Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de un agente dispersante, (Labrafil®M2125 CS) y una dispersión sólida, sobre la liberación de albendazol desde sistemas matriciales lipídicos. Para esto se realizaron formulaciones con Gelucire® 50/13 y albendazol (F0) y formulaciones de Gelucire® 50/13 y albendazol con porcentajes crecientes de Labrafil®M2125 CS de 1%, 2%, 3% y 5% p/p (F1, F2, F3 y F4), y además comprimidos matriciales de Gelucire® 50/13 y albendazol (Fa) y de dispersión albendazol:PVP-Gelucire® 50/13 (Fb). Los perfiles de liberación del albendazol desde las matrices diseñadas se realizaron utilizando el aparato 2 de la USP 30 a 50 rpm, 37ºC en 900 mL y como medio de disolución HCl 0,1N (pH 1,2) y un buffer fosfato de pH 6,8 durante 8 horas. Los perfiles de liberación obtenidos desde matrices lipídicas a base de Gelucire® 50/13 (F0) fueron de 47,06±0,34 y para las matrices Gelucire® 50/13-Labrafil® M 2125 CS (F1, F2, F3, F4) fueron de 49,23±0,39%; 62,43±0,26%; 68,23±0,26% y 72,91 ±0,68%, respectivamente. El estudio de los mecanismos de liberación indicó que el modelo cinético que presentaron las matrices lipídicas en todas sus formulaciones se ajustó a una cinética de orden cero y el mecanismo de liberación del fármaco se realizó principalmente por erosión de matriz. El porcentaje de albendazol liberado al término de las 8 horas desde la comprimidos matriciales de Gelucire® 50/13 fue de 66,24±0,39% y para los comprimidos que usaron la dispersión sólida del principio activo fue de 87,99±0,52%. El modelo cinético que presentaron los comprimidos matriciales en las dos formulaciones se ajustó a una cinética de orden uno. El modelo de liberación para Fa se acerca al modelo de difusión, mientras que Fb el un mecanismo de liberación no está muy definido, pudiendo ocurrir en forma simultánea, difusión y erosión.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:33:05Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Jéssica Priscila Avelino.pdf: 2566167 bytes, checksum: 424bedf3a4cf8e134489f933cc320a49 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:33:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Jéssica Priscila Avelino.pdf: 2566167 bytes, checksum: 424bedf3a4cf8e134489f933cc320a49 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-02-28 / O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (FTD) é um antirretroviral utilizado contra o HIV/Aids, que apresenta uma estabilidade crítica, visto o grande número de impurezas reconhecidas pelas Farmacopeias e a grande susceptibilidade à degradação nos meios hidrolíticos, oxidativo e fotolítico descrita na literatura. Assim, o objetivo deste trabalho foi realizar um estudo de pré-formulação do FTD visando avaliar sua estabilidade física e química, enquanto fator de importância para avaliação, previsão e prevenção de problemas relacionados com a qualidade do medicamento. O estudo abrangeu a caracterização físico-química do FTD através da Difração de Raios-X (DRX), Espectrofotometria no infravermelho (FTIR), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e análise térmica, assim como o estudo de compatibilidade fármaco-excipiente e cinéticas de degradação térmica. Paralelamente foi realizada a avaliação da higroscopicidade do FTD para avaliar a sua influência na estabilidade e, uma vez confirmada esta característica, foi realizado o estudo de degradação forçada sob condições de hidrólise ácida, básica e neutra, como também de oxidação, monitorando o FTD pela técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A pureza confirmada por análise térmica foi de 98,28%, fusão em 117,53°C (ΔH=-70 J. g-1), com pico característico de um típico padrão cristalino, confirmado por DRX. O composto manteve-se estável até 146,49ºC, onde iniciou perda de 77,53% da sua massa. A cinética não-isotérmica indicou energia de ativação (Ea) de 87,86 kJ/mol, com n= 1 e A= 5,511 x109 min-1 e a isotérmica apresentou Ea de 132,76 KJ. mol–1. O estudo de compatibilidade com os excipientes da formulação comercial Viread® evidenciou possíveis interações químicas entre o FTD com o estearato de magnésio e a lactose, confirmadas por FTIR que apresentou deslocamento de 13cm-1 e de 44,14cm-1 respectivamente. O teste de higroscopicidade demonstrou a característica higroscópica do fármaco devida a absorção de água superior a 1%, sobretudo sob 96% de umidade relativa, sendo as condições de hidrólise com HCl 0,05M, NaOH 0,03 M, oxidativa com H2O2 15% em 0 min, e água à 80ºC em 24h; as quais degradaram 10 a 30% do fármaco. A execução deste trabalho permitiu estabelecer as condições de estabilidade térmica e química do FTD, além de conhecer as características peculiares do FTD, críticas para o desenvolvimento de formulações com este fármaco.