Sur le plan moléculaire, le transport de petites molécules à travers les bicouches lipidiques est un processus fondamental. L'objectif de ce travail consiste a étudier les différents mécanismes de transfert de molécules hydrophiles à travers la bicouche liposomale. La calcéine a été choisie comme molécule hydrophile modèle pour simuler la vectorisation de principes actifs. Dans une première étape, la formulation des liposomes a été optimisé en considérant ses propriétés physico-chimiques (taille, efficacité d'encapsulation, fluidité et etc.) par différentes méthodes (DSC, TEM, SAXS et etc). Les résultats montrent que la taille moyenne, le potentiel zêta, Tc, l'efficacité d'encapsulation et la fluidité, sont influencés par la composition lipidique des liposomes. Les interactions entre les molécules hydrophiles encapsulées et le vecteur ont été étudiés par spectroscopie Raman, balance de Langmuir et analyse thermique différentielle. Les résultats obtenus montrent que la calcéine est capable d'interagir avec le groupement polaire de la phosphatidylcholine, en s'intercalant entre les chaînes acyles et modifiant de ce fait l'organisation de la membrane. La perméabilité des membranes à la calcéine a d'abord été évaluée sur la base d'une cinétique du premier ordre par spectrofluorimètrie. L'effet de la composition en lipides sur la fluidité membranaire a été étudié en fonction des conditions environnementales. Un modèle simulant les conditions de la digestion a été élaboré pour estimer la vitesse de libération du calcéine à travers la bicouche liposomale, son coefficient de partage, en utilisant l'AFM et la méthode STED. Les résultats obtenus ont confirmé que la calcéine diffuse lentement à travers la membrane liposomale sans pour autant déstructurer le liposome / From a molecular point of view, transport of small molecules across lipid bilayers is a fundamental and functional process. The release of efficacious dose of bioactive-entrapped in liposome depends on different parameters such as liposome permeability, bioactive structural properties and strength of liposome / bioactive interaction. The aim of this study was investigation the possible mechanisms of hydrophilic molecules transfer through liposomal bilayer. Calcein was chosen as model of hydrophilic drugs. In the first step, we optimized liposome formulation by considering its physicochemical properties (size, encapsulation efficiency, fluidity and etc.) by different methods such as DSC, TEM, SAXS, DLS, NMR and Spectroufluremtere. The reported results show that mean size, zeta potential, Tc, entrapment efficiency and fluidity were influenced by liposome lipid composition. Then, we tried to investigate hydrophilic bioactive agents? interaction with liposome by Raman Spectroscopy, Langmuir Balance and Differential Scanning Calorimetry. The obtained results indicated that calcein is being able to interact with the choline polar-head group of the lipids but probability it could intercalate into the acyl chains and disturb the chain order. Finally, the permeability of calcein across some liposome membranes was first evaluated on the basis of the first-order kinetics by spectrofluorometer. Second, the composition/fluidity effect of liposome as well as the incubation temperature/pH effect was investigated. Furthermore, a model simulating the conditions of digestion was developed to estimate the partition coefficient and to determine the mechanism transfer through liposomal bilayer by using AFM and STED methods. The results confirmed that calcein permeates slowly through liposomal membrane by diffusion without liposome disruption

Les travaux de cette thèse intitulée « Associations supramoléculaires des Complexes de clusters métalliques avec les cyclodextrines : Des interactions en solution à la conception de systèmes mixtes Clusters-polyoxométallates » portent sur l’encapsulation de clusters octaédriques par des oligosaccharides cycliques appelés cyclodextrines. La première partie de ce travail concerne l’étude en solution aqueuse du comportement de clusters de rhénium cationiques [Re6Q8(H2O)6]2+ (avec Q = S ou Se) ou anioniques du type [Re6Q8(CN)6]4- (avec Q = S, Se ou Te) vis-à-vis de cyclodextrines de type α, β et γ. Les études menées en solution au moyen de la RMN de 1H montrent que les clusters aquo cationique [Re6Q8(CN)6]4- interagissent très faiblement avec la cyclodextrine γ (noté γ -CD) alors que la diffraction des rayons X révèle que ces systèmes cristallisés contiennent l’adduit supramoléculaire de type hôte-invité de stoichiométrie 1:1 {[Re6Q8(H2O)6]@g-CD}2+ sans que l’analyse structurale ne révèle d’intéractions attractives significatives entre le cluster et le macrocycle. L’étude des dérivés anioniques cyano [Re6Q8(CN)6]4- (Q = S, Se ou Te) a permis d’établir les critères favorisant les interactions de type hôte-invité. Les études en solution montrent que pour ces systèmes cluster-CD, les interactions supramoléculaires peuvent être classés selon l’ordre α-CD < β-CD < γ-CD. Cependant, la nature du ligand chalcogénure (Q = S, Se, Te) a aussi une influence déterminante dans le processus de reconnaissance supramoléculaire en suivant le classement suivant S < Se < Te. Les études RMN 1H, 77Se et 125Te complétées par la détermination par ITC des grandeurs thermodynamiques associées au processus de reconnaissance hôte-invité. Ces études révèlent dans tous les cas que le processus de reconnaissance est très largement favorisé d’un point de vue enthalpique alors que la contribution entropique est toujours défavorable. Cette signature thermodynamique peut être