Τα βασικά ερωτήματα που καλύπτονται στη διπλωματική αυτή είναι κατά πόσο ένα δυναμικό σύστημα είναι γραμμικό ή μη γραμμικό, και για την περίπτωση της μη γραμμικότητας, να κατανοηθεί τι σημαίνει να απέχει πολύ ή λίγο από τη γραμμικότητα. Επιπλέον, στην περίπτωση που μπορούμε να γραμμικοποιήσουμε ένα μοντέλο, κατά πόσο αυτό είναι καλό ή κακό, προκειμένου να προχωρήσουμε στο σχεδιασμό ενός ελεγκτή για να πετύχουμε την επιθυμητή συμπεριφορά. Σχετικά με το σχεδιασμό του ελεγκτή, εξετάζονται διάφορα παραδείγματα μη γραμμικών συστημάτων με τον LQR και LQG και γίνονται συγκρίσεις όσον αφορά το αποτέλεσμα ελέγχου σε αυτές. / The subject of this thesis is nonlinear systems; Given a dynamic system we examine whether it is nonlinear or not, and in the case of non-linearity, how highly nonlinear the system is. It also checks the linearization of nonlinear systems and how close the linearized model is to the original, in order to proceed to the design of a control scheme based on the linear model. LQR and LQG control schemes were implemented and compared on the initial nonlinear model.

Οι οπιοειδείς υποδοχείς (OR), μ, δ, κ και NOP, είναι μέλη των επταελικοειδών υποδοχέων που συζεύγνυνται με G πρωτεΐνες (7ΤΜ ή GPCR), οι οποίοι αποτελούν τη μεγαλύτερη υπεροικογένεια υποδοχέων και έναν από τους κύριους φαρμακολογικούς στόχους λόγω της υψηλής φυσιολογικής τους σημασίας. Οι OR ρυθμίζουν μια ποικιλία φυσιολογικών αποκρίσεων στο νευρικό σύστημα, με κυριότερη την αναλγησία. Τα οπιοειδή φάρμακα είναι τα πιο ισχυρά και αποτελεσματικά αναλγητικά έναντι στον οξύ πόνο, όμως η παρατεταμένη χρήση τους οδηγεί σε φαινόμενα ανοχής και εξάρτησης. Γι’ αυτό υπάρχει έντονο ενδιαφέρον στην αποσαφήνιση των μηχανισμών που εμπλέκονται στα φαινόμενα αυτά προκειμένου να σχεδιαστούν πιο αποτελεσματικά φάρμακα χωρίς τέτοιες παρενέργειες. Η σηματοδότηση των οπιοειδών υποδοχέων γίνεται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης των Gi/o πρωτεϊνών που με τη σειρά τους ρυθμίζουν κατάλληλους τελεστές. Πέρα όμως από αυτούς τους κλασσικούς αλληλεπιδρώντες εταίρους οι OR έχουν την ικανότητα να αλληλεπιδρούν και με πολλές άλλες πρωτεΐνες κυρίως μέσω των περιοχών της τρίτης ενδοκυτταρικής τους θηλιάς (i3L) και του καρβοξυτελικού τους άκρου (CT) (Georgoussi et al., 2006- Georgoussi, 2008- Georgoussi et al., 2012). Οι αλληλεπιδράσεις αυτές επηρεάζουν όχι μόνο την σηματοδότηση των OR αλλά και την εν γένει εύρυθμη λειτουργία τους. Μια σημαντική πρωτεϊνική οικογένεια που ελέγχει τη μεταγωγή σήματος από τις G πρωτεΐνες βρέθηκε να είναι οι πρωτεΐνες Ρυθμιστές της κυτταρικής Σηματοδότησης μέσω G πρωτεϊνών ή RGS πρωτεΐνες (Regulators of G protein signaling, RGS). Ο πρωταρχικός τους ρόλος είναι η αλληλεπίδραση τους με τις Gα υπομονάδες των G πρωτεϊνών και η επιτάχυνση της υδρόλυσης του GTP από τις τελευταίες οδηγώντας στη μείωση της σηματοδότησης των GPCR. Μέλη της οικογένειας των RGS πρωτεϊνών είχε δειχθεί ότι πέρα από τις Gα πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν επίσης με υποδοχείς GPCR, τελεστές αλλά και με άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες, προσδίδοντας τους έναν ιδιαίτερο οργανωτικό ρόλο στη λειτουργία του κυττάρου και καθιστώντας τις RGS πρωτεΐνες μόρια υψηλού φαρμακολογικού ενδιαφέροντος. Παρελθόντα πειράματα in vitro συγκατακρήμνισης, του εργαστηρίου Κυτταρικής Σηματοδότησης και Μοριακής Φαρμακολογίας, με τη χρήση GST-χιμαιρικών