L’hypoxie-ischémie (HI) et l’inflammation sont les principaux facteurs de risques d’apparition de paralysies cérébrales (PC) chez le nouveau-né prématuré ou à terme. La PC est un ensemble de troubles moteurs et cognitifs nécessitant une prise en charge à vie. Sa prévalence en Europe est de 1,7‰ naissances vivantes, ce qui constitue un problème de santé publique. Les nouveau-nés prématurés et nés à terme montrent des atteintes structurales et des déficits à long terme différents aux plans quantitatif et qualitatif. À ces âges, les interventions thérapeutiques et de prévention sont limitées du fait des interférences probables avec le développement. Afin d’appréhender les mécanismes de ces lésions périnatales et de trouver de potentielles pistes d’intervention précoce, nous avons utilisé un modèle murin d’HI chez la souris de 5 et 10 jours (P5 et P10). À ces stades, le développement cortical chez la Souris mime celui d’enfants prématurés (vers 30 SG) ou à terme. Méthode. Afin d’étudier la réponse différenciée à l’HI entre ces deux stades, nous avons, dans un premier temps, réalisé une étude longitudinale par imagerie IRM suivie d’une étude comportementale des animaux à l’âge adulte, ainsi que des études enzymatiques ciblées en période périnatale. Dans un second temps, nous avons réalisé une étude globale et sans apriori des modifications précoces du transcriptome. Résultats I. Nos résultats renforcent la validité de ce modèle murin pour l’étude des lésions spécifiques correspondant aux lésions : soit de nouveau-nés prématurés soit d’enfants à terme. En effet, nous montrons une atteinte spécifique de la substance blanche (SB) chez les souris à P5, mimant les leucomalacies périventriculaires du grand prématuré. Nous montrons que l’atteinte de la SB est associée à une vulnérabilité vasculaire dépendante de l’âge. L’atteinte vasculaire passe par l’activité de la MMP-9, sous dépendance du tPA. À long terme, nous montrons des atteintes cognitivo-comportementales dépendantes de l’âge, permettant d’associer les lésions de la SB aux déficits d’interaction sociale et à l’hyperactivité, alors que les déficits d’apprentissage sont plus amples chez la souris exposée à l’HI à P10 et sont associés à des lésions de l’hippocampe et du cortex rétrosplénial. Résultats II. L’étude du transcriptome a permis de constituer une base de données utilisable pour des études ultérieures. Elle montre des différences importantes de la réponse induite par l’HI, en fonction de l’âge. Cinq faits parmi les plus marquants sont à retenir : i) si les processus affectés aux deux âges sont les mêmes, soit principalement la régulation de la transcription, l’inflammation, la mort cellulaire et l’angiogenèse, les gènes mis en jeu sont sensiblement différents, ii) une réponse à P10 qui, pour une grande partie, s’oppose à l’évolution ontogénique des niveaux de transcrits, peut être le signe d’un arrêt dans le processus de développement, iii) des cinétiques d’induction et de répression différentes à P5 et P10, la réponse étant retardée à P10 en termes de délai d’induction et de maximum d’amplitude, iv) la réponse transcriptomique à l’HI à P5 semble en voie d’extinction après 24h, alors qu’à ce même délai post-HI, la réponse montre une forte amplification chez les animaux lésés à P10, v) une répression coordonnée, à P5 seulement, de gènes codant des protéines impliquées dans les fonctions synaptiques 12h après l’HI, potentiellement responsable de l’extinction de la réponse à 24h. Conclusion. Ces études, complémentaires, permettent une meilleure compréhension de la pathogenèse des lésions cérébrales néonatales. Elles ouvrent notamment différentes pistes de recherche pour les années à venir, orientées vers : i) la spécificité vasculaire, dépendante de la structure et du stade de développement, ii) la prise en compte du stade de développement pour l’expérimentation et la mise au point de stratégies de neuroprotection spécifiques de l’âge. / Hypoxia-ischemia and inflammation are the major triggers of cerebral palsy (CP) in preterm and term new-born. CP is defined as a group of nonprogressive disorders of movement and posture, associated with cognitive and behavioural disorders. CP prevalence is about 1.7‰ living birth and leads to life-long medical care which altogether makes CP a healthcare issue. Preterm and term new-born exhibit specific structural damages and long-term outcomes. In the perinatal period, therapeutic or preventive strategies are limited due to the risk of interference with the ongoing development. To further explore lesion mechanisms, we used the well described “Rice-Vannucci” model of HI adapted in mice aged 5 or 10 days (P5/P10). At these developmental stages, mouse cortical development mimics those of human preterm and term new-born respectively.Methods. To explore the differentiated response to HI between P5 and P10 mice, we first performed a longitudinal MRI study associated with learning and social behaviour testing at adulthood. We also used targeted enzymatic approaches in perinatal period. In a second time, we performed a global, non-targeted assessment of early HI-induced transcriptome modifications during the first 24h