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La micosi fungoide (MF) è un linfoma a cellule T primitivo della cute usualmente indolente negli stadi iniziali, ma con prognosi decisamente peggiore nelle fasi avanzate, ove attualmente non sono presenti strategie terapeutiche tali da indurre remissioni durature. Recenti osservazioni indicano che alti livelli di espressione del vascular endothelial growth factor (VEGF) nelle cellule della MF sembrano correlare con una prognosi peggiore. Nel presente studio, sono state vagliate le eventuali differenze di espressione di VEGF nella MF e nei linfociti T normali. In primo luogo sono stati raffrontati 63 casi di MF con 20 campioni corrispondenti alle diverse sottopopolazioni di linfociti T normali, per stabilire quale fra questi esprimesse maggiori livelli di VEGF. Tale esperimento ha dimostrato che il gene è notevolmente più espresso nella MF. Si è provveduto a stabilire se tale dato sia da correlarsi ad un fenomeno patologico o fisiologico. Quindi sono state eseguite indagini di gene expression profiling (GEP) allo scopo di vagliare i livelli di VEGF nella popolazione linfocitaria T normale (CD4+, CD8+, HLA-DR+ e HLA-DR-): da ciò è risultato che i linfociti T attivati esprimono maggiormente VEGF e che il loro GEP è globalmente paragonabile a quello della MF. Pertanto, i linfociti T attivati sono stati considerati la controparte normale delle cellule della MF. Successivamente si è confrontata l’espressione quantitativa di VEGF nei linfociti T attivati e nelle cellule della MF, evidenziando come questa sia maggiore nella popolazione neoplastica indipendentemente dallo stadio della malattia. Le indagini immunoistochimiche condotte su 18 casi di MF, hanno confermato quanto evidenziato attraverso il GEP. Concludendo, la ricerca ha dimostrato per la prima volta l’espressione di VEGF negli elementi della MF. Ciò porta a supporre che la de-regolazione genica della via di VEGF sia correlata nella patogenesi della MF e che tale molecola possa considerarsi un potenziale bersaglio terapeutico. / High levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) seem to herald a worse prognosis in mycosis fungoides (MF). The aim of our study was to assess possible differences in terms of VEGF expression between MF and normal T-cells. Firstly, we compared VEGF mRNA levels in 63 MF cases and 20 samples of normal T-lymphocytes. Notably, significantly higher VEGF levels were found in MF. Secondly we tried to understand whether the high VEGF expression in MF represented a pathological attribute. To this end, we determined VEGF levels in normal CD4+, CD8+, HLA-DR+ and HLA-DR- T-cells, by showing higher values in activated T-lymphocytes irrespective of their CD4 or CD8 profile. Remarkably, the global gene expression profile (GEP) of MF turned out quite close to that of such subpopulation that was regarded as the normal counterpart of the disease. By focusing on the comparison between MF and activated T-lymphocytes, once again VEGF expression appeared significantly higher in the former. GEP results were supported by immunohistochemistry in routine sections from 18 MF cases. We demonstrate for the first time VEGF expression in MF cells, suggesting that the VEGF pathway may be implicated in MF pathogenesis and can represent a novel therapeutic target.