πεπτιδίων των καρβοξυτελικών άκρων των μ-OR και δ-OR (μ-CT και δ-CT αντίστοιχα) και της τρίτης ενδοκυτταρικής θηλιάς του δ-OR (δ-i3L), έδειξαν ότι η RGS4, ένα μέλος της B/R4 υποοικογένειας, αλληλεπιδρά και με τους δυο υποδοχείς στις περιοχές αυτές (Georgoussi et al., 2006- Leontiadis et al., 2009). Η αλληλεπίδραση της RGS4 στα καρβοξυτελικά άκρα των υποδοχέων αυτών γίνεται στην περιοχή που σχηματίζει μια 8η αμφιπαθική α-έλικα (έλικα VIII), σημείο επαφής των OR και για άλλες πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις όπως αυτή των STAT5A/B ((Mazarakou and Georgoussi, 2005- Georganta et al., 2010), της σπινοφιλίνης (Fourla et al., 2012) και άλλων πρωτεϊνών (Georgoussi et al., 2012). Βρέθηκε επίσης ότι η RGS4 είναι αρνητικός ρυθμιστής της κυτταρικής σηματοδότησης των μ-OR και δ-OR (Georgoussi et al., 2006- Leontiadis et al., 2009). Τέλος, αποδείχθηκε για πρώτη φορά ότι η RGS4 παίξει το ρόλο «μοριακού φίλτρου» καθοδηγώντας τους μ-OR και δ-OR να αλληλεπιδράσουν με συγκεκριμένο διαφορετικό υποπληθυσμό Gα υπομονάδων των G πρωτεϊνών (Leontiadis et al., 2009). Καμία πληροφορία για τον ρόλο των RGS πρωτεϊνών δεν υπάρχει για τον κ-OR. Για τον λόγο αυτό σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να ελέγξουμε αν οι RGS πρωτεΐνες της Β/R4 υποοικογένειας αλληλεπιδρούν με τον κ-OR και αν ναι, ποιος είναι ο ρόλος τους στη σηματοδότηση του κ-OR και των G πρωτεϊνών με τις οποίες ο τελευταίος συζεύγνυται. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι ο κ-OR μπορεί να αλληλεπιδράσει και με την RGS4 και με την RGS2 τόσο in vitro όσο και in vivo. Η δημιουργία GST-χιμαιρικών πεπτιδίων του καρβοξυτελικού άκρου του κ-OR (κ-CT) έδειξε ότι η RGS4 αλληλεπιδρά επίσης εντός της έλικας VIII ενώ η RGS2 αλληλεπιδρά με το τελικό μη συντηρημένο άκρο του κ-CT όσο και του δ-CT. Επιπλέον η συνέκφραση της RGS4 ή της RGS2 σε κύτταρα 293F που εκφράζουν τον κ-OR έδειξε ότι και οι δυο RGS πρωτεΐνες προάγουν την επιλεκτική και διαφορική σύζευξη του κ-OR με συγκεκριμένο υποπληθυσμό των Gαi/o υπομονάδων. Σε ότι αφορά τον φυσιολογικό ρόλο των RGS4 και RGS2 στις ελεγχόμενες από τον κ-OR κυτταρικές αποκρίσεις βρήκαμε ότι τόσο η RGS4 όσο και η RGS2 ανέστειλαν την καταστολή της αδενυλικής κυκλάσης που ελέγχει ο κ-OR, αλλά όχι ο δ-OR, με την RGS2 να έχει ισχυρότερη επίδραση στο μονοπάτι αυτό. Επίσης οι RGS4 και RGS2 μείωσαν την ενεργοποίηση των ERK1,2 κινασών που σηματοδοτούσε ο κ-OR. Τέλος, βρήκαμε ότι παρόλο που καμία από τις δυο RGS δεν επηρεάζει την εσωτερίκευση του κ-OR, η RGS4 επιταχύνει την εσωτερίκευση του δ-OR. Τα ευρήματά μας καταδεικνύουν ότι οι RGS4 και RGS2 πρωτεΐνες είναι δυο νέοι αρνητικοί ρυθμιστές στην σηματοδότηση των κ-OR και δ-OR. Εμφανίζουν διαφορικό ρυθμιστικό ρόλο στα σηματοδοτικά μονοπάτια καθενός OR, με ρόλο κλειδί στην καθοδήγηση της σύζευξής τους με τις Gα υπομονάδες και μπορούν να αποτελέσουν ενδιαφέροντες φαρμακολογικούς στόχους για τον έλεγχο της δράσης των οπιοειδών. / Οpioid receptors (OR) (subtypes μ, δ, κ and NOP) belong to the superfamily of the Heptahelical G protein-coupled receptors (7TM or GPCRs), the largest class of receptors in the human genome and common targets for therapeutics. ORs mediate their responses in the nervous system via coupling to members of the Gi/Go proteins to regulate the activity of various effector systems. Opioids are the most potent analgesics but prolonged administration