reliée au comportement chaotrope de ces ions en solution. Les études structurales menées par diffraction des rayons X ont dans tout les cas montrées des associations supramoléculaires qui peuvent différer subtilement selon la nature du cluster et le type de cyclodextrine. Enfin, des études électrochimiques confirment les résultats précédents et mettent davantage en lumière le rôle déterminant de la charge ionique sur la stabilité des agrégats supramoléculaires.Ces complexes de rhénium ont été engagés dans des associations inédites avec des polyoxométallates. L’idée sous jacente de cette étude repose sur la création de système « push-pull » inorganiques associant une unité riche en électrons (le cluster) avec unité pauvre en électrons (le POM). Plusieurs structures sont décrites avec l’ion de Dawson [P2W18O62]6- ou un POM géant dérivé des bleus de molybdène. Elles démontrent le rôle déterminant de la cyclodextrine dans le processus d’interaction qui permet d’associer des anions cluster-POM. Ces composés apparaissent comme de très bon candidats pour l’élaboration de phases nanostructurées à base d’oxychalcogénures métalliques.Dans une dernière partie, les travaux ont été étendus aux clusters {M6X8Cl6}2- ( avec M = Mo ou W et X = Br ou I). Bien que certains d’entre eux présentent des propriétés remarquables de luminescence, leur faible résistance à l’hydrolyse en milieu aqueux limite considérablement leur utilisation pour des applications biomédicales. Ce travail réalisé au moyen de la RMN de 35Cl et UV-vis montre que les associations supramoléculaires de type hôte-invité permet de stabiliser de façon spectaculaire ces clusters. Des études préliminaires de cytotoxicité et de photothérapie dynamique (PDT) menées sur certains de ces systèmes cluster-CD montrent des résultats encourageant qui augurent de belles perspectives pour l’avenir. / In this work, we report in first part the detailed study of the interaction of rhenium cluster complexes [{Re6Q8}(H2O)6]2+ and [{Re6Q8}(CN)6]4–/3– (Q = S, Se, Te) with cyclodextrins (α, β and γ). Upon dissolving the reagents in water and then evaporating the solution or diffusion of ethanol vapors into the solution, crystalline products were obtained which crystallized as fragments without the formation of host-guest compounds (α-CD and Q = Se, Te ) or inclusion compounds with weak interactions with the primary or secondary face of CD (β-CD and all complexes, γ-CD / α-CD and Q = S), or very tightly coupled inclusion compounds involving the secondary face of CD (γ- CD and Q = Se, Te), which was confirmed by XRD. Moreover, similar behavior was found in aqueous solutions using a wide range of methods such as NMR spectroscopy (both from the host and the guest side), ITC, mass spectrometry, etc. Also, it was demonstrated that the inclusion cyclodextrins strongly affects the properties of cluster complexes, especially redox and luminescent. All data obtained by solution methods lead to the identification of two main factors of interaction with the CD, namely: (1) size-matching of host and guest, (2) the chaotropic nature of the guest. The chaotropic effect (the water structure breaking) of the complexes makes a significant contribution to the formation of inclusion compounds, however, when size-matching is additionally observed, the interaction becomes even stronger. The chaotropic effect was also confirmed by studying two complexes with different charges. Thus, an increase in the chaotropic effect without changing the size of the complex led to an increase in the binding constants with γ-CD by approximately 1000 times.In the second part, we have demonstrated that the inclusion compounds of rhenium cluster complexes with cyclodextrin can be combined with other functional inorganic compounds - polyoxometalates. In such three-component systems, cyclodextrin plays the role of a binding agent. In the case of a logical combination of oppositely charged cationic cluster complexes and a Dawson-type anion, the system is mainly formed due to the strong bond between the POM and the CD, since cluster interacts very weakly with CD. On the other hand, ions of the same charge (anionic cluster and anionic POM) can also form three-component systems, which are mainly based on inclusion of cluster into CD. Moreover, inclusion compounds can participate in the formation of nanoscale supramolecular ensembles with a nano-wheel {Mo154}, which exist both in solid state and in aqueous solution.In the last part, it was demonstrated that, using the supramolecular approach, it is possible to stabilize molybdenum and tungsten cluster complexes with low hydrolytic stability in aqueous solutions. For the first time, water-soluble Na2[{M6X8}Cl6] complexes (M = Mo, W, X = Br, I) were obtained and the kinetics of substitution of terminal ligands in water was studied in detail. Adding γ-CD to the system leads to the formation of strong inclusion compounds in a 1:2 ratio with the participation of the secondary face of cyclodextrin. Moreover, inclusion in γ-CD significantly reduces the rate of substitution of terminal ligands and allows us to obtain solutions that are stable for at least several months. The obtained compounds possess the best photophysical characteristics of luminescence in aqueous solutions among molybdenum and tungsten cluster complexes. Also, inclusion in the CD allowed us to study for the first time the redox properties of complexes in water. In conclusion, it was demonstrated that such systems have the lowest cytotoxicity, which makes them promising for further studies for use in biology and medicine.