I linfomi primitivi cutanei riconosciuti nella classificazione della WHO/EORTC si presentano come “entità cliniche distinte” su base clinica, morfologica, immunofenotipica e molecolare. Il fenotipo linfocitario T helper CD4+ caratterizza i CTCL, ma alcune entità a prognosi aggressiva presentano un immunofenotipo citotossico CD8+. Numerosi studi di citogenetica (CGH) e gene-expression profiling (GEP) sono stati condotti negli ultimi anni sui CTCL e sono state riscontrate numerose aberrazioni cromosomiche correlate ai meccanismi di controllo del ciclo cellulare. Scopo del nostro studio è la valutazione delle alterazioni genomiche coinvolte nella tumorigenesi di alcuni CTCL aggressivi: il linfoma extranodale NK/T nasal-type, il linfoma primitivo cutaneo aggressivo epidermotropo (AECTCL) e il gruppo dei PTCL/NOS pleomorfo CD8+. Il materiale bioptico dei pazienti è stato sottoposto alla metodica dell’array-CGH per identificare le anomalie cromosomiche; in alcuni casi di AECTCL è stata applicata la GEP, che evidenzia il profilo di espressione genica delle cellule neoplastiche. I dati ottenuti sono stati valutati in modo statistico, evidenziando le alterazioni cromosomiche comuni significative di ogni entità. In CGH, sono state evidenziate alcune aberrazioni comuni fra le entità studiate, la delezione di 9p21.3, l’amplificazione di 17q, 19p13, 19q13.11-q13.32 , 12q13 e 16p13.3, che determinano la delezione dei geni CDKN2A e CDKN2B e l’attivazione del JAK/STAT signaling pathway. Altre alterazioni definiscono l’amplificazione di c-MYC (8q24) e CCND1/CDK4-6 (11q13). In particolare, sono state evidenziate numerose anomalie genomiche comuni in casi di AECTCL e PTCL/NOS pleomorfo. L’applicazione della GEP in 5 casi di AECTCL ha confermato l’alterata espressione dei geni CDKN2A, JAK3 e STAT6, che potrebbero avere un ruolo diretto nella linfomagenesi. Lo studio di un numero maggiore di casi in GEP e l’introduzione delle nuove indagini molecolari come l’analisi dei miRNA, della whole-exome e whole genome sequences consentiranno di evidenziare alterazioni molecolari correlate con la prognosi, definendo anche nuovi target terapeutici. / Primary cutaneous lymphomas included in the WHO/EORTC classification are distinctive clinical entities defined by clinical, morphological, immunophenotypical and molecular findings. CTCLs are characterized by T-helper CD4+ lymphocytic phenotype but some aggressive entities present CD8+cytotoxic immunophenotype. In the last years numerous study of cytogenesis (CGH) and gene expression profiling (GEP) about CTCLs have found many chromosomal aberrations related to control mechanisms of cell cycle. The aim of our study is to value genomic alterations involved in tumorigenesis of some aggressive CTCLs: extranodal NK/T nasal-type lymphoma, primary cutaneous aggressive epidermotropic lymphoma (AECTCL) and pleomorphic CD8+ PTCL/NOS. Array-CGH analysis was applied to tissue biopsies of all patients in order to identify chromosomal alterations; GEP was also performed in a few cases of AECTCL to point out genomic expression profile of neoplastic cells. We assessed our results with statistical analysis to evidence significant common chromosomal aberrations for all entities. In CGH analysis, we have underlined some common alterations: loss of 9p21.3, gain of 17q, 19p13, 19q13.11-q13.32 , 12q13 e 16p13.3, that determine CDKN2A deletion and JAK/STAT signaling pathway activation. Other alterations define c-MYC (8q24) and CCND1/CDK4-6 (11q13) amplification. Particularly, AECTCL and pleomorphic PTCL/NOS include many common genomic anomalies. GEP analysis of 5 cases of AECTCL confirmed altered expression of CDKN2A, JAK3 and STAT6 genes, that could have a direct role in lymphomagenesis. The application of GEP in a major number of cases and the introduction of new molecular probes like miRNA, whole-exome and whole genome sequences could show molecular alterations related to prognosis, defining also new therapeutic targets.