leads to phenomena of tolerance and dependence thus there is a great interest towards understanding of OR signalling in an effort to develop new drugs devoid of adverse effects. Extended observations have demonstrated that the cytoplasmic face of the ORs is critical in mediating their signal through interactions not only with G proteins but also with multiple other proteins. These regulatory proteins play distinct roles in the regulation of the OR signalling, and in the fine tuning of these receptors. Regulators of G protein signalling (RGS) proteins is a class of proteins that modulate G protein signalling events by directly interacting with Gα subunits and accelerating the GTP hydrolysis, thus reducing GPCR signalling towards their effectors. RGS can also interact with many GPCRs, effectors and auxiliary proteins thus playing a key role in the cell functions, making them highly attractive as pharmacological targets (Abramow-Newerly et al., 2006). Our previous in vitro studies have shown that a member of the B/R4 subfamily of RGS proteins such as RGS4 interacts directly with μ-OR and δ-OR within a conserved region in their C-termini (μ-CT and δ-CT), forming a helix VIII, as well as within the δ-third intracellular loop (δ-i3L). RGS4 associates with μ-OR and δ-OR in living cells and forms selective complexes with Gαi/o proteins in a receptor dependent manner. Expression of RGS4 in HEK293 cells attenuated adenylyl cyclase inhibition mediated by μ-OR and agonist-mediated ERK1,2 phosphorylation for both receptors (Georgoussi et al., 2006- Leontiadis et al., 2009), suggesting for the first time that RGS4 is a negative modulator of μ-OR and δ-OR signalling. To deduce whether similar effects also occur for the κ-opioid receptor (κ-ΟR) and define the ability of other members of the B/R4 subfamily of RGS proteins, such as RGS2, to interact with OR we generated fusion peptides encompassing the C-terminus of κ-OR (κ-CT). Results from pull down experiments indicated that RGS2 interacts with the κ-CT, the δ-CT and the δ-i3L but fails to interact with the μ-CT. RGS4-N-terminal domain is responsible for OR interaction. Mapping the sites of RGS2 interaction indicated that RGS2 interacts with the non conserved portion of the C-termini of ORs exhibiting a different docking site as compared to that of RGS4. Co-precipitation studies in living cells indicated that RGS2 and RGS4 associate with κ-ΟR constitutively and upon receptor activation and confer selectivity for coupling with a specific subset of G proteins in an RGS protein dependent manner. Expression of both RGS2 and/or RGS4, in 293F cells attenuated agonist mediated-adenylyl cyclase inhibition for κ-ΟR, but not δ-OR, with RGS2 exhibiting a more robust effect. RGS4 and RGS2 reduced κ-ΟR-mediated ERK1,2 phosphorylation whereas, RGS4 accelerated agonist-induced internalization of the δ-OR but not of the κ-OR. Collectively, our observations demonstrate that RGS2 and RGS4 are novel interacting partners and negative modulators of κ-ΟR and δ-OR signalling. These two RGS proteins display a differential modulatory effect in each signalling pathway tested and play a key functional role by conferring selectivity for both κ-OR and δ-OR coupling with a specific subset of G proteins. Therefore they can be considered as attractive new pharmacological targets to manipulate opioid receptors signalling.