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / El estudio de las formas farmacéuticas de liberación controlada ha adquirido gran importancia, por el hecho de ofrecer regulación sobre las condiciones de cesión del fármaco dependiendo de la forma farmacéutica, así como permitir manejar características indeseadas del fármaco y evitar los efectos que estas características generen. Entre las formas farmacéuticas orales, se encuentran aquellas en que el soporte corresponde a una matriz lipídica, sistemas de interés por ser de elaboración relativamente sencilla para ofrecer control sobre la velocidad y sitio de cesión del fármaco, ser bien toleradas en el tracto gastrointestinal y proteger al fármaco de las condiciones del medio de disolución si así lo requiere, como proteger la mucosa intestinal del contacto directo con el fármaco si éste fuera irritante. Entre los excipientes disponibles para la elaboración de estas matrices están los Gelucire®, que corresponden a glicéridos poliglicosilados saturados. Se identifican por medio de dos números, el primero corresponde al punto de fusión y el segundo al balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Existe una gama de Gelucires, dada por la variedad de mezclas de mono, di y triglicéridos, y mono y diésteres de PEG; entre ellos está el Gelucire®50/13, el cual es utilizado en la elaboración de formas farmacéuticas de liberación controlada, excipiente base seleccionado para la elaboración de las matrices lipídicas en este estudio. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de la adición de un excipiente dispersante, Labrasol®, sobre la liberación de fármacos desde la matriz a base de Gelucire®50/13. Se utilizaron dos fármacos: Ketoprofeno, Clase 2 (baja solubilidad y alta permeabilidad) y Diltiazem, Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, La adición de Labrasol® a las matrices a base de Gelucire®50/13, incrementó la velocidad de liberación de los dos fármacos. Para el Ketoprofeno -ácido débil- la liberación desde la matriz no fue influenciada por el medio de disolución con cambio gradual de pH, sin embargo, para Diltiazem, sal de una base débil, se hizo constante en el tiempo, posiblemente por una retención del fármaco o por problemas de solubilidad. Se estudió el mecanismo de liberación de ambos fármacos desde las matrices desarrolladas, para Ketoprofeno se propone un modelo de orden cero aparente y un proceso de liberación erosional (raíz cúbica) y para Diltiazem, se sugiere un modelo cinético de primer orden aparente y un mecanismo de liberación difusional (Higuchi); de acuerdo al coeficiente de determinación (r2). Aunque la similitud en estos valores indicaría que los mecanismos de liberación se presentan en forma simultánea

Uma vacina liofilizada, em comparação a uma líquida, possui inúmeras vantagens, tais como: a melhora na estabilidade do produto às variações de temperatura aumentando sua vida de prateleira, possibilitando uma melhor logística do produto aos locais onde o acesso à rede refrigerada é difícil. O presente trabalho visou investigar as estratégias do processo para a conservação da potência da vacina rábica de uso veterinário por liofilização. O material testado foi a vacina rábica inativada (VRI). Ao total foram testados 13 excipientes com três concentrações diferentes. O processo de triagem utilizado para a escolha das melhores formulações (VRI + excipiente) foi liofilização em microplacas próprias para cultivo celular adaptadas ao liofilizador, sendo posteriormente verificada a preservação da antigenicidade da vacina por meio do teste de ELISA. A análise estatística foi realizada no programa SPSS® v.17, aplicando análise de regressão para dados categóricos. A arginina 0,5%, o PEG 3350 0,5%, a sacarose 2%, a maltose 1% e a trealose 1% foram os que deram melhores resultados, um alto \"score\" de antigenicidade em comparação à vacina liofilizada sem adição de excipientes. A temperatura de colapso da VRI e de suas diversas formulações foi determinada por meio de um microscópio acoplado a um módulo de liofilização. A análise térmica foi realizada em Calorimetria Exploratória Diferencial (Differential Scanning Calorimetry - DSC). Realizou-se os seguintes testes para avaliação da VRI liofilizada em frasco ampola: microscopia eletrônica de varredura (MEV) para análise da estrutura da pastilha e o antibody-binding test (ABT) - Teste de ligação do anticorpo modificado para determinação da potência da VRI e suas formulações. A umidade residual