Scopo della tesi è verificare se i pazienti affetti da psoriasi puramente ungueale sviluppano psoriasi artropatica e se esistono parametri clinici che possano permettere di predire lo sviluppo del danno articolare. Viene inoltre valutato l'impatto che la psoriasi ungueale, associata alla psoriasi artropatica, determina sulla qualità di vita dei nostri pazienti. L'artrite psoriasica è spesso associata a psoriasi ungueale, che è più frequente nei pazienti con artrite psoriasica rispetto ai pazienti con psoriasi cutanea. Vi è una stretta relazione funzionale tra l'unghia e l'articolazione interfalangea distale, i tendini e i legamenti: lo sviluppo di entesite della falange distale è infatti associato ad una infiammazione dell'apparato ungueale. Riportiamo i dati preliminari emersi dal nostro studio pilota, che conferma come siano necessari e doverosi ulteriori studi su popolazioni più ampie per determinare la relazione che sussiste fra psoriasi ungueale e psoriasi artropatica / The purpose of our study is to verify if patients with psoriasis limited to the nails develop psoriatic arthritis (PsA), and if there are clinical parameters that permit to predict it. We will also assess the impact of nail psoriasis associated or not with PsA on the quality of life. Psoriatic arthritis is often associated with nail psoriasis, which is more frequent in patients with PsA than in patients with cutaneous psoriasis. There is a close functional relation between the nail and the distal interphalangeal joint, its tendons and ligaments: enthesitis of the distal phalanx is in fact associated with inflammation of the nail apparatus. We report preliminary data concerning our experience on a restricted group of patient affected by nail psoriasis. Our pilot study suggests that further studies should be performed and are mandatory, to better understand the relationship between nail psoriasis and PsA.

Infantile hemangiomas (IHs) are the most common benign neoplastic pathology of childhood; their natural history generally involves three phases: after the onset, which usually occurs in the first weeks of life, there is the proliferation phase where the IH reaches its maximum development and it is followed by the spontaneous involution which leads to the IH regression. The duration and the extent of these phases may vary widely even though in most of the cases the involution process begins around twelve months of life and the regression, complete or partial, is completed around seventh-ninth year of life. The majority of the IHs does not require any treatment. However, 10%-20% is likely to develop serious complications, functional impairments or aesthetic alterations and entail a timely treatment. Although there is no treatment protocol currently shared, therapies usually used in cases with a complication risk consist in: systemic or intralesional steroids as a first choice; interferon α, vincristine and/or bleomicin as second or third choice and/or surgical treatment. Propranolol, a non-selective beta-blocker, has been used for cardiovascular diseases even in childhood for decades. Since 2008 it has been widely used in the IHs treatment, although it is still "off-label". In literature there are hundreds of cases and some clinical studies that show the effectiveness and safety of this drug for this indication. Thanks to a multidisciplinary team (Dermatologists, Cardiologists, Paediatricians, and Radiologists) of S. Orsola-Malpighi Hospital, a clinical study, which has been previously approved by the ethics committee, is carried out in order to evaluate the efficacy and safety of systemic propranolol in the treatment of IHs in paediatric age. At the end of 2012, 78 patients underwent this treatment: the results we have obtained so far show a good efficacy and safety profile in agreement with the data provided by the literature. / Gli emangiomi infantili (EI) sono la più comune patologia neoplastica benigna dell’infanzia; la loro storia naturale prevede in genere tre fasi: dopo l’insorgenza, che avviene di solito nelle prime settimane di vita, si ha la fase di proliferazione, in cui l’EI raggiunge il suo massimo sviluppo, seguita dall’involuzione spontanea che porta alla regressione dell’EI. La durata e l’entità di queste fasi possono variare molto, anche se nella maggior parte dei casi l’involuzione inizia attorno ai dodici mesi di vita e la regressione, che può essere completa o parziale, si completa attorno al settimo-nono anno di vita. La maggior parte degli EI, pertanto, non necessita di trattamento, tuttavia, il 10%-20% è a rischio di sviluppare a gravi complicanze o creare alterazioni funzionali o di rilevanza estetica, conseguentemente richiede una terapia tempestiva. Pur non essendoci un protocollo terapeutico attualmente condiviso, le terapie tradizionalmente utilizzate nei casi a rischio complicazione, consistono negli steroidi sistemici o intralesionali come prima scelta, nell’interferone α, vincristina e/o bleomicina come seconda o terza scelta e nel trattamento chirurgico ove sede e dimensioni lo consentano. Dal 2008 il propranololo, beta bloccante non selettivo, già da decenni utilizzato per patologie cardiovascolari anche nell’infanzia, è ampiamente utilizzato nel trattamento degli EI, pur essendo tuttora “fuori indicazione”. In letteratura sono riportati centinaia di casi trattati ed anche alcuni studi clinici, che dimostrano l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco per questa indicazione. Grazie ad un team multidisciplinare (dermatologi, cardiologi, pediatri e radiologi) all’interno del Policlinico S.Orsola-Malpighi viene condotto uno studio clinico, approvato dal comitato etico, per valutare l’efficacia e la sicurezza del propranololo sistemico nel trattamento degli EI in età pediatrica. Alla fine del 2012, 78 pazienti sono stati sottoposti a tale terapia: i risultati ottenuti finora mostrano ottima efficacia e profilo di sicurezza in accordo con i dati della letteratura internazionale.

