A preparação de partículas pela técnica de granulação por solidificação de material fundido em leito fluidizado tem se destacado no âmbito da indústria farmacêutica. As vantagens do uso deste método têm atraído muitos pesquisadores para aprimorar e colocar em prática tal técnica de preparo. A principal vantagem deste processo é dispensar o uso de solventes e diminuir o tempo de preparo dos granulados para compressão. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e estudo desta técnica de granulação, usando a lactose tipo spray-dried como substrato e como agente aglutinante uma dispersão do polímero polietilenoglicol 4000 contendo indometacina como fármaco modelo. Outra motivação para este trabalho foi realizar a caracterização físico-química dos granulados obtidos e avaliar um possível aumento da solubilidade deste fármaco de classe II. Resultados obtidos durante estudos preliminares mostram que a solubilidade da indometacina foi consideravelmente aumentada com o uso do PEG e análises físico-química indicaram que não há interação entre a indometacina e o PEG. O método utilizado na granulação consistiu na atomização da dispersão liquefeita de PEG 4000 contendo 25% de indometacina sobre o substrato a fim de obter grânulos contendo estes três componentes. Um estudo prévio da fluidodinâmica da lactose provou ser predominante o regime de leito fluidizado. Para viabilizar a obtenção destas dispersões sólidas, foram estudadas as variáveis do processo como vazão da dispersão carreador/fármaco, vazão do ar de atomização e quantidade total de dispersão adicionada, aplicando para tal um planejamento fatorial tipo Box-Behnken. O leito fluidizado se mostrou eficiente para a granulação e os granulados obtidos foram considerados de boa qualidade baseando-se na sua caracterização por densidades aparente e compactada, fluidez, distribuição granulométrica, doseamento do fármaco e perfil de dissolução in-vitro. Granulados de dois tamanhos médios diferentes e com ótima fluidez foram escolhidos para as análises seguintes. A integridade e ausência de interação do fármaco com os demais componentes destes granulados foram comprovadas por calorimetria exploratória diferencial, difração de raios-X, infravermelho, microscopia de plataforma quente e microscopia de varredura eletrônica. As micrografias mostraram visivelmente que as formas dos cristais de indometacina presentes no granulado apresentaram as características da forma y (II), que é a mesma da indometacina padrão. A dissolução de cápsulas gelatinosas duras contendo os lotes de grânulos escolhidos mostraram que no meio tampão fosfato (pH 7,2) foi liberado até 99% da indometacina. Porém, em meio HCl 0,1N; obteve-se liberação de até 28% da indometacina, o que corresponde a um aumento de 14,5 vezes a liberação obtida com a indometacina padrão. / Recently, there is a renewed interest in the fluidized bed hot melt granulation for the preparation of solid dosage forms in the pharmaceutical industry and academy. The several advantages of this technique have attracted may researchers, but the main advantage are undoubtedly the solvent free operation and the short processing times. The aim of this work was to develop and study this granulation technique using spray-dried lactose as substrate and a dispersion of indomethacin in hot melted polyethylene glycol 4000 and as the binder. Another goal in this work was to characterize the granules obtained and to evaluate any increase in indomethacin solubility in the solid dispersions. The results of preliminary evaluation of indomethacin/polyethylene glycol physical mixtures and solid dispersions showed a considerable increase in the drug solubility, while no chemical or physical interaction with the carrier could be observed. Before the granulation experiments the fluid dynamic behavior of the lactose was characterized as fluidization regime. The method of granulation consisted in the atomization of hot melted polyethylene glycol containing 25% of indomethacin onto the fluidized bed of lactose. In order to study the granulation process, a Box-Behnken design was applied to verify the effects of spray air flow rate, drug/carrier feed rate and total amount of drug/carrier added to granules. The fluidized bed showed to be an effective method for hot melt granulation and the granules quality can be considered adequate, based on their characteristics of apparent and compacted densities, flowability, particle size distribution, indomethacin content and in-vitro dissolution profile. From the whole set of experiments, two granule batches were chosen based on their mean particle sizes and excellent flow indexes, to verify any drug/PEG/lactose interaction during the granulation process. The non existence of interaction was proved by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, Fourier transform Infra-red, hot stage microscopy and scanning electron microscopy. The scanning electron microscopy showed that indomethacin crystals with the characteristic shape of the form y (II) could be observed in the granules, indicating that its crystalline form did not change during processing. The dissolution profiles of indomethacin from hard gelatin capsules containing the granules showed the release of 99% of the drug in phosphate buffer media (pH 7.2). However, in acidic media (HCl 0,1N) 28% of the total indomethacin was released, which corresponded to a 14.5 fold increase when compared to the pure indomethacin release under the same conditions.