da VRI com PEG3350 0,5% liofilizada foi determinada em temperatura constante de 100ºC resultou em 1,60%. A pastilha da vacina rábica + PEG 3350 0,5% liofilizada em frasco ampola apresentou a elegância farmacêutica esperada de um produto liofilizado. / A lyophilized vaccine, compared to a liquid form, has many advantages, such as the improvement in product stability to changes in temperature by increasing its shelf life, allowing better logistics for product to locations where access to chill is difficult to achieve. This work has investigated the strategies of the process for the conservation of the potency of rabies vaccine for veterinary use by lyophilization. The material tested is an inactivated rabies vaccine (VRI). Altogether 13 excipients were tested with three different concentrations. The screening process used to choose best formulation (s) (VRI + excipient) was lyophilization in microplates suitable for cell culture adapted to the lyophilizer, and subsequently verified the preservation of the antigenicity of the vaccine through the ELISA test. Statistical analysis was performed using SPSS® v.17, applying regression analysis for categorical data. Arginine 0.5%, PEG 3350 0.5%, Sucrose 2%, Maltose 1% and Trehalose 1% were those that gave better results, a high score of antigenicity compared to the lyophilized vaccine with no added excipients. The temperature of collapse of VRI and its various formulations was determined using a microscope coupled to a module of lyophilization. Thermal analysis was performed in Differential Scanning Calorimetry (DSC). The following tests were used for evaluation of freeze-dried VRI: Scanning electron microscopy (SEM), Antibody-binding test (ABT). The residual moisture of lyophilized samples were determined in the moisture analyzer at constant temperature of 100 °C and resulted in 1.60%. The cake of lyophilized rabies vaccine + 0.5% PEG 3350 in vial showed the pharmaceutical elegance expected of a lyophilized product.

Uma vacina liofilizada, em comparação a uma líquida, possui inúmeras vantagens, tais como: a melhora na estabilidade do produto às variações de temperatura aumentando sua vida de prateleira, possibilitando uma melhor logística do produto aos locais onde o acesso à rede refrigerada é difícil. O presente trabalho visou investigar as estratégias do processo para a conservação da potência da vacina rábica de uso veterinário por liofilização. O material testado foi a vacina rábica inativada (VRI). Ao total foram testados 13 excipientes com três concentrações diferentes. O processo de triagem utilizado para a escolha das melhores formulações (VRI + excipiente) foi liofilização em microplacas próprias para cultivo celular adaptadas ao liofilizador, sendo posteriormente verificada a preservação da antigenicidade da vacina por meio do teste de ELISA. A análise estatística foi realizada no programa SPSS® v.17, aplicando análise de regressão para dados categóricos. A arginina 0,5%, o PEG 3350 0,5%, a sacarose 2%, a maltose 1% e a trealose 1% foram os que deram melhores resultados, um alto \"score\" de antigenicidade em comparação à vacina liofilizada sem adição de excipientes. A temperatura de colapso da VRI e de suas diversas formulações foi determinada por meio de um microscópio acoplado a um módulo de liofilização. A análise térmica foi realizada em Calorimetria Exploratória Diferencial (Differential Scanning Calorimetry - DSC). Realizou-se os seguintes testes para avaliação da VRI liofilizada em frasco ampola: microscopia eletrônica de varredura (MEV) para análise da estrutura da pastilha e o antibody-binding test (ABT) - Teste de ligação do anticorpo modificado para determinação da potência da VRI e suas formulações. A umidade residual da VRI com PEG3350 0,5% liofilizada foi determinada em temperatura constante de 100ºC resultou em 1,60%. A pastilha da vacina rábica + PEG 3350 0,5% liofilizada em frasco ampola apresentou a elegância farmacêutica esperada de um produto liofilizado. / A lyophilized vaccine, compared to a liquid form, has many advantages, such as the improvement in product stability to changes in temperature by increasing its shelf life, allowing better logistics for product to locations where access to chill is difficult to achieve. This work has investigated the strategies of the process for the conservation of the potency of rabies vaccine for veterinary use by lyophilization. The material tested is an inactivated rabies vaccine (VRI). Altogether 13 excipients were tested with three different concentrations. The screening process used to choose best formulation (s) (VRI + excipient) was