Lymphogranuloma venereum (LGV) is a sexual transmitted infection due to Clamydia trachomatis biovar L, endemic in part of Africa, Asia, South America and the Caribbean, but rare in industrialized countries up to 10 years ago. In 2003, a cluster of cases of LGV among men who have sex with men (MSM) was reported in Rotterdam. Since then, several reports of LGV have been reported in the largest cities in Europe, the United States and Australia. They have usually occurred with an anorectal syndrome. The purpose of this study is to summarize the expertise provided by the international literature about the new LGV outbreaks and to offer the first data collected on the presence of this disease in the Bologna area. In fact, we examine 5 cases of LGV proctitis diagnosed and treated at the Clinic of Sexually Transmitted Disease (STD) of the Dermatology Section at Sant’Orsola-Malpighi Hospital, Bologna. Particular attention will be paid to the laboratory method that allows identification and typing of the microorganism C. trachomatis serovar L1, L2, L3, leading to an etiologic diagnosis of certainty. The diagnosed cases of LGV will be described and compared with the international literature, trying to assess the risk factors, the most effective diagnostic and therapeutic procedure and the best approach to the patient.

Lo scopo del progetto triennale del dottorato di ricerca è lo studio delle alterazioni genetiche in un gruppo di pazienti affetti da micosi fungoide ed un gruppo di pazienti affetti da sindrome di Sezary. Dalle biopsie cutanee è stato estratto il DNA e analizzato, comparandolo con DNA sano di riferimento, utilizzando la tecnica array-CGH, allo scopo di identificare la presenza di geni potenzialmente implicati nel processo di oncogenesi. Questa analisi è stata eseguita, per ogni paziente, su biopsie effettuate ad una fase iniziale di malattia e ad una fase di progressione della stessa. Sugli stessi pazienti è stata inoltre eseguita un’analisi miRNA. Si ipotizza che il profilo d’espressione dei miRNA possa infatti dare informazioni utili per predire lo stato di malattia, il decorso clinico, la progressione tumorale e la riposta terapeutica. Questo lavoro è stato poi eseguito su biopsie effettuate in pazienti affetti da sindrome di Sezary che, quando non insorge primitivamente come tale, si può considerare una fase evolutiva della micosi fungoide. La valutazione delle alterazioni genetiche, ed in particolare la correlazione esistente tra duplicazione e delezione genetica e sovra/sottoespressione genetica, è stata possibile attraverso l’interpretazione e la comparazione dei dati ottenuti attraverso le tecniche array-CGH e miRNA. Sono stati comparati i risultati ottenuti per valutare quali fossero le alterazioni cromosomiche riscontrate nei diversi stadi di malattia. L’applicazione dell’array-CGH e della metodica di analisi mi-RNA si sono rivelate molto utili per l’identificazione delle diverse aberrazioni cromosomiche presenti nel genoma dei pazienti affetti da micosi fungoide e sindrome di Sezary, per valutare la prognosi del paziente e per cercare di migliorare o trovare nuove linee terapeutiche per il trattamento delle due patologie. Lo studio di questi profili può rappresentare quindi uno strumento di grande importanza nella classificazione e nella diagnosi dei tumori. / The purpose of the project of research is the study of genetic alterations in a group of patients with mycosis fungoides and a group of patients with Sezary syndrome. From skin biopsies DNA was extracted and analyzed, comparing it with healthy DNA of reference, using the technique array-CGH, in order to identify the presence of genes potentially involved in the process of oncogenesis. This analysis was performed for each patient, on biopsies taken at an early stage of disease and to a phase of progression thereof. On the same patients was also carried out an analysis of miRNAs. It is hypothesized that the expression profile of miRNA can in fact provide useful information to predict disease status, clinical course, tumor progression and therapeutic response. This work was then done on biopsies performed in patients with Sezary syndrome, which can be considered as a single entity or a developmental stage of mycosis fungoides. The evaluation of genetic alterations, and in particular the correlation between genetic deletion and duplication and over / subexpression of genes, has been made possible through the interpretation and comparison of data obtained through the techniques array-CGH and miRNA. We compared the results obtained to assess what were the chromosomal alterations found in different stages of disease. The application of the method and array-CGH analysis of mi-RNA proved to be very useful for the identification of several chromosomal aberrations present in the genome of patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome, to evaluate the prognosis of the patient and to try to improve or find new lines therapeutic for the treatment of two diseases. The study of these profiles may therefore represent a tool of great importance in the classification and diagnosis of cancer.