after HI.Results I. Our results validated the HI model for the study of age-dependent lesions corresponding to preterm or term new-born lesions. We confirmed the P5-specific white matter lesions mimicking periventricular leukomalacia of preterm infants (30GW). We showed that these white matter lesions originate from age-dependent vascular vulnerability. This vascular vulnerability involved P5 restricted vascular MMP-9 activity which also depends on tPA activity. We showed age-dependent long-term cognitivo-behavioural outcomes, allowing us to associate white matter damages to social behaviour and hyperactivity, whereas learning deficits were more pronounced in P10 mice and associated with hippocampal and retrosplenial cortex damages.Results II. The transcriptome study has generated a useful database for further research. It also showed very important differences in HI-induced transcriptomic responses. Five highlights emerged: i) identical processes (pathways, GO terms) were affected by HI in both P5 and P10 mice: i.e. regulation of transcription, inflammation, cell death/apoptosis and angiogenesis, but the genes induced or repressed associated to these processes were highly different at the two stages, ii) the HI-induced transcription response at P10 mainly counteracted the development-induced transcription changes, iii) the kinetics of induction/repression were different between P5 and P10 mice; P10 mice exhibiting a global delayed response to HI compared to P5 in terms of delay of induction/repression and maximum amplitude, iv) twenty-four hours after HI, the response at P5 was slowing down, apparently returning to basal state, whereas in P10 mice the changes appeared uncontrolled, v) a P5 specific coordinated repression of genes coding proteins involved in synaptic function was observed 12h post-HI, perhaps at the origin of the global slowing-down of transcription alterations observed 24h post-HI.Conclusion. These complementary studies provide a better understanding of the pathogenesis of neonatal brain injury. They also open routes towards new research areas such as: i) the specific vascular vulnerability, depending on brain structures and developmental stage, ii) the consideration of the maturation stage in the further development and experimentation of new neuroprotective strategies.

This thesis explores the use of artificial neural networks for modelling cognitive processes. It presents an exposition of the neural network paradigm, and evaluates its viability in relation to the classical, symbolic approach in cognitive science. Classical researchers have approached the description of cognition by concentrating mainly on an abstract, algorithmic level of description in which the information processing properties of cognitive processes are emphasised. The approach is founded on seminal ideas about computation, and about algorithmic description emanating, amongst others, from the work of Alan Turing in mathematical logic. In contrast to the classical conception of cognition, neural network approaches are based on a form of neurocomputation in which the parallel distributed processing mechanisms of the brain are highlighted. Although neural networks are generally accepted to be more neurally plausible than their classical counterparts, some classical researchers have argued that these networks are best viewed as implementation models, and that they are therefore not of much relevance to cognitive researchers because information processing models of cognition can be developed independently of considerations about implementation in physical systems. In the thesis I argue that the descriptions of cognitive phenomena deriving from neural network modelling cannot simply be reduced to classical, symbolic theories. The distributed representational mechanisms underlying some neural network models have interesting properties such as similarity-based representation, content-based retrieval, and coarse coding which do not have straightforward equivalents in classical systems. Moreover, by placing emphasis on how cognitive processes are carried out by brain-like mechanisms, neural network research has not only yielded a new metaphor for conceptualising cognition, but also a new methodology for studying cognitive phenomena. Neural network simulations can be lesioned to study the effect of such damage on the behaviour of the system, and these systems can be used to study the adaptive mechanisms underlying learning processes. For these reasons, neural network modelling is best viewed as a significant theoretical orientation in the cognitive sciences, instead of just an implementational endeavour. / Psychology / D. Litt. et Phil. (Psychology)