lyophilization in microplates suitable for cell culture adapted to the lyophilizer, and subsequently verified the preservation of the antigenicity of the vaccine through the ELISA test. Statistical analysis was performed using SPSS® v.17, applying regression analysis for categorical data. Arginine 0.5%, PEG 3350 0.5%, Sucrose 2%, Maltose 1% and Trehalose 1% were those that gave better results, a high score of antigenicity compared to the lyophilized vaccine with no added excipients. The temperature of collapse of VRI and its various formulations was determined using a microscope coupled to a module of lyophilization. Thermal analysis was performed in Differential Scanning Calorimetry (DSC). The following tests were used for evaluation of freeze-dried VRI: Scanning electron microscopy (SEM), Antibody-binding test (ABT). The residual moisture of lyophilized samples were determined in the moisture analyzer at constant temperature of 100 °C and resulted in 1.60%. The cake of lyophilized rabies vaccine + 0.5% PEG 3350 in vial showed the pharmaceutical elegance expected of a lyophilized product.

Made available in DSpace on 2014-10-07T19:33:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 129.pdf: 673904 bytes, checksum: c8e6282bf283d81a9d5c15d7a9f4243a (MD5) Previous issue date: 2005 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Um caso de inequivalência terapêutica entre duas suspensões de carbamazepina foi estudado com o objetivo de explicar sua ocorrência com base em diferenças prováveis das matérias-primas e da velocidade de dissolução in vitro, cujo método não se encontra nas farmacopéias. Não se encontraram diferençassignificativas na tensão superficial dos dois produtos ou no coeficiente de dissolução intrínseca das duas substâncias, embora os espectros de calorimetria diferencial de varredura tenham revelado uma fração ligeiramente aumentada do polimorfo beta, omais solúvel, na carbamazepina utilizada no produto referência. A análise de tamanho de partícula revelou uma área superficial significativamente aumentadapara o produto referência, o que explica sua maior velocidade de dissolução. Um método de dissolução farmacopéico foi proposto, com base em resultadosencontrados utilizando-se 900 mL de água como meio de dissolução, com o método n 2 a 50 rpm e 1 ml de amostra de suspensão a 2 por cento. O ensaio realizado nessascondições mostrou poder discriminador satisfatório, aumentado ainda mais pela utilização de solução de NaCl 15 por cento como meio de dissolução, o que permitebloquear o efeito solubilizador do tensoativo presente nas formulações dos dois produtos. Outrossim, a aplicação de um modelo de Weibull aos resultados, por meiodo programa de regressão não linear COMSTAT (UCL, Bruxelas) permitiu determinar parâmetros de forma e escala da curva que se mostraram muito úteispara extrapolação de valores de tempo dissolvido, particularmente no caso de cinéticas de dissolução ultra-rápidas, como no caso estudado, de suspensões farmacêuticas(AU). / A therapeutical non-equivalence case between two carbamazepine pediatric suspensions was investigated for suspected differences either in carbamazepine raw materials used or in vitro dissolution rate, for which compendia methods do no exist. There were not significant differences in surface tension between the products neither in intrinsic dissolution coefficients between the correspondent carbamazepine substances, while DSC results show a slightly increased fraction of the more soluble beta polymorph carbamazepine used in the reference product. The increased dissolution rate for the last one may be more realistically explained by a higher surface area, from Malvern Size particle distribuition result. A dissolution procedure using paddle method 50 rpm and 900 mL of water is suggested, for the minimum possible sample 1 mL of 2% carbamazepine suspension normally collectable. Though not yet totally performed in sink conditions, the method showed a good discriminating power, still more if NaCl 15% in water as medium is used, to block the effect of surfactant present in both the formulations. Moreover, dissolution results fitted by Weibull function with the aid of a non linear program Comstat (Sidec, Brussels), based on a Steepest Descent algorithm, allowed to calculated U (form of the curve) and Td (time) parameters that are very useful in the general case of ultra fast dissolution kinetcs, like suspension-formulated drug products, not only to compare several curves but mainly to extrapolate percent dissolved times not obtained in experimental data, making essier the establishment of compendia specifications.