Le ligand Rim3, constitué d’une cavité resorcinarène fonctionnalisée par 3 groupements méthylimidazole a été synthétisé et étudié. Ce ligand est capable de coordiner différents métaux de transitions comme le zinc et le cuivre. Ces complexes possèdent des propriétés hôte-invité intéressantes et une sélectivité avec la taille de la cavité. La complexation d’invités acides nécessite l’addition d’une base exogène. De plus, la présence de base peut être nécessaire pour réaliser des réactions d’hydratation ou d’hydrolyse. Dans ce manuscrit sont présentés différents ligands cavitaires resorcinarène avec 4 imidazoles greffés. Chaque ligand et complexe associé présente des solubilités différentes. Nous étudierons d’abord la synthèse et la caractérisation des systèmes en milieu organique ou aqueux. Les études de complexation montreront la forte affinité associée à ces complexes en milieu organique. L’étude des propriétés hôte-invité montre que le complexe est capable de coordiner un invité acide de manière quantitative dans les conditions RMN. Cette coordination ne nécessite pas l’addition de base. Le 4e imidazole joue le rôle de base intramoléculaire et n’est pas nécessaire à la coordination. Deux positions labiles en cis sont également disponibles, attesté par la coordination de ligands bidentes. Le complexe zincique [Rim4ZnII(EtOH)](ClO4)2 montre des propriétés d’hydratation des nitriles. Dans l’acétonitrile avec 35% d’eau à 70°C, le complexe forme de l’acétamide de manière catalytique. L’addition de base n’est pas nécessaire et le pH n’évolue pas avec la réaction. Dans l’eau avec 10% d’acétonitrile, [WRim(OH)44 Zn(H2O)](NO3)2 catalyse l’hydratation en acétamide mais est inhibé par l’hydrolyse successive en acétate. / In this manuscript, we present the synthesis and caracterisation of three tetradentate bowlshaped ligand. These ligands are resorcin[4]arene functionnalized by four methylimidazole. Each ligand is soluble in a different medium, such as organic solvent, water and mixed solvent. The four methylimidazoles are able to coordinate several metal ions, such as zinc, copper and iron. We then present the host-guest properties of the complexes. The complexes are able to coordinate acidic guests without addition of an exogenous base, thanks to the fourth imidazole. Two labiles positions are avalaible in cis, and bidentate ligands are able to coordinate the metal ions. Finally, we present the reactivity of the complexes. The zinc complex, [Rim4Zn]2+ catalyses the acetonitrile hydration with 35% water at 70°C. In an aqueous media with 10% water,[WRim(OH)44 Zn(H2O)](NO3)2 catalyses not only the acetonitrile hydration but also it’s subsequent hydrolysis into acetate.

