L'anàlisi i el control de sistemes amb incerteses són un dels problemes més interessants en l'àmbit de la teoria de control. En les últimes dues dècades hi ha hagut un augment important en la recerca dedicada a resoldre de forma analítica problemes de control on les incerteses poden aparèixer tant en la representació del sistema com en les mesures. No obstant, la profusió de la producció científica amb una marcada orientació teòrica no ha estat acompanyat d'una recerca similar dels aspectes d'un caire més aplicat. Aquesta tesi pretén contribuir en la comprensió d'alguns aspectes pràctics d'algoritmes de control específics. Més concretament, tractem el popular mètode anomenat backstepping i una recent tècnica computacional per resoldre el problema de la síntesi de sistemes no lineals.Respecte als sistemes no lineals, els anys 90 van començar amb un important avenç: el backstepping, mètode de control recursiu per a sistemes no lineals i no restringit a fites lineals. La verdadera força d'aquest mètode va ser descoberta quan es van desenvolupar els dissenys de control per a sistemes no lineals amb incerteses estructurades. La manera com el backstepping incorporava les incerteses i els paràmetres desconeguts va contribuir a la seva difusió i acceptació. Aquesta tesi es dedica, d'una banda, a aplicar aquest mètode de control en el camp de l'enginyeria civil i, d'altra banda, a fer un estudi de la sensibilitat numèrica de la implementació computacional del mètode.En l'aplicació d'enginyeria civil, es considera un sistema de control híbrid per estructures amb aïllament de base histerètic (control passiu) i un sistema de control actiu. L'objectiu de la component de control actiu, aplicat a la base de l'estructura, és mantenir els desplaçaments relatius de la base amb el terra, i de l'estructura amb la base dintre d'un rang raonable, d'acord amb el disseny de l'aïllament de base. L'aïllament de base exhibeix un comportament histerètic no lineal, descrit pel model de Bouc-Wen. El sistema es formula representant la dinàmica del sistema en dos sistemes de coordenades: absolutes (respecte un eix inercial) i relatives al terreny. Es presenta una comparació entre les dues alternatives a través de simulacions numèriques i s'observa com, efectivament, la llei de control backstepping garanteix l'estabilitat i un bon comportament transitori del llaç tancat.Una altra línia de recerca ha estat l'estudi de la sensibilitat numèrica del backstepping adaptatiu. En aquest sentit, la complexitat de la llei de control fa imprescindible l'ajut del càlcul numèric per a fer les computacions del senyal de control. El nostre treball estudia per primer cop els aspectes de sensibilitat numèrica del disseny de sistemes de control mitjançant backstepping. Es demostra que, tot i que l'augment dels paràmetres de disseny millora teòricament la resposta del sistema, aquest augment provoca l'aparició d'altes freqüències en el senyal de control.La tercera línia de recerca que tractem en aquest treball és la utilització de solucions numèriques a problemes de control quan solucions analítiques -com ara el backstepping- fallen o són molt difícils d'implementar. De fet, una limitació de la tècnica del backstepping és la necessitat de que el sistema controlat tingui una certa estructura triangular. D'altra banda, una altra limitació pràctica d'aquest mètode és la sensibilitat numèrica o la complexitat de la llei de control. Com una alternativa a les solucions analítiques del problemes de control, es presenta una nova tècnica numèrica. La tècnica està basada en un criteri de convergència recentment desenvolupat -dual del segon teorema de Lyapunov- i en un programari que verifica la positivitat de polinomis de vàries variables basant-se en una descomposició en sumes de quadrats. Les nostres contribucions en aquesta àrea consisteixen a estendre aquestes tècniques a sistemes racionals i la inclusió d'incerteses paramètriques en la formulació del problema de síntesi del control.