SOUZA JÚNIOR, Alcidésio Sales de. Estudo retrospectivo sobre o uso de medicamentos em neonatos internados em uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em Brasília-DF. 2014. 148 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) – Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-22T13:46:19Z No. of bitstreams: 1 2014_tese_assouzajunior.pdf: 4787139 bytes, checksum: b461713a202a2e066d6fe90e4b2d69fb (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-22T13:48:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_tese_assouzajunior.pdf: 4787139 bytes, checksum: b461713a202a2e066d6fe90e4b2d69fb (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-22T13:48:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_tese_assouzajunior.pdf: 4787139 bytes, checksum: b461713a202a2e066d6fe90e4b2d69fb (MD5) Previous issue date: 2014 / Neonates admitted to neonatal intensive care unit (NICU) are exposed to a wide variety of drugs most without data on safety and efficacy. To describe the drug use profile of neonates in NICU of a public hospital in Brazil according to the drugs records and harmful potential of drugs and pharmaceutical excipients. Descriptive and retrospective study of drug use in NICU, with neonate inpatients for over 24 hours and prescription data from electronic medical records over the period from January to June, 2012. Drug information found in the package leaflets were compared with information in the British National Formulary for Children 2012-2013 and in the Thomson Micromedex database. The drug and excipients harmful potential was evaluated according to the literature. Neonates were categorized into groups of gestational age (GA). The data were analyzed using descriptive analysis and Distribution tests tests (ANOVA Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis and Pearson's chi-squared) by GA, with a significance level of p <0.05. Were included 192 neonates, most preterm with median 33 weeks of GA and a total of 3.617 neonates-day. Were registered 3,290 prescriptions, average 17.1 prescriptions/neonate (SD ± 17.9) and 8.8 drugs/neonate (SD ± 5.9), higher in most immature neonates (p < 0.05). The anti-infectives for systemic use, blood and blood forming organs, alimentary tract and metabolism drugs groups showed increased use among the neonates, varying according to the GA. Neonates had higher exposure to gentamicin followed by ampicillin, heparin and phytomenadione. Most neonates (99.5%) were exposed to unlicensed drugs (UL) and off label use (OL), more frequently those with GA < 28 weeks (p < 0.05). More than 70% of the neonates were exposed to any high-alert medications, with higher frequency among neonates with GA < 31 weeks (p < 0.05). Almost all neonates were exposed to harmful and potentially harmful excipients, being greater the number of formulations prescribed to more immature neonates. Gentamicin (sulfate) injectable Solution 10 mg/mL (1 mL), fentanyl solution injectable 0.05 mg/mL (10 mL) and sodium heparin injectable solution were the containing harmful excipients formulations to which neonates were most exposed. Neonates in Brazilian NICU, as in other settings, are exposed to a variety of OL, UL and potentially harmful drugs and harmful excipients, an alarming situation. Safety alternatives and more studies are needed on this topic. / Neonatos internados em unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) são expostos a uma grande variedade de medicamentos, a maioria sem dados de segurança e eficácia. Descrever o perfil de uso de medicamentos em neonatos em UTIN de um hospital público no Brasil de acordo com dados de registro do medicamento e potencial nocivo destes, foi o objetivo do trabalho. Trata-se de um estudo descritivo retrospectivo sobre uso de medicamentos em UTIN, envolvendo neonatos internados por mais de 24 horas e dados de prescrição coletados em prontuário eletrônico durante o período de janeiro a junho do ano de 2012. Informações sobre os medicamentos, com base nas bulas, foram comparadas com o British National Formulary for Children 2012-2013 e a base de dados Thomson Micromedex. O potencial nocivo de medicamentos e excipientes foi avaliado conforme a literatura. Neonatos foram categorizados em grupos de idade gestacional (IG). Os dados foram submetidos à análise descritiva e testes de distribuição (ANOVA, Teste U de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, qui-quadrado de Pearson) por IG com o nível de significância de p < 0,05. Incluíram-se 192 neonatos, a maioria pré-termo, com mediana de 33 semanas de IG, totalizando 3.617 neonatos-dia. Registraram-se 3.290 