Οι μέχρι τώρα ενδείξεις από τη βιβλιογραφία εισηγούνται ένα πιθανό προστατευτικό ρόλο των οιστρογόνων στην καρκινογένεση στο παχύ έντερο. Η έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων στο φυσιολογικό βλεννογόνο του παχέος εντέρου, στα αδενώματα και τα καρκινώματα και οι αλληλεπιδράσεις τους με διάφορους συμπαράγοντες θα πρέπει να μελετηθούν υπό το πρίσμα των πολύπλοκων μοριακών δικτύων μεταξύ επιθηλιακών κυττάρων και μυοϊνοβλαστών του στρώματος, αλλά και της θεωρίας των βλαστικών κυττάρων που φαίνεται να ενέχονται στην καρκινογένεση. Η έκφραση των ERα, ERβ1, ΑΙΒ-1, TIF-2, PELP1, NCoR και ALDH1 μελετήθηκε ανοσοϊστοχημικά σε 107 καρκινώματα παχέος εντέρου, σε 77 δείγματα φυσιολογικού βλεννογόνου και σε 29 αδενώματα του ίδιου οργάνου. Εκτιμήθηκαν τόσο τα επιθηλιακά κύτταρα όσο και οι μυοϊνοβλάστες. Για την ακριβέστερη εκτίμηση των μυοϊνοβλαστών, συνεχόμενες ιστολογικές τομές υποβλήθηκαν σε ανοσοϊστοχημικό έλεγχο με χρήση των anti-αSMA και CD34 αντισωμάτων. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η έκφραση των ERβ1, ΑΙΒ-1, ΤΙF-2 και PELP1 ήταν πιο συχνή σε μυοϊνοβλάστες του στρώματος των καρκινωμάτων σε σχέση με τα αδενώματα και το φυσιολογικό βλεννογόνο. Επίσης, στους μυοϊνοβλάστες των καρκινωμάτων, ο NCoR εντοπιζόταν αποκλειστικά στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Αντίθετα, δεν υπήρχε διαφορά στο ποσοστό έκφρασης των δεικτών αυτών στα επιθηλιακά κύτταρα μεταξύ του φυσιολογικού βλεννογόνου, των αδενωμάτων και των καρκινωμάτων. Ωστόσο, η κυτταροπλασματική εντόπιση του ERβ1 ήταν συχνότερη στα επιθηλιακά κύτταρα των καρκινωμάτων σε σχέση με το φυσιολογικό βλεννογόνο και τα αδενώματα. Επίσης, ο NCoR εκφραζόταν πιο συχνά στο κυτταρόπλασμα και σπανιότερα στον πυρήνα των κακοήθων επιθηλιακών κυττάρων σε σχέση με τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα. Η κυτταροπλασματική έκφραση του NCoR στα επιθηλιακά κύτταρα σχετιζόταν με μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση και αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη της ελεύθερης νόσου επιβίωσης. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ένα πιθανό ρόλο της ενεργοποίησης του μονοπατιού των οιστρογονικών υποδοχέων στους μυοϊνοβλάστες του στρώματος, στην ανάπτυξη των καρκινωμάτων του παχέος εντέρου. Επίσης, η κυτταροπλασματική μετατόπιση, από τον πυρήνα, του NCoR στα επιθηλιακά κύτταρα, πιθανότατα επηρεάζει διάφορα μοριακά δίκτυα στον πυρήνα των κυττάρων, επιφέροντας ταυτόχρονα ογκοπροαγωγές δράσεις στα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου και ογκοκατασταλτικές επιδράσεις στα αναπτυσσόμενα νεοπλάσματα. Δεδομένου ότι, η πυρηνική έκφραση του NCoR έχει προταθεί ως δείκτης των stem κυττάρων, τα ελάχιστα κύτταρα, στα οποία παρατηρήθηκε πυρηνική έκφραση στον καρκίνο παχέος εντέρου, πιθανότατα, αντιστοιχούν σε καρκινικά stem κύτταρα. Η ALDH1 αποτελεί, επίσης, δείκτη φυσιολογικών και καρκινικών stem κυττάρων σε διάφορα όργανα. Στη μελέτη μας η ALDH1 εκφράστηκε έντονα σε κύτταρα του φυσιολογικού βλεννογόνου, τα οποία βρίσκονταν στη βάση των κρυπτών και πιθανότατα αντιπροσωπεύουν τα stem/προγονικά κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Κατά αντιστοιχία, η έκφραση της ALDH1 στα καρκινικά κύτταρα σχετιζόταν με παρουσία μεταστάσεων και χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση. Το εύρημα αυτό, πιθανόν, να αποτελεί ένα δείκτη των καρκινικών stem/προγονικών κυττάρων. Αντίθετα, η έκφραση ALDH1 στους μυοϊνοβλάστες των καρκινωμάτων σχετιζόταν με ευνοϊκούς προγνωστικούς παράγοντες και μεγαλύτερο ελεύθερο νόσου διάστημα. Επίσης, περιστατικά με χαμηλή έκφραση ALDH1 στους μυοϊνοβλάστες και υψηλή έκφραση στα επιθηλιακά κύτταρα σχετιζόταν με μικρότερο διάστημα ελεύθερη νόσου επιβίωσης, αλλά και συνολικής επιβίωσης. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν το σημαντικό ρόλο των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων επιθηλίου-στρώματος κατά την καρκινογένεση στο παχύ έντερο και επισημαίνουν τα πολύπλοκα μοριακά δίκτυα που ρυθμίζουν τη λειτουργία των κυττάρων. Η συστημική προσέγγιση των επιθηλιακών κυττάρων και της παθολογίας τους προϋποθέτει τη μελέτη των μορίων τους μέσα σε πολύπλοκα δίκτυα που επηρεάζουν τη δράση τους με μη γραμμικό τρόπο και περιλαμβάνει αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις από τα περιβάλλοντα κύτταρα. / Background. The stochastic model of carcinogenesis is recently challenged by the stem cell model. The later suggests that cancer develops from uncontrolled proliferation and aberrant differentiation of adult stem cells or progenitor cells that acquire stem cell-like properties. Microenvironment regulates function and differentiation of normal epithelial cells creating a protective niche for stem cells. Additionally, microenvironment plays a critical role in induction and progression of carcinomas. Both mutations in adult stem cells and changes in signals emanating from the stem cell niche contribute to the initiation of carcinomas. Recent findings suggest a protective role of estrogens in colorectal carcinogenesis. However, estrogens exert various actions on cells depending on the molecular microenvironment and their cross-talk with intracellular cascades and coregulators of transcription. Additionally, estrogens modulate the function of stromal cells and might influence carcinogenesis by indirect actions. Elucidation of the molecular networks implicated in estrogen signaling is very important in view of the potential use of selective estrogen receptor modulators in chemoprevention and targeted anticancer therapy. Materials and methods. An immunohistochemical study was designed to analyze the estrogen receptors α and β and the various co-regulators of transcription expression of along with that of a proposed functional stem cell marker, ALDH1, in normal colonic mucosa, adenomas and colorectal carcinomas. One hundred seven cases of colorectal carcinoma were retrieved from the Pathology files of the University Hospital of Patras, Greece. None of the patients had received preoperative chemotherapy or radiotherapy. All female patients were at the postmenopausal age. Follow-up was available for all patients. Paired normal mucosa and adenoma specimens were evaluated in 77 and 29 cases, respectively, in an effort to examine the whole spectrum of the multistage progression of colorectal carcinogenesis. Primary antibodies against ERα, ERβ1, AIB-1, TIF-2, PELP1, NCoR and ALDH1 and the Envision polymer-based detection system were employed. Epithelial cells and stromal myofibroblasts were separately assessed. α-SMA and CD34 staining of serial histologic sections was valuable for the recognition of the myofibroblastic nature of the cells. Results. ERα expression was extremely rare and was noted in <1% of the epithelial cells in two cases of colorectal carcinoma. ERβ1, TIF-2, and NCoR were expressed in the nuclei and cytoplasm of epithelial cells and myofibroblasts. AIB-1 and PELP-1 were expressed in the nuclei of epithelial cells and myofibroblasts. PELP-1 displayed a dot-like pattern of staining in the nuclei of cells that is possibly attributed to the presence of focally increased concentration of PELP1 in multiprotein co-regulator complexes within the nuclei of cells. Statistical analysis revealed that nuclear and cytoplasmic expression of ERβ1 and TIF-2 and nuclear expression of AIB-1 and PELP1 in myofibroblasts increased from normal mucosa through adenoma to carcinomas. NCoR was expressed in the cytoplasm of carcinoma-associated fibroblasts but not in myofibroblasts of normal mucosa. Thus, various components of estrogen signaling namely ERβ1 (both genomic and non-genomic actions-associated localization) and co-regulators of transcription, are enhanced in cancer associated myofibroblasts, whereas co-repressor NCoR is expressed in the cytoplasm of the cells implying that ER signaling is enhanced in myofibroblasts of carcinomas. In contrast, nuclear expression of ERβ1, AIB-1, TIF-2, and PELP-1 in epithelial cells was not different among normal mucosa, adenomas and carcinomas. Cytoplasmic expression of ERβ1 was higher in colorectal carcinomas, implying activation of non-genomic actions of ERβ in colorectal carcinogenesis. A translocation of NCoR from the nucleus to the cytoplasm was noted in colorectal carcinomas, since nuclear expression was more common