Los ensayos clínicos son a menudo muy costosos y pueden tener una duración considerable. Un error en el diseño de un ensayo clínico puede implicar la imposibilidad de verificar la hipótesis que se pretendía probar por falta de significación estadística de los resultados, lo que supondrá una pérdida de recursos y un retraso en el proceso de introducción del nuevo producto farmacéutico en el mercado.En esta tesis se plantea el diseño de un ensayo clínico de medicamentos como un problema económico de optimización. El criterio de optimización concreto puede variar según la perspectiva y el marco de decisión. Desde una perspectiva empresarial de maximización del beneficio, el ensayo clínico puede verse como una inversión con unos costes relativamente predecibles y unos beneficios futuros mucho más inciertos. Objetivos e hipótesis de la tesis El objetivo principal de este trabajo es el análisis y desarrollo de modelos de simulación para la optimización del diseño de los ensayos clínicos. Con este fin se desarrollan diferentes estructuras de modelos estocásticos asistidos por ordenador que permiten representar adecuadamente el ensayo clínico y simular los resultados con diseños e hipótesis alternativas antes de su realización. Con ello se pretende determinar el diseño que optimiza el coste y el tiempo de desarrollo de un ensayo clínico, analizando los resultados hipotéticos antes de su realización real.La hipótesis que se pretende probar es que el desarrollo y la aplicación de los modelos de simulación propuestos permiten alcanzar de forma más eficiente los objetivos de los ensayos clínicos, es decir, obtener con una determinada probabilidad de éxito los resultados buscados -lo que en el caso de nuevos productos es una condición necesaria para su comercialización- en un periodo de tiempo y con un coste óptimos. Metodología El modelo conceptual general para la optimización de un ensayo clínico que proponemos en esta tesis consiste en dos sub-modelos: un sub-modelo de reclutamiento de pacientes y de asignación del tratamiento y un sub-modelo de seguimiento que describe la evolución de la variable o variables de proceso del ensayo clínico y las variables finales de respuesta. La validación del modelo conceptual es interdisciplinaria y es necesaria para comprobar que los objetivos y las hipótesis se corresponden con los establecidos en el protocolo. Resultados de la investigación Los resultados de esta tesis se han aplicado a un ensayo clínico de lipodistrofia en el tratamiento con antiretrovirales (ARV). Por ello, se ha construido, validado y seleccionado un modelo estadístico cuyos resultados se ajustan lo mejor posible a los resultados del ensayo clínico de lipodistrofia. Posteriormente, se aplica este modelo para la optimización del diseño de un ensayo clínico futuro. Comentarios e investigaciones futuras La revisión realizada de la literatura ha permitido constatar que la mayoría de los enfoques que se aplican en la actualidad al diseño de ensayos clínicos, incluyendo los que utilizan modelos de simulación, no tienen en cuenta todos los aspectos relevantes para la optimización del diseño conjuntamente. Lo que propone precisamente esta tesis como principal aportación es integrar todos estos aspectos en un modelo general de simulación para la optimización del diseño de un ensayo clínico según criterios y supuestos explícitos. Este enfoque permite desarrollar el modelo general de optimización en el que se plantee el diseño óptimo en términos de maximización del beneficio neto esperado. Según el promotor, los beneficios serían: o bien el beneficio económico, o bien los beneficios en salud, que podrían, eventualmente, expresarse en unidades monetarias mediante el método de la disponibilidad a pagar u otros enfoques habituales en evaluación económica. / Clinical trials are frequently very expensive and can last quite long. An error in the design of a clinical trial can imply the impossibility of confirming the hypothesis because of the fact results are lacking in statistical significance. This will mean to incur losses in resources and a delay in the introduction of the new pharmaceutical product into the market.In this thesis the clinical trial design is conceived as an economic optimisation problem. The concrete optimisation criterion might depend on the approach and the decision context. From the market point of view that seeks maximising benefits, clinical trials can be seen as an investment with relatively predictable costs but a much more uncertain future benefits. Objectives and hypothesis of this thesis The main objective of this work is analysing and developing simulation models for the optimisation of clinical trial design. We have thus developed different computer-assisted stochastic models structures which allow conveniently to represent the clinical trial and simulate the results with alternative designs and hypothesis before carrying it out. The ultimate goal is determining which design optimises cost and clinical trial duration, by analysing hypothetical results before they are actually put into practice.The hypothesis wanted to be proved is that the development and application of the proposed simulation models allow more efficiently achieve the objectives formulated in a clinical trial, i.e. to obtain the sought results with a given success probability -what, as far as new pharmaceutical products is concerned, is a necessary condition before their commercialisation- with optimal cost and time span. Methods The general conceptual model to optimise a clinical trial we proposes in this thesis consists in two sub-models: a recruitment of patients and treatment assignment sub-model and a follow-up sub-model, which describes the evolution of the clinical trial process and end-point variable or variables. The validation of the conceptual model is interdisciplinary and it is necessary to verify that the objectives and the hypothesis to correspond closely to those established in the protocol. Research results The results of this thesis have been applied to a clinical trial of lipodystrophy in the antrretroviral treatment (ARV). It has been build up, validated and selected a statistic model which results adjust as good as possible to the results of clinical trial of lipodystrophy. Afterwards, this same model is applied for the design optimisation of a future clinical trial. Discussion and future research The review of literature has allowed us to realise that most of the approaches applied nowadays to the design of clinical trials, including those that use simulation models, do not take into account the relevant aspects for the optimisation of the design altogether. What this thesis suggests precisely as main contribution is integrating all these aspects in a general simulation model for the design optimisation of a clinical trial according to explicit criteria and assumptions. This approach allows developing a general model of optimisation where the optimal design is seen in terms of maximisation of the expected net benefit. According to the sponsor, the benefits would be: the economic benefit, or the benefits to health, which could, eventually, be expressed in monetary units based on the willingness to pay method or other usual economic evaluation methods.