prescrições, média 17,1 prescrições/neonato (DP ± 17,9) e 8,8 medicamentos/neonato (DP ± 5,9), maiores em neonatos mais imaturos (p < 0,05). Anti-infecciosos de uso sistêmico, medicamentos para o sangue e órgãos formadores do sangue, trato alimentar e metabolismo apresentaram maior utilização, variando conforme a IG. Neonatos apresentaram maior exposição a gentamicina seguido por ampicilina, heparina e fitomenadiona. A maioria dos neonatos (99,5%) foi exposta a medicamentos não licenciados (NL) e de uso não padronizado (NP), mais frequentes em neonatos com IG < 28 semanas (p < 0,05). Mais de 70% dos RN estiveram expostos a algum medicamento potencialmente perigoso (MPP), com maior frequência em neonatos com IG < 31 semanas (p < 0,05). Praticamente todos os neonatos estiveram expostos a excipientes nocivos (EN) e potencialmente nocivos, sendo maior o número de formulações prescritas a neonatos mais imaturos. Metilparabeno, propilparabeno e polissorbato 80 foram os EN aos quais os neonatos estiveram mais expostos, principalmente nas formulações de domperidona solução oral, polivitamínicos solução oral e fentanila solução injetável. Neonatos em UTIN no Brasil, tal como em outras realidades, estão expostos a uma variedade de medicamentos NL, NP e com potencial nocivo, uma situação preocupante. Alternativas seguras e estudos são necessários sobre esse tema.

Estudos sobre o comportamento térmico, de interação fármaco-excipiente e sobre polimorfismo do Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol), um fármaco da família dos &beta;-bloqueadores, frequentemente utilizado no tratamento de doenças do coração e isquemias foram desenvolvidos, usando as técnicas termoanalíticas termogravimetria (TG), termogravimetria derivada (DTG), análise térmica diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), além de técnicas complementares como espectroscopia vibracional na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raios X pelo método do pó (P-XRD), microscopia eletrônica de varredura (SEM) e microscopia óptica. Esses estudos revelaram que o fármaco se decompõe, após fusão, liberando 2-metóxifenol e amônia, tanto sob atmosfera de nitrogênio, quanto de ar. Em atmosfera inerte o carvedilol se decompôs em uma única etapa, sem resíduo ao final da análise, enquanto que, no segundo caso, forma-se um resíduo carbonizado, que se oxida na seqüência, sem deixar resíduo. As curvas DTA e DSC mostraram que o fármaco funde em torno de 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) e não se recristaliza no resfriamento. Antes da fusão foi observado em evento endotérmico, atribuído à presença de formas polimórficas ou racematos. Não foram observadas interações do fármaco com uma série de excipientes normalmente usados em formulações farmacêuticas comerciais: estearato de magnésio, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohidratada, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e celulose microcristalina. Estudos de cinética de decomposição em fase sólida usando o Método de Flynn-Wall-Osawa, revelaram que a primeira etapa de decomposição apresenta energia de ativação, Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 e fator pré-exponencial de Ahrrenius, log A = 22 ± 3 min-1. A recristalização do carvedilol em diferentes solventes e temperaturas, resultou em quatro tipos de cristais: aciculares, prismáticos, placas em camadas concêntricas e placas, atribuídos às formas polimórficas II, III, IX e misturas das formas III e IX respectivamente. / Studies involving thermal analytical behavior, drug-excipient interaction and about polymorphism of Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amine]-2-propanol), a &beta;-blocker drug, frequently applied in the heart diseases and ischemia treatment have been developed using thermoanalytical techniques Thermogravimetry (TG), derivative Thermogravimetry (DTG), differential thermal analysis (DTA) and differential scanning calorimetry (DSC), with the aid of complimentary techniques infrared with Fourier transform spectroscopy (FTIR), powder X ray diffraction (P-XRD), scanning electron (SEM) and optical microscopies. Such studies revealed that carvedilol decomposes after melting releasing 2-methoxyphenol and ammonia in both nitrogen and air atmospheres. In inner atmosphere the decomposition took place as a single mass loss event without residue at the end, while in air, a first step resulted in carbonaceous residue that burnt completely in a second event. The DTA and DSC curves demonstrated that the sample melt around 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) without recristallyzation