in normal mucosa and cytoplasmic expression was noted in the majority of carcinomas. Cytoplasmic expression of NCoR in epithelial cells was associated with favorable prognosis. These findings might suggest that derepression of NCoR repressed transcription is an important feature of colorectal carcinogenesis and correlates with patients’ prognosis. ALDH1 expression was noted in the nuclei and the cytoplasm of myofibroblasts and epithelial cells. Expression in myofibroblasts was more often noted in carcinomas compared to normal mucosa and was associated with absence of metastasis and favorable prognosis. Epithelial cells of normal mucosa expressed high levels of ALDH1 expression. A distinct pattern of ALDH1 expression along the crypt axis was noted. Nuclear expression was more common and cytoplasmic expression was intensified at the base of the crypts (compartment where epithelial stem cells reside) compared to superficial epithelium. Carcinomas displayed heterogenous expression of ALDH1 in epithelial cells. Increased cytoplasmic expression was associated with the presence of metastasis and poor prognosis. Thus, ALDH1 expression had distinct impacts on metastatic potential of carcinomas and patients’ prognosis, accordingly to the cell where it is expressed. Additionally, patients with increased expression in epithelial cells and decreased expression in myofibroblasts had worse prognosis compared to patients displaying all other combinations of ALDH1 expression in epithelial cells and myofibroblasts. Our findings imply a possible role of ALDH1 as a stem/progenitor cell marker in normal mucosa. The association of ALDH1 expression in malignant cells with metastatic potential and worse prognosis implies that it might represent a marker of carcinomas with increased stem/progenitor cell content. The favorable prognostic role of ALDH1 expression in myofibroblasts might be associated with its role in local retinoic acid production. Retinoic acid has various tumor suppressive roles in colorectal carcinomas and can potentially be used in chemopreventive or chemotherapeutic strategies especially in patients with low local production levels. Thus, a comprehensive analysis of molecular networks both in any single cell and among the different cells of colorectal carcinomas and non neoplastic mucosa are mandatory in order to elucidate the role of estrogen signaling in colorectal carcinogenesis in view of development of targeted clinical applications. Conclusions 1.ERβ is the predominant estrogen receptor in colonic tissue. 2.ERβ1 dependent signaling is enhanced in cancer-associated myofibroblasts. 3.PELP1 is associated with genomic actions in both epithelial cells and myofibroblats. 4.In epithelial cells, loss of NCoR nuclear expression correlates with colorectal carcinogenesis possibly through derepression of transcription mediated by various transcription factors. 5.ALDH1 emerges as a marker of normal and cancer stem cells of colorectal carcinomas.

Η μερική διαφορική εξίσωση Hamilton-Jacobi-Bellman παράγει τη λύση στο πρόβλημα του υπολογισμού της βέλτιστης ανάδρασης καταστάσεων σε μη γραμμικά δυναμικά συστήματα. Η προσπάθεια ανάπτυξης εύχρηστων και αξιόπιστων μεθόδων αριθμητικής ή προσεγγιστικής επίλυσης της εξίσωσης Hamilton-Jacobi-Bellman έχει τεράστια σημασία στη ρύθμιση διεργασιών γιατί μπορεί να οδηγήσει άμεσα σε εργαλεία σχεδιασμού μη γραμμικών ρυθμιστών. Ειδικότερα, στη ρύθμιση διεργασιών, η απόδοση ενός ρυθμιστικού συστήματος αξιολογείται βάσει ενός τετραγωνικού δείκτη απόδοσης σε άπειρο χρονικό ορίζοντα, και η βέλτιστη ανάδραση καταστάσεων μπορεί να υπολογισθεί μέσω της λύσης της εξίσωσης Hamilton-Jacobi-Bellman, μη εξαρτώμενης από το χρόνο. Στο πρόβλημα της επίλυσης της παραπάνω εξίσωσης παρουσιάζονται σοβαρές δυσκολίες, κυρίως λόγω υπολογιστικής πολυπλοκότητας. Για το λόγο αυτό, οι μέχρι στιγμής πρακτικές εφαρμογές υπήρξαν περιορισμένες. Στην παρούσα εργασία αναπτύσσεται υπολογιστική μέθοδος, βασισμένη στον αλγόριθμο επαναλήψεων Newton-Kantorovich, η οποία επιτυγχάνει πολυωνυμική προσέγγιση της λύσης της μερικής διαφορικής εξίσωσης Hamilton-Jacobi-Bellman υπό μορφή αναπτύγματος σε