Βασικός στόχος της παρούσης Διπλωματικής Εργασίας ήταν η μελέτη της κρυσταλλικής μηχανικής συμπλόκων ενώσεων του CuII με το 2-φαινυλοϊμιδαζόλιο ως υποκαταστάτη. Η κρυσταλλική μηχανική μπορεί να θεωρηθεί ως ο κλάδος της υπερμοριακής χημείας στη στερεά κατάσταση. Η υπερμοριακή χημεία (supramolecular chemistry) είναι μια από τις πλέον δημοφιλείς και γρήγορα αναπτυσσόμενες περιοχές της πειραματικής χημείας. Χαρακτηρίζεται ως η χημεία των ασθενών διαμοριακών δυνάμεων και εστιάζει στη δομή και λειτουργία χημικών συστημάτων με υψηλή πολυπλοκότητα (υπερμόρια) που προκύπτουν από το συνδυασμό δύο ή περισσοτέρων διακριτών χημικών ειδών (μορίων, ιόντων) και συγκρατούνται με ασθενείς (και αντιστρεπτές) διαμοριακές δυνάμεις (π.χ. αλληλεπιδράσεις π-π, δεσμούς υδρογόνου, υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, δυνάμεις van der Waals, αλληλεπιδράσεις διπόλου-διπόλου, δεσμούς ένταξης μετάλλου-υποκαταστάτη κλπ). Ένα σημαντικό πεδίο της υπερμοριακής χημείας είναι αυτό της κρυσταλλικής μηχανικής (crystal engineering) που αναφέρεται στη στρατηγική σχεδιασμού ενός κρυσταλλικού υλικού με επιθυμητές ιδιότητες και βασίζεται στην κατανόηση και τον έλεγχο των διαμοριακών αλληλεπιδράσεων των μορίων στην κρυσταλλική κατάσταση. Καταρχήν, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση συμπλόκων ενώσεων με γενικό τύπο ΜΙΙ/Χ-/L, όπου ΜΙΙ = CuII, X- = Cl-, NO3-, ClO4-, SiF62-, SO42- και L = 2-φαινυλοϊμιδαζόλιο. Από τις συνθετικές παραμέτρους που μεταβάλλαμε -γραμμομοριακή αναλογία μετάλλου:υποκαταστάτη, πολικότητα του διαλύτη (MeOH, EtOH, MeCN, DMF, CH2Cl2), συνθήκες θερμοκρασίας και μέθοδο κρυστάλλωσης– απομονώσαμε και χαρακτηρίσαμε τα σύμπλοκα: (LH)+(NO3)- (1), [CuCl2L2] (2), [Cu2(OMe)2(L)4(NO3)2]∙2MeOH (3∙2MeOH), [Cu(L)4](NO3)2 (4), [Cu2(OMe)2(L)4](ClO4)2 (5), [Cu(L)4](ClO4)2 (6), [Cu2(OMe)2(L)4]SiF6 (7) και [Cu2(SO4)2(L)4] (8). Με τη βοήθεια της κρυσταλλογραφικής ανάλυσης με ακτίνες Χ των ανωτέρων συμπλόκων, διαπιστώθηκε ότι οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις που είναι υπεύθυνες για την υπερμοριακή οργάνωση των δομών τους είναι ισχυροί και ασθενείς δεσμοί υδρογόνου και αλληλεπιδράσεις τύπου π-π. Αναλυτικότερα: • Σταθερά μοτίβα διαμοριακών αλληλεπιδράσεων (συνθόνια) σχηματίζονται μεταξύ των τεκτονίων N-H των ιμιδαζολικών δακτυλίων και των ανόργανων ανιόντων X- (Cl-, NO3-, ClO4-, SiF62-, SO42-) ή/και πλεγματικών μορίων διαλύτη, οδηγώντας σε 1D, 2D και 3D υπερμοριακές δομές. • Οι δομές σταθεροποιούνται περαιτέρω μέσω ενδομοριακών (σύμπλοκα 4, 5 και 6) και διαμοριακών (σύμπλοκο 2) αλληλεπιδράσεων τύπου π-π. • Το μέγεθος και το φορτίο των ανιόντων δεν επηρεάζουν τους δομικούς πυρήνες των μορίων, σε αντίθεση με την υπερμοριακή οργάνωση που επηρεάζεται καθοριστικά και οδηγεί σε 2D και 3D αρχιτεκτονικές. / The main target of this diploma thesis was the crystal engineering studies of coordination compounds of CuII using 2-phenylimidazole as ligand. Crystal engineering may be regarded as the solid-state branch of supramolecular chemistry. Supramolecular chemistry is one of the most popular and rapidly developing areas of experimental chemistry. It may be defined as the chemistry of weak intermolecular forces and focuses on the structure and function of chemical systems of high complexity (supermolecules), resulting from the association of two or more discrete chemical species (molecules, ions) held together by weak (and reversible) intermolecular forces (e.g. π-π interactions, hydrogen bonds, hydrophobic interactions, van der Waals forces, dipole-dipole interactions, metal-ligand coordination bonds etc). Crystal engineering is an important field of supramolecular chemistry that refers to the design and synthesis of a crystalline material with desired properties, based on the understanding and exploitation of intermolecular interactions in the crystalline state. Initially the synthesis of coordination complexes with general formula ΜΙΙ/Χ-/L [ΜΙΙ = CuII, X- = Cl-, NO3-, ClO4-, SiF62-, SO42- and L =2-phenylimidazole] took place. By altering the parameters of synthesis –metal:ligand molar ratio, solvent polarity (MeOH, EtOH, MeCN, DMF, CH2Cl2), temperature, as well as crystallization method– we were able to isolate and study the following complexes: (LH)+(NO3)- (1), [CuCl2L2] (2), [Cu2(OMe)2(L)4(NO3)2]∙2MeOH (3∙2MeOH), [Cu(L)4](NO3)2 (4), [Cu2(OMe)2(L)4](ClO4)2 (5), [Cu(L)4](ClO4)2 (6), [Cu2(OMe)2(L)4]SiF6 (7) και [Cu2(SO4)2(L)4] (8). Based on the X-ray crystal structure determination of the above complexes, it was established that the intermolecular interactions responsible for the supramolecular organization of the structures are strong and weak hydrogen bonds, as well as π-π interactions. Specifically: • Supramolecular synthons between the N-H tectons of imidazole rings and the inorganic anions X- (Cl-, NO3-, ClO4-, SiF62-, SO42-) or/and lattice solvent molecules are formed, leading to 1D, 2D and 3D supramolecular structures. • The structures are further stabilized by intramolecular (complexes 4, 5 and 6) and intermolecular (complex 2) π-π interactions. • The size and charge of the anions X- used does not affect the structural core of the complexes, in contrast to their supramolecular organization which is decisively affected, leading to 2- and 3D architectures.

La compréhension et le contrôle des interactions intermoléculaires est d'une importance fondamentale dans les domaines de la reconnaissance moléculaire et de l'ingénierie cristalline, ainsi que dans les systèmes biologiques. Parmi les contacts faibles les plus fréquents qui lient les molécules dans les solides organiques nous trouvons la liaison halogène, la liaison chalcogène, et la liaison hydrogène faible. Dans cette thèse, des études expérimentales et théoriques de densité de charge rhô(r) basées sur la méthodologie QTAIM ont été effectuées pour l'analyse des liaisons halogènes et chalcogènes, et pour leur comparaison avec les liaisons hydrogène faibles. Pour ce faire, nous avons réalisé l'affinement multipolaire de la densité électronique obtenue à partir de la diffraction des rayons-X sur monocristal, ainsi qu'à partir des calculs périodiques DFT. A l'issue de nos résultats, nous avons définie la nature de ces interactions faibles (électrophile-nucléophile) et caractérisé leur intensité et directionnalité. Basé sur la topologie de L(r) = ¬rhô delta inversé2 rhô(r), le descripteur électrostatique (delta(L/rhô)) nous a permis d'évaluer quantitativement l'interaction électrostatique entre les régions de concentration (CC) et de dilution (CD) de charge de la couche de valence des atomes. L'énergie d'interaction (Eint) a été décrite à partir de descripteurs topologiques de rhô(r). Nous nous sommes intéressés également à la formation de fragments structuraux récurrents, appelés synthons. Il a été prouvé que le synthon peut être créé non seulement par des groupements d'atomes similaires, mais aussi par des ensembles de sites CC et CD qui sont impliqués de façon similaire dans la formation de contact / Understanding and control of intermolecular interactions play a crucial role in molecular recognition, crystal engineering, and biological systems. Three very frequent weak contacts linking the molecules in organic solids are halogen, chalcogen, and weak hydrogen bondings. In this thesis, we perform experimental and theoretical charge density rho(r) studies based on the QTAIM methodology for analyzing halogen and chalcogen bonding, and for comparing them with weak hydrogen bonding, as derived from the high-resolution single crystal X-ray diffraction multipole-refined electron density and from density functional theory (DFT) calculations. Defining the nature of these weak interactions as electrophilic-nucleophilic, we particularly focus on their strength and directionality. Based on the topology of L(r) = ¬rho inverted delta2 rho(r), a proposed electrostatic descriptor (delta(L/rho)) permitted us to evaluate quantitatively the electrostatic intensity between charge concentration (CC) and charge depletion (CD) regions belonging to the valence shell of the interacting atoms. The interaction energy (Eint) was described from the topological properties of rho(r). The attention has been also paid to the formation of recurrent structural fragments, called synthons. By the developed approach, it is proved that the synthon arrangement can be created not only by groups of atoms, but also by sets of CC and CD sites similarly involved in the contact formation