Cette thèse propose de nouvelles méthodes d'analyse d'enregistrements cérébraux intra-crâniens (potentiels de champs locaux), qui pallie les lacunes de la méthode temps-fréquence standard d'analyse des perturbations spectrales événementielles : le calcul d'une moyenne sur les enregistrements et l'emploi de l'activité dans la période pré-stimulus. La première méthode proposée repose sur la détection de sous-ensembles d'électrodes dont l'activité présente des synchronisations cooccurrentes en un même point du plan temps-fréquence, à l'aide de modèles bayésiens de mélange gaussiens. Les sous-ensembles d'électrodes pertinents sont validés par une mesure de stabilité calculée entre les résultats obtenus sur les différents enregistrements. Pour la seconde méthode proposée, le constat qu'un bruit blanc dans le domaine temporel se transforme en bruit ricien dans le domaine de l'amplitude d'une transformée temps-fréquence a permis de mettre au point une segmentation du signal de chaque enregistrement dans chaque bande de fréquence en deux niveaux possibles, haut ou bas, à l'aide de modèles bayésiens de mélange ricien à deux composantes. À partir de ces deux niveaux, une analyse statistique permet de détecter des régions temps-fréquence plus ou moins actives. Pour développer le modèle bayésien de mélange ricien, de nouveaux algorithmes d'inférence bayésienne variationnelle ont été créés pour les distributions de Rice et de mélange ricien. Les performances des nouvelles méthodes ont été évaluées sur des données artificielles et sur des données expérimentales enregistrées sur des singes. Il ressort que les nouvelles méthodes génèrent moins de faux-positifs et sont plus robustes à l'absence de données dans la période pré-stimulus / This thesis promotes new methods to analyze intracranial cerebral signals (local field potentials), which overcome limitations of the standard time-frequency method of event-related spectral perturbations analysis: averaging over the trials and relying on the activity in the pre-stimulus period. The first proposed method is based on the detection of sub-networks of electrodes whose activity presents cooccurring synchronisations at a same point of the time-frequency plan, using bayesian gaussian mixture models. The relevant sub-networks are validated with a stability measure computed over the results obtained from different trials. For the second proposed method, the fact that a white noise in the temporal domain is transformed into a rician noise in the amplitude domain of a time-frequency transform made possible the development of a segmentation of the signal in each frequency band of each trial into two possible levels, a high one and a low one, using bayesian rician mixture models with two components. From these two levels, a statistical analysis can detect time-frequency regions more or less active. To develop the bayesian rician mixture model, new algorithms of variational bayesian inference have been created for the Rice distribution and the rician mixture distribution. Performances of the new methods have been evaluated on artificial data and experimental data recorded on monkeys. It appears that the new methods generate less false positive results and are more robust to a lack of data in the pre-stimulus period

This thesis explores the use of artificial neural networks for modelling cognitive processes. It presents an exposition of the neural network paradigm, and evaluates its viability in relation to the classical, symbolic approach in cognitive science. Classical researchers have approached the description of cognition by concentrating mainly on an abstract, algorithmic level of description in which the information processing properties of cognitive processes are emphasised. The approach is founded on seminal ideas about computation, and about algorithmic description emanating, amongst others, from the work of Alan Turing in mathematical logic. In contrast to the classical conception of cognition, neural network approaches are based on a form of neurocomputation in which the parallel distributed processing mechanisms of the brain are highlighted. Although neural networks are generally accepted to be more neurally plausible than their classical counterparts, some classical researchers have argued that these networks are best viewed as implementation models, and that they are therefore not of much relevance to cognitive researchers because information processing models of cognition can be developed independently of considerations about implementation in physical systems. In the thesis I argue that the descriptions of cognitive phenomena deriving from neural network modelling cannot simply be reduced to classical, symbolic theories. The distributed representational mechanisms underlying some neural network models have interesting properties such as similarity-based representation, content-based retrieval, and coarse coding which do not have straightforward equivalents in classical systems. Moreover, by placing emphasis on how cognitive processes are carried out by brain-like mechanisms, neural network research has not only yielded a new metaphor for conceptualising cognition, but also a new methodology for studying cognitive phenomena. Neural network simulations can be lesioned to study the effect of such damage on the behaviour of the system, and these systems can be used to study the adaptive mechanisms underlying learning processes. For these reasons, neural network modelling is best viewed as a significant theoretical orientation in the cognitive sciences, instead of just an implementational endeavour. / Psychology / D. Litt. et Phil. (Psychology)

