug development, targeting to prevention and treatment of angiopathy in Diabetes Mellitus.

Σκοπός: η μελέτη της επίδρασης εξάμηνης θεραπείας με από του στόματος αντισυλληπτικό δισκίο περιέχον 35μg αιθινυλ-οιστραδιόλης και 2mg οξικής κυπροτερόνης στη γλοιότητα πλάσματος νέων γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Σχεδίαση: Η γλοιότητα πλάσματος μετρήθηκε σε ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών πριν και 6 μήνες μετά από τη χορήγηση αντισυλληπτικού δισκίου περιέχοντος 35μg αιθινυλ-οιστραδιόλης και 2mg οξικής κυπροτερόνης. Η μέτρηση της γλοιότητας έγινε σε ιξωδόμετρο τύπου 53610/I SCHOTT-Instruments, Mainz στους 37ο C. Ασθενείς: Οι ασθενείς στρατολογήθηκαν από το τμήμα Αναπαραγωγικής Ενδοκρινολογίας της Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών Ελλάδας. Στη μελέτη περιλήφθηκαν 66 νέες γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Βασικοί προσδιορισμοί: Γλοιότητα πλάσματος Αποτελέσματα: Στις ασθενείς ως σύνολο, η γλοιότητα πλάσματος ήταν 1.249±0.049 mm2/s (n=66). Μετά από 6 μήνες θεραπείας με από του στόματος αντισυλληπτικό δισκίο περιέχον 35μg αιθινυλ-οιστραδιόλης και 2mg οξικής κυπροτερόνης, η γλοιότητα πλάσματος αυξήθηκε σε 1.268±0.065 mm2/s (p=0.038). Η διαφορά στη γλοιότητα πλάσματος πριν και 6 μήνες μετά τη θεραπεία (Δ Γλοιότητας) ήταν 0,01864±,071452 mm2/s. Η Δ Γλοιότητας σχετιζόταν με τη Δ Ινωδογόνου (r=0.270, p=0.046), τη Δ Αιματοκρίτη (r=0.514, p=0.09) και τη Δ Τριγλυκεριδίων (r=0.292, p=0.021). Συμπέρασμα: Νέες γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών εμφάνισαν αυξημένη γλοιότητα πλάσματος μετά από θεραπεία με από του στόματος αντισυλληπτικό, το οποίο θα πρέπει για το λόγο αυτό να χρησιμοποιείται με προσοχή στον εν λόγω πληθυσμό. / Objectives: To investigate the influence of 6 months of treatment with an oral contraceptive (OC) containing 35μg ethinyl estradiol and 2mg cyproterone acetate on plasma viscosity in young women with PCOS. Design: PCOS patients were assessed for plasma viscosity before and after 6 months of treatment with an OC containing 35μg ethinyl estradiol and 2mg cyproterone acetate. Plasma viscosity was determined by a viscometer Type 53610/I SCHOTT-Instruments, Mainz at 37o C. Settings: Subjects were recruited from the Department of Obstetrics and Gynaecology, Division of Reproductive Endocrinology at the University Hospital of Patras, Greece. Patients: The study included 66 young PCOS women. Main Outcome measures: Plasma viscosity. Results: In PCOS women as a whole, plasma viscosity at baseline was 1.249±0.049 mm2/s (n=66). After 6 months of treatment with an oral contraceptive containing 35μg ethinyl estradiol and 2mg cyproterone acetate, plasma viscosity increased to 1.268±0.065 mm2/s (p=0.038). The difference between plasma viscosity before and after 6 months of treatment with an oral contraceptive containing 35μg ethinyl estradiol and 2mg cyproterone acetate (Δviscosity) was 0,01864±,071452 mm2/s. Δviscosity was related to Δfibrinogen (r=0.270, p=0.046), to Δhaematocrit (r=0.514, p=0.09) and to Δtriglycerides (r=0.292, p=0.021). Conclusion: Young PCOS women presented an increased plasma viscosity under OC treatment, which therefore should be used with caution.