on cooling. An endothermic event observed previously to the melt has been attributed to a polymorphic conversion or the presence of racemates. Any interactions of the drug with excipients commonly used in the pharmaceutical industry such as: magnesium stearate, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohydrate, hydroxypropyilmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and microcrystalline cellulose. Solid state decomposition kinetic investigation using the Flynn-Wall-Osawa approach revealed activation energy of Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 and Ahrrenius pré-exponential factor log A = 22 ± 3 min-1. Carvedilol recrystallization from different solvents and temperatures produced four kind of crystals: needles, prisms, superimposed plaques and plaques, attributed to the polymorphic forms II, III, IX and mixtures of forms III and IX respectively.

A pré-formulação farmacêutica é uma importante etapa na pesquisa e desenvolvimento de novas formulações. A aplicação de técnicas termoanalíticas nessa etapa tem se ampliado, em particular a calorimetria exploratória diferencial (DSC), sendo descrita como uma técnica rápida e apropriada para o controle de qualidade e o desenvolvimento de novos medicamentos. Neste trabalho a análise térmica e outras técnicas complementares foram aplicadas em estudos de préformulação como a caracterização de fármacos, o estudo de compatibilidade fármaco-excipiente e o desenvolvimento e avaliação de dispersões sólidas. O antihistamínico desloratadina (DL) foi completamente caracterizado utilizando seis diferentes técnicas analíticas. Estudos de compatibilidade fármaco-excipiente também foram conduzidos para esse fármaco e os excipientes estudados foram o fosfato de cálcio dibásico anidro, celulose microcristalina, amido de milho, talco farmacêutico, manitol, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona K25 (PVP), ácido esteárico e lactose anidra. Os resultados de DSC sugeriram que os excipientes celulose microcristalina, estearato de magnésio, ácido esteárico e lactose anidra apresentam possíveis interações com o princípio ativo através do desaparecimento ou da alteração na entalpia de fusão do fármaco. Na análise por cromatografia líquida esses resultados foram confirmados pelo aparecimento de picos correspondentes a produtos de degradação nas amostras das misturas contendo esses excipientes. O hormônio etinilestradiol (EE) foi caracterizado e diferentes processos para desenvolvimento de uma dispersão sólida deste com excipientes farmacêuticos foram avaliados utilizando a técnica de DSC e PXRD. Os resultados evidenciaram que os processos envolvendo o uso geral de solventes combinados com excipientes como o PVP foram eficazes para garantir a dispersão sólida do princípio ativo EE, fator importante para aumentar a solubilidade e homogeneidade do fármaco em formulações farmacêuticas sólidas. / Pre-formulation is an important stage in the research and development of new pharmaceutical formulations. The application of thermoanalytical techniques has been extended, in particular the differential scanning calorimetry (DSC), which is described as fast and suitable for quality control and development of new drugs. The aim of this study was to apply the thermal analysis and complementary techniques in pre-formulation studies as characterization of drugs, the compatibility study of drugexcipient and development and evaluation of solid dispersions. Desloratadine (DL), an antihistamine which has been widely used to treat allergic symptoms and stand out from other drugs in this therapeutic class by not showing sedative effects was fully characterized using six different techniques. Compatibility studies drug-excipient was also conducted. The excipients studied were dibasic calcium phosphate anhydrous, microcrystalline cellulose, corn starch, talc pharmaceutical, mannitol, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone K25 (PVP), stearic acid and anhydrous lactose. The DSC results suggested that the excipients microcrystalline cellulose, magnesium stearate, stearic acid and anhydrous lactose have possible interactions with the active ingredient through the disappearance or the change in enthalpy of fusion of the drug. In liquid chromatography analysis these results were confirmed by the appearance of peaks corresponding to the degradation products in the samples containing mixtures of these excipients. Ethinyl estradiol (EE) is an estrogenic component in oral contraceptives. It is present small dosages, difficult of low solubility and content uniformity. In this study, several processes to development of a solid dispersion with pharmaceutical excipients were evaluated using the technique of PXRD and DSC. The results showed that the process involving the use of solvents generally combined with excipients such as PVP have been effective in ensuring the dispersion of solid active ingredient EE, an important factor to increase the solubility and homogeneity of the drug in solid dosage formulations. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Estudos sobre o comportamento térmico, de interação fármaco-excipiente e sobre polimorfismo do Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol), um fármaco da família dos &beta;-bloqueadores, frequentemente utilizado no tratamento de doenças do coração e isquemias foram desenvolvidos, usando as técnicas termoanalíticas termogravimetria (TG), termogravimetria derivada (DTG), análise térmica diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), além de técnicas complementares como espectroscopia vibracional na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raios X pelo método do pó (P-XRD), microscopia eletrônica de varredura (SEM) e microscopia óptica. Esses estudos revelaram que o fármaco se decompõe, após fusão, liberando 2-metóxifenol e amônia, tanto sob atmosfera de nitrogênio, quanto de ar. Em atmosfera inerte o carvedilol se decompôs em uma única etapa, sem resíduo ao final da análise, enquanto que, no segundo caso, forma-se um resíduo carbonizado, que se oxida na seqüência, sem deixar resíduo. As curvas DTA e DSC mostraram que o fármaco funde em torno de 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) e não se recristaliza no resfriamento. Antes da fusão foi observado em evento endotérmico, atribuído à presença de formas polimórficas ou racematos. Não foram observadas interações do fármaco com uma série de excipientes normalmente usados em formulações farmacêuticas comerciais: estearato de magnésio, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohidratada, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e celulose microcristalina. Estudos de cinética de decomposição em fase sólida usando o Método de Flynn-Wall-Osawa, revelaram que a primeira etapa de decomposição apresenta energia de ativação, Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 e fator pré-exponencial de Ahrrenius, log A = 22 ± 3 min-1. A recristalização do carvedilol em diferentes solventes e temperaturas, resultou em quatro tipos de cristais: aciculares, prismáticos, placas em camadas concêntricas e placas, atribuídos às formas polimórficas II, III, IX e misturas das formas III e IX respectivamente. / Studies involving thermal analytical behavior, drug-excipient interaction and about polymorphism of Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amine]-2-propanol), a &beta;-blocker drug, frequently applied in the heart diseases and ischemia treatment have been developed using thermoanalytical techniques Thermogravimetry (TG), derivative Thermogravimetry (DTG), differential thermal analysis (DTA) and differential scanning calorimetry (DSC), with the aid of complimentary techniques infrared with Fourier transform spectroscopy (FTIR), powder X ray diffraction (P-XRD), scanning electron (SEM) and optical microscopies. Such studies revealed that carvedilol decomposes after melting releasing 2-methoxyphenol and ammonia in both nitrogen and air atmospheres. In inner atmosphere the decomposition took place as a single mass loss event without residue at the end, while in air, a first step resulted in carbonaceous residue that burnt completely in a second event. The DTA and DSC curves demonstrated that the sample melt around 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) without recristallyzation on cooling. An endothermic event observed previously to the melt has been attributed to a polymorphic conversion or the presence of racemates. Any interactions of the drug with excipients commonly used in the pharmaceutical industry such as: magnesium stearate, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohydrate, hydroxypropyilmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and microcrystalline cellulose. Solid state decomposition kinetic investigation using the Flynn-Wall-Osawa approach revealed activation energy of Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 and Ahrrenius pré-exponential factor log A = 22 ± 3 min-1. Carvedilol recrystallization from different solvents and temperatures produced four kind of crystals: needles, prisms, superimposed plaques and plaques, attributed to the polymorphic forms II, III, IX and mixtures of forms III and IX respectively.