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marco junio.pdf: 1476076 bytes, checksum: 101c2cff0173a1fc68b6ab8c84454bc2 (MD5) Previous issue date: 2010-06-21 / Among manufacturing processes available, direct compression is indicated for OLZ because this drug is moisture sensitive. Before drug developement, preformulation investigations involving physical and chemical properties of drug and excipient combined and separated must be performed. Thus, drug solubility profile, thermal analysis techniques, mainly DSC and TG, and X rays graphics are used to verify drug behavior. The objective of this work was preformulation study of OLZ, drug development and characterization of OLZ tablets to accomplish pharmaceutical equivalence. DSC and TG tests were performed, as well as X rays diffraction and solubility test in different media. Media used in solubility assay were: water; HCl 0,1 mol/L; and USP buffers pH 2.5; pH 4.5; pH 6.8 and pH 7.4. This test duration was 48h. OLZ showed to be more soluble in acidic pH, HCl medium, in which it reached the concentration of 20,62 mg/mL, without saturation. In buffers pH 2.5 and 4.5 saturation solubility was 2,06 mg/mL and 5,19 mg/mL, respectively; in pH 6.8 and pH 7.4 OLZ reached only 221,45 μg/mL and 79,06 μg/mL, respectively. Concentration of OLZ in water was even lower, 48,87 μg/mL. OLZ did not show incompatibility evidence when mixed with corn starch, croscarmellose, crospovidone, dicalcium phosphate anhydrous and dihydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose PH-101 and PH-102, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide. There was solid state interaction with ethylcellulose and opadry YS-1- 7006®, and incompatibility with silicon dioxide and PEG 4000. There was also evidence of interaction in DSC and TG with both types of lactose tested, 22AN® e monohydrate. Lactose monohydrate sample did not confirm interaction by X rays diffraction analysis. However, lactose is not the best choice of diluent to dosage forms containing OLZ, due to indications of Maillard reaction occurrence between referred substances. Olanzapine tablets were obtained, with 2,5 mg of dosage, by direct compression process, due to drug moisture sensitiveness. When microcrystalline cellulose PH-102 was used in formulations as major diluent, physical specifications were reached. It was used together with dicalcium phosphate anhydrous to improve formulation flowability. Coating suspension formulation contained opadry YS-1- 7006®, methocel K4MPR® and titanium dioxide in total concentration of 10%. Though this film coating appropriate drug release profile was reached, as well as pharmaceutical equivalence. / Dentre os possíveis processos de produção de formas farmacêuticas sólidas, a compressão direta é indicada para a olanzapina (OLZ) devido à sensibilidade do fármaco à umidade. Ainda antes da formulação, devem ser realizadas investigações de pré-formulação, envolvendo as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos excipientes isoladamente e quando combinados. Assim, a determinação do perfil de solubilidade, as técnicas de análise térmica, notadamente DSC e TG, a difração de raios X são usadas para verificar o comportamento do fármaco. O objetivo do trabalho foi o estudo de pré-formulação do fármaco olanzapina, o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos equivalentes ao medicamento referência e a caracterização dos mesmos. Foram feitos ensaios em DSC e TG, difração de raios X e teste de solubilidade em diferentes meios. Os meios utilizados no ensaio de solubilidade foram: água; HCl 0,1 mol/L; e os tampões pH 2,5; pH 4,5; pH 6,8 e pH 7,4. O teste foi executado durante 48h. O fármaco mostrou-se comparativamente mais solúvel em pH ácido, no meio HCl, em que atingiu a concentração de 20,62 mg/mL sem saturação. Nos tampões pH 2,5 e 4,5 a concentração de saturação foi 2,06 mg/mL e 5,19 mg/mL, respectivamente; em pH 6,8 e 7,4 a OLZ atingiu apenas 221,45 μg/mL e 79,06 μg/mL, respectivamente. A concentração final da OLZ em água foi ainda menor, 48,87 μg/mL. A olanzapina não apresentou indícios de incompatibilidade com os excipientes amido de milho, celulose microcristalina PH-101 e PH-102, croscarmelose, crospovidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio, fosfato dicálcico anidro e dihidratado e lauril sulfato de sódio. Foi verificada interação no estado sólido com etilcelulose e opadry YS-1-7006®, além de incompatibilidade com o dióxido de silício e o PEG 4000. Há ainda evidências de interação em DSC e TG com os dois tipos de lactose testados, 22AN® e monoidratada. No caso da lactose monoidratada, essa informação não foi confirmada através da difração de raios X. Porém, a lactose não é a melhor opção de diluente para formas farmacêuticas contendo OLZ, devido aos indicativos de que ocorre reação de Maillard entre essas duas substâncias. Foram obtidos comprimidos de OLZ, de dosagem 2,5 mg, pelo processo de compressão direta. Quando a celulose microcristalina PH-102 foi usada em formulações como diluente principal, as especificações físicas foram atingidas. Ela foi empregada em conjunto o fosfato dicálcico anidro para melhorar as propriedades de fluxo da formulação. A suspensão usada no revestimento dos núcleos continha opadry YS-1-7006®, methocel K4MPR® e dióxido de titânio em concentração total de 10%. A partir disso, foi conseguido o perfil de liberação do fármaco que conferiu equivalência farmacêutica em relação ao medicamento referência.