Ο αυξημένος σπλαχνικός λιπώδης ιστός αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για μεταβολικές επιπλοκές, που συσχετίζονται με την παχυσαρκία, και προάγει μία ήπιου βαθμού χρόνια φλεγμονώδη διαδικασία. Το επίπλουν έχει από καιρό εμπλακεί στη, σχετιζόμενη με την παχυσαρκία, μεταβολική δυσλειτουργία. Αυτό βασίζεται στη σημαντική του λειτουργία, της έκκρισης αντιποκινών. Η ιδέα της εκτομής του μείζονος επιπλόου, στον ίδιο χρόνο με μία βαριατρική επέμβαση, έχει προταθεί για την βελτίωση των μεταβολικών μεταβολών και την μεγιστοποίηση της απώλειας βάρους. Ο σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν να προσδιορίσει εάν η εκτομή του μείζονος επιπλόου, στον ίδιο χρόνο με τη λαπαροσκοπική επιμήκη γαστρεκτομή, έχει κάποια επίδραση στο μεταβολικό προφίλ, την έκκριση των αντιποκινών, το στάτους της φλεγμονής και την απώλεια βάρους, σε βραχύ ή μακρό βάθος χρόνου. ΜΕΘΟΔΟΙ: Τριάντα – ένας παχύσαρκοι ασθενείς (Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ): 42.49±2.03 Kg/m2 ) τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, λαπαροσκοπικής επιμήκους γαστρεκτομής, με ή χωρίς επιπλεκτομή. Αντιπονεκτίνη, Ομεντίνη, Ιντερλευκίνη-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α ((TNF-α), C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP), high-density lipoprotein (HDL) χοληστερόλη, γλυκόζη νηστείας, ινσουλίνη και αντίσταση στην ινσουλίνη (εκτιμωμένη με εφαρμογή -­‐ 106 -­‐ Quickie Test) μετρήθηκαν και εκτιμήθηκαν προεγχειρητικά και 7 μέρες, 1, 3 και 12 μήνες μετεγχειρητικά. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Κατά τη μετεγχειρητική παρακολούθηση, στη διάρκεια του πρώτου χρόνου, ο δείκτης μάζας σώματος μειώθηκε αξιοσημείωτα και συγκριτικά και στις δύο ομάδες (Ρ<0.001). Τα επίπεδα της ινσουλίνης, IL-6 και hs-CRP, μειώθηκαν σημαντικά σε σχέση με τις τιμές αναφοράς (προεγχειρητικά) (Ρ<0.05) και στις δύο ομάδες, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τους. Τα επίπεδα αντιπονεκτίνης και HDL αυξήθηκαν ομοίως και σημαντικά, συγκρινόμενα με τα επίπεδα αναφοράς (Ρ<0.001) και στις δύο ομάδες. Τα επίπεδα της Ομεντίνης αυξήθηκαν σημαντικά (Ρ<0.05) στην ομάδα ελέγχου (επιμήκης γαστρεκτομή, χωρίς εκτομή του επιπλόου) και παρέμειναν χαμηλά στην ομάδα της επιπλεκτομής (επιμήκης γαστρεκτομή + επιπλεκτομή), στο ένα έτος μετεγχειρητικά. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μεταβολή των επιπέδων TNF-α σε κάθε ομάδα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα, μέχρι τώρα, θεωρητικά πλεονεκτήματα της επιπλεκτομής, όσον αφορά την απώλεια βάρους και το μεταβολικό σύνδρομο, δεν αντικατοπτρίζονται στην προοπτική αυτή μελέτη. Επιπλέον, δοθέντος του προστατευτικού ρόλου της ομεντίνης σε συνδυασμό με τη θετική συσχέτισηή της με τα επίπεδα αντιπονεκτίνης πλάσματος και HDL, ήδη γνωστών καρδιοπροστατευτικών πρωτεϊνών, ανακύπτουν ερωτήματα γύρω από την αρνητική επίδραση της επιπλεκτομής και καρδιαγγειακής φυσιολογίας, σε βάθος χρόνου. / Increased visceral adipose tissue is a risk factor for the metabolic complications associated with obesity and promotes a low-grade chronic inflammatory process. Resection of the great omentum in patients submitted to a bariatric procedure has been proposed for the amelioration of metabolic alterations and the maximization of weight loss. The aim of the present study was to investigate the impact of omentectomy performed in patients with morbid obesity undergoing sleeve gastrectomy (SG) on metabolic profile, adipokine secretion, inflammatory status and weight loss. Methods: Thirty-one obese patients were randomized into two groups, SG alone or with omentectomy. Adiponectin, omentin, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor α (TNF-α), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), blood lipids, fasting glucose, insulin and insulin resistance were measured before surgery and at 7 days, and 1, 3 and 12 months after surgery. Results: During the one year follow up BMI decreased markedly and comparably in both groups (P<0.001). Insulin, IL-6 and hs-CRP levels decreased significantly compared to baseline (P<0.05) in both groups with no significant difference between groups. Adiponectin and high-density lipoprotein choresterol levels were significantly and similarly increased compared to baseline (P<0.001) in both groups. Omentin levels increased significantly (p<0.05) in the control group and decreased in -­‐ 108 -­‐ the omentectomy group one year postoperatively. There was no significant change in TNF-α levels in either group. Conclusions: The theoretical advantages of omentectomy in regard to weight loss and obesity related abnormalities are not confirmed in this prospective study. Furthermore, omentectomy does not induce important changes in the inflammatory status in patients undergoing SG.