Les fonctions exécutives (FE), et en particulier le Contrôle Inhibiteur (CI), jouent un rôle très important dans la réussite académique et professionnelle ainsi que dans la physiopathologie de nombreux troubles psychiatriques. L'adolescence est une période critique du développement du CI, ce dernier étant sous-tendu en particulier par la maturation tardive du cortex préfrontal jusqu’au début de l'âge adulte. Le premier objectif de cette thèse a été de cartographier les bases neurales du CI durant le développement et d'en évaluer leurs spécificités en les comparant avec celles de la mémoire de travail (MdT), une autre composante clef des FE. À partir d'une méta-analyse des études en IRMf du CI et de la MdT incluant 845 enfants, 1377 adolescents et 10235 adultes, nous avons identifié des modifications de l'activité fonctionnelle, à savoir le passage d'un réseau diffus à un réseau focal plus spécialisé avec l'âge, en accord avec un modèle dynamique du développement cérébral. Un large recouvrement de régions fronto-pariétales pour le CI et la MdT a également été détecté, ce qui soulève la question de la spécificité des processus et des tâches de ces deux FE. Par la suite, nous avons analysé l'effet à long terme du neuro-développement précoce sur le CI à partir de l'étude de la morphologie sulcale, un paramètre anatomique du cerveau déterminé lors de la vie fœtale. Dans un premier temps, nous avons montré, d'après une analyse longitudinale de 243 IRM, la stabilité du motif des sillons durant le développement. Nous avons par la suite établi que les polymorphismes sulcaux du cortex cingulaire antérieur et du sillon frontal inférieur contribuaient, de manière complémentaire, à l'efficience du CI chez l'enfant et également chez l'adulte. Enfin, nous nous sommes intéressés à l’entraînement cognitif au CI à l'adolescence, une période de très grande plasticité cérébrale et de sensibilité à l'environnement. Nous avons étudié chez 49 adolescents de 16-17 ans l'effet d'un entraînement intensif sur tablette tactile (25 sessions de 15 minutes par jour) au CI versus Contrôle Actif aux niveaux cognitif et cérébral (IRMf : tâches de stop-signal, de matrice de points, du réseau attentionnel et de gratification retardée). Nous avons en particulier évalué l'effet des facteurs neurodéveloppementaux précoces sur la réceptivité à l’entraînement au CI. Ces travaux s'inscrivent dans un nouveau champ de recherche interdisciplinaire à l'interface entre les neurosciences et la psychologie. Dans une perspective translationnelle éducative et thérapeutique, il vise à évaluer le plus finement possible, grâce à l'imagerie cérébrale anatomique et fonctionnelle, quelles interventions pédagogiques et thérapeutiques sont susceptibles d'aider au mieux le cerveau à surmonter des difficultés d'ordre cognitif. / Executive functions (EF), including Inhibitory Control (IC), play a major role in academic and professional achievement, as well as in the pathophysiology of many psychiatric disorders. Adolescence is a critical period in IC development as it is underlain by the protracted maturation of prefrontal cortex until early adulthood. The first objective of this thesis was to examine the neural bases of IC during development and to evaluate their specificities by comparing them with the working memory (WM), another key component of EF. Based on a meta-analysis of IC and WM fMRI studies including 845 children, 1377 adolescents and 10235 adults, we identified changes in functional activity with a shift from a diffuse to a more focal and specialized network with age. These results support the model of dynamic neurofunctional development. Moreover, a large overlap of fronto-parietal regions was found for IC and WM, which raises issues regarding the specificities of IC and WM processes and tasks. Second, we analyzed the long-term effect of early neurodevelopment on IC based on the sulcus morphology, an anatomical brain feature determined during fetal life. We showed, using a longitudinal analysis of 243 MRIs, that folding patterns are fixed from childhood to adulthood. Subsequently, we established that the sulcal polymorphisms of the anterior cingulate cortex and the inferior frontal sulcus complementary contributed to IC efficiency in both children and adults. Finally, we studied IC training in adolescence, a period of high brain plasticity and environmental sensitivity. We examined the effects of an intensive IC training (25 sessions of 15 minutes per day) versus active control training group on touchscreens in 49 adolescents (16-17 years-old) on cognitive and brain levels (fMRI: stop-signal, dot matrix, attentional network and delayed gratification tasks). We also assessed the effect of early neurodevelopmental factors on IC training receptivity. This thesis is part of a new field of interdisciplinary research, at the interface between neurosciences and psychology. It includes translational educational and therapeutic perspectives, with aims at evaluating as finely as possible, using anatomical and functional brain imaging, what pedagogical and therapeutic interventions are likely to help the brain to overcome cognitive difficulties.