A preparação de partículas pela técnica de granulação por solidificação de material fundido em leito fluidizado tem se destacado no âmbito da indústria farmacêutica. As vantagens do uso deste método têm atraído muitos pesquisadores para aprimorar e colocar em prática tal técnica de preparo. A principal vantagem deste processo é dispensar o uso de solventes e diminuir o tempo de preparo dos granulados para compressão. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e estudo desta técnica de granulação, usando a lactose tipo spray-dried como substrato e como agente aglutinante uma dispersão do polímero polietilenoglicol 4000 contendo indometacina como fármaco modelo. Outra motivação para este trabalho foi realizar a caracterização físico-química dos granulados obtidos e avaliar um possível aumento da solubilidade deste fármaco de classe II. Resultados obtidos durante estudos preliminares mostram que a solubilidade da indometacina foi consideravelmente aumentada com o uso do PEG e análises físico-química indicaram que não há interação entre a indometacina e o PEG. O método utilizado na granulação consistiu na atomização da dispersão liquefeita de PEG 4000 contendo 25% de indometacina sobre o substrato a fim de obter grânulos contendo estes três componentes. Um estudo prévio da fluidodinâmica da lactose provou ser predominante o regime de leito fluidizado. Para viabilizar a obtenção destas dispersões sólidas, foram estudadas as variáveis do processo como vazão da dispersão carreador/fármaco, vazão do ar de atomização e quantidade total de dispersão adicionada, aplicando para tal um planejamento fatorial tipo Box-Behnken. O leito fluidizado se mostrou eficiente para a granulação e os granulados obtidos foram considerados de boa qualidade baseando-se na sua caracterização por densidades aparente e compactada, fluidez, distribuição granulométrica, doseamento do fármaco e perfil de dissolução in-vitro. Granulados de dois tamanhos médios diferentes e com ótima fluidez foram escolhidos para as análises seguintes. A integridade e ausência de interação do fármaco com os demais componentes destes granulados foram comprovadas por calorimetria exploratória diferencial, difração de raios-X, infravermelho, microscopia de plataforma quente e microscopia de varredura eletrônica. As micrografias mostraram visivelmente que as formas dos cristais de indometacina presentes no granulado apresentaram as características da forma y (II), que é a mesma da indometacina padrão. A dissolução de cápsulas gelatinosas duras contendo os lotes de grânulos escolhidos mostraram que no meio tampão fosfato (pH 7,2) foi liberado até 99% da indometacina. Porém, em meio HCl 0,1N; obteve-se liberação de até 28% da indometacina, o que corresponde a um aumento de 14,5 vezes a liberação obtida com a indometacina padrão. / Recently, there is a renewed interest in the fluidized bed hot melt granulation for the preparation of solid dosage forms in the pharmaceutical industry and academy. The several advantages of this technique have attracted may researchers, but the main advantage are undoubtedly the solvent free operation and the short processing times. The aim of this work was to develop and study this granulation technique using spray-dried lactose as substrate and a dispersion of indomethacin in hot melted polyethylene glycol 4000 and as the binder. Another goal in this work was to characterize the granules obtained and to evaluate any increase in indomethacin solubility in the solid dispersions. The results of preliminary evaluation of indomethacin/polyethylene glycol physical mixtures and solid dispersions showed a considerable increase in the drug solubility, while no chemical or physical interaction with the carrier could be observed. Before the granulation experiments the fluid dynamic behavior of the lactose was characterized as fluidization regime. The method of granulation consisted in the atomization of hot melted polyethylene glycol containing 25% of indomethacin onto the fluidized bed of lactose. In order to study the granulation process, a Box-Behnken design was applied to verify the effects of spray air flow rate, drug/carrier feed rate and total amount of drug/carrier added to granules. The fluidized bed showed to be an effective method for hot melt granulation and the granules quality can be considered adequate, based on their characteristics of apparent and compacted densities, flowability, particle size distribution, indomethacin content and in-vitro dissolution profile. From the whole set of experiments, two granule batches were chosen based on their mean particle sizes and excellent flow indexes, to verify any drug/PEG/lactose interaction during the granulation process. The non existence of interaction was proved by differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, Fourier transform Infra-red, hot stage microscopy and scanning electron microscopy. The scanning electron microscopy showed that indomethacin crystals with the characteristic shape of the form y (II) could be observed in the granules, indicating that its crystalline form did not change during processing. The dissolution profiles of indomethacin from hard gelatin capsules containing the granules showed the release of 99% of the drug in phosphate buffer media (pH 7.2). However, in acidic media (HCl 0,1N) 28% of the total indomethacin was released, which corresponded to a 14.5 fold increase when compared to the pure indomethacin release under the same conditions.