Les interfaces cerveau