Familial cutaneous mastocytosis is an exceptional condition of unknown etiology. In this study we report the largest series of patients with familial cutaneous mastocytosis without other manifestations (18 affected subjects from seven unrelated families), and we investigate the role of germ-line KIT mutations in the pathogenesis of the disease. The mean age at onset was 5.4 years (range from birth to 22 years), and the clinical behavior was variable over a mean follow up period of 15.1 years (range 2-36): improvement in seven, stability in eight and worsening in the remaining three patients. The pattern of inheritance was compatible with an autosomal dominant trait with incomplete penetrance; a female preponderance (14 females vs 4 males, ratio 3.5:1) was noted; among the six women who have been pregnant at least once, three experienced important clinical changes during pregnancy. No germ-line mutation was found in the exons 10, 11, and 17 of the KIT proto-oncogene, which are the most commonly mutated exons in sporadic mastocytosis. However, in the majority of affected subjects we found the Met541Leu polymorphic variant of the KIT gene, which seems to confer a growth advantage to mast cells in vitro. This observation further suggests that the Met541Leu may be a predisposing factor of cutaneous mastocytosis, although it seems to be neither necessary nor sufficient for the development of the disease.

Physiologically during puberty and adolescence, when juvenile acne usually appears, the response to a glucose load is increased if compared to the one observed in adult and at pre-pubertal age, while insulin sensitivity is reduced. Insulin is a hormone that acts at different levels along the axis which controls the sex hormones. It increases the release of LH and FSH by pituitary gland, stimulates the synthesis of androgens in the gonads and stimulates the synthesis of androgenic precursors in adrenal glands. Finally, it acts in the liver by inhibiting the synthesis of Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). Insulin is also able to act directly on the production of sebum and amplify the effects of Iinsulin Growth Factor-1 in the skin, inhibiting the synthesis of its binding protein (IGF Binding Protein-1). In female subjects with acne and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) insulin resistance is a well known pathogenetic factor, while the relationship between acne and insulin resistance has been poorly investigated in males so far. The purpose of this study is to investigate the correlation between insulin resistance and acne in young males who do not respond to common therapies. Clinical and biochemical parameters of glucose, lipid metabolism, androgens and IGF-1 were evaluated. Insulin resistance was estimated by Homeostasis Model assessment (HOMA-IR) and Oral Glucose Tolerance Test was also performed. We found that subjects with acne had higher Sistolic and Diastolic Blood Pressure, Waist/Hip Ratio, Waist Circumference, 120' OGTT serum insulin and serum IGF-1 and lower HDL-cholesterol than subjects of comparable age and gender without acne. The results thus obtained confirmed what other authors have recently reported about a metabolic imbalance in young males with acne. Furthermore, these results support the hypothesis that insulin resistance might play an important role in the pathogenesis of treatment-resistant acne in males.