δυναμοσειρά Taylor. Με τον τρόπο αυτό επιταχύνονται σημαντικά οι υπολογισμοί για τον προσδιορισμό της βέλτιστης ανάδρασης καταστάσεων. Η μέθοδος εφαρμόζεται αρχικά σε ένα παράδειγμα ισοθερμοκρασιακού αντιδραστήρα συνεχούς λειτουργίας με ανάδευση, ο οποίος παρουσιάζει δυναμική συμπεριφορά μη-ελάχιστης φάσης, με μία είσοδο, μία έξοδο και δύο καταστάσεις. Στη συνέχεια, εφαρμόζεται σε παραδείγματα μη ισοθερμοκρασιακού αντιδραστήρα αντίστοιχης δυναμικής συμπεριφοράς, τριών καταστάσεων, πρωτίστως με μία είσοδο και μία έξοδο και κατόπιν με δύο εισόδους και δύο εξόδους. Με ανάπτυξη και εφαρμογή κώδικα MAPLE για κάθε μία περίπτωση χωριστά, υπολογίζονται προσεγγιστικά οι βέλτιστοι νόμοι ανάδρασης και σχεδιάζονται οι βέλτιστες αποκρίσεις των εισόδων και των εξόδων κάθε ενός από τα παραπάνω συστήματα, ενώ ταυτόχρονα γίνεται και καταγραφή των αντίστοιχων χρόνων εκτέλεσης κάθε κώδικα. Τέλος, στην περίπτωση του ισοθερμοκρασιακού αντιδραστήρα, γίνεται σύγκριση της προτεινόμενης μεθόδου με προϋπάρχουσες, κατά κύριο λόγο σε ζητήματα χρόνων εκτέλεσης, αλλά και σε ζητήματα απόδοσης στη ρύθμιση. / The partial differential equation Hamilton-Jacobi-Bellman produces the solution in the problem of calculation of optimal state feedback in non-linear dynamic systems. The effort of designing functional and reliable, numerical or approximate, methods for solving Hamilton-Jacobi-Bellman equation has enormous importance in process control because it can lead directly to tools of planning non-linear regulators. More specifically, in process control, the attribution of a regulating system is evaluated using a quadratic performance index in infinite time horizon, and the optimal state feedback can be calculated by the solution of the non time depended Hamilton-Jacobi-Bellman equation. The problem of solving the equation above encounters serious difficulties, mainly because of the calculation complexity. For this reason, the practical applications existed until now were very few. In the present work a calculating method is developed, based in the iterative algorithm Newton-Kantorovich, which achieves polynomial approach of the solution of partial differential equation Hamilton-Jacobi-Bellman under the form of Taylor series expansion. Thus the calculations for the determination of optimal state feedback are considerably accelerated. The method is initially applied in an example of continuous stirred tank reactor, with non-minimum phase dynamic behavior, with one input, one output and two state variables. Afterwards, it is applied in examples of not isothermal reactor of the same dynamic behavior, three state variables, firstly with one input and one output variables and then with two input and two output variables. Using the symbolic program MAPLE, a code was developed for each case separately, which calculates approximately the optimal feedback laws and designs the optimal responses of the inputs and outputs of each of the systems above, while the corresponding times of implementation of each code are simultaneously recording. Finally, in the case of isothermal reactor, a comparison is made between the proposed and preexisting methods, mainly in the base of the time of implementations and the regulation performance.

Η παρούσα διπλωματική εργασία έχει ως στόχο την αντιμετώπιση των ηλεκτρομηχανικών ταλαντώσεων οι οποίες εμφανίζονται σε μία σύγχρονη γεννήτρια παραγωγής Ηλεκτρικής Ενέργειας μετά από διαταραχές. Ο συμβατικός έλεγχος για τη διατήρηση της μηχανής σε συγχρονισμό μετά από ξαφνικές αλλαγές φορτίου, βραχυκυκλωμάτων, κλείσιμο διακοπτών ή οποιασδήποτε κατάστασης που μπορεί να προκαλέσει αστάθεια στο Σύστημα της Ηλεκτρικής Ενέργειας, γίνεται με χρήση ελεγκτικών διατάξεων Σταθεροποιητών Συστημάτων Ισχύος σε συνδυασμό με τον Αυτόματο Ρυθμιστή Τάσης (ΑΡΤ/ΣΣΙ). Σκοπός της εργασίας αυτής είναι να σχεδιαστούν και να ρυθμιστούν κατάλληλα οι διατάξεις αυτές, ώστε να εξασφαλίζεται η απόσβεση των ηλεκτρομηχανικών ταλαντώσεων που εμφανίζονται ανάμεσα στην γεννήτρια και το υπόλοιπο σύστημα. Στην εργασία αυτή, αρχικά γίνεται μια εισαγωγή στα είδη των ηλεκτρομηχανικών ταλαντώσεων και την ευστάθεια για δυναμικά Συστήματα Ηλεκτρικής Ενέργειας. Στη συνέχεια αναπτύσσεται το δυναμικό μοντέλο ενός απλού συστήματος μιας γεννήτριας άπειρου ζυγού βασισμένο στο απλοποιημένο μοντέλο 4ης τάξης της σύγχρονης μηχανής. Επειδή το μοντέλο αυτό είναι μη γραμμικό προχωράμε στην εξαγωγή του γραμμικοποιημένου μοντέλου που θα μας βοηθήσει για τον σχεδιασμό του κατάλληλου ελεγκτή. Αξιοποιώντας ιδιότητες του μοντέλου παρουσιάζεται μια συστηματική μέθοδος σχεδίασης του Σταθεροποιητή Συστήματος Ισχύος που είναι βασισμένη στη λογική των ολοκληρωτικών υπολοίπων. Τέλος με τη βοήθεια του λογισμικού SIMULINK του MATLAB προσομοιώνεται το σύστημα σύγχρονης γεννήτριας συνδεδεμένης σε άπειρο ζυγό, που ελέγχεται με την χρήση του Αυτόματου Ρυθμιστή Τάσης και του Σταθεροποιητή Συστήματος Ισχύος σε κατάσταση τυπικής φόρτισης. Εφαρμόζοντας διαταραχές στο σύστημα παρατηρείται η απόκριση του συστήματος και εκτιμάται η λειτουργία του ελεγκτή. / This thesis aims to address the electromechanical oscillations which appear in a synchronous generator after disturbances. The conventional control for maintaining the machine synchronized after sudden load changes, short circuits, switching or any condition which may cause instability phenomena, is achieved by the use of control circuits such as Power System Stabilizers combined with the Automatic Voltage Regulator ( PSS / AVR). The purpose of this work is to design and configure properly these control circuits to ensure the reduction of electromechanical oscillations that occur between the generator and the rest of the system. In the beginning this thesis, an introduction of the types of power system electromechanical oscillations and stability is being discussed. Afterwards, the dynamic model of a simple system of a generator infinite-bus based on simplified 4th order of synchronous machine is being developed. Due to the model nonlinearities, we export the linearized model which helps us to design a suitable controller. Taking into account the model properties, we provide a systematic method for designing a Power System Stabilizer based on the residues method. Finally, using the MATLAB-SIMULINK software, the synchronous generator infinite-bus system is simulated which is controlled by an Automatic Voltage Regulator and a Power System Stabilizer. After applying disturbances, the system response is driven and analyzed along with the controller functioning.

Στην παρούσα διπλωματική εργασία γίνεται αναφορά στο ενεργειακό πρόβλημα, στις διάφορες μορφές ενέργειας, στα διάφορα είδη μετατροπέων και τα είδη ελέγχου. Πιο συγκεκριμένα, ασχολούμαστε με τον έλεγχο σε μετατροπείς από την πλευρά του δικτύου που χρησιμοποιούνται σε ανεμογεννήτριες. Επιπλέον, εξομοιώνουμε έναν μετατροπέα στη πλευρά του δικτύου για να ρυθμίσουμε τη DC τάση. Πιο συγκεκριμένα: Στο κεφάλαιο 1, θα ασχοληθούμε με το πρόβλημα ενέργειας και την αλλαγή στο κλίμα, τα οποία αποτελούν δύο από τα πιο βασικά προβλήματα του πλανήτη. Ακόμα, θα αναφερθούμε στις Ανανεώσιμες Πηγές Ενέργειας και κυρίως στην αιολική. Επίσης, θα γίνει μία μικρή αναφορά με βάση διαγράμματα για τους κανονισμούς που ισχύουν σε διάφορες χώρες της Ευρώπης όσον αφορά την λειτουργία Εγκαταστάσεων Αιολικής Ενέργειας. Στο κεφάλαιο 2, θα αναφερθούμε στις δομές μετατροπέων για διασύνδεση με ανεμογεννήτριες, καθώς επίσης και στον έλεγχο από την πλευρά της γεννήτριας. Τέλος, γίνεται μία μικρή αναφορά στον έλεγχο ισχύος. Στο κεφάλαιο 3, γίνεται αναφορά στον μετατροπέα πηγής- τάσηςVSC, στα φίλτρα δικτύου και στη διαμόρφωση. Στο κεφάλαιο 4, γίνεται αναφορά στον τριφασικό διπλό μετατροπέα τάσης, στη λειτουργία του, στο μοντέλο του καθώς και στις κατάλληλες εξισώσεις που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο του μετατροπέα. Στο κεφάλαιο 5, γίνεται περιγραφή του ελέγχου με διπλούς βρόγχους, γίνεται μία σύντομη αναφορά στο PLL και δίνονται οι κατάλληλες εξισώσεις. Επιπλέον, γίνεται μια σύντομη περιγραφή του μοντέλου που χρησιμοποιείται στη συγκεκριμένη διπλωματική. Στο κεφάλαιο 6, παρουσιάζουμε την εφαρμογή στο παρών μοντέλο καθώς και τα αποτελέσματα χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα matlab/simulink, τις παραμέτρους καθώς επίσης και τις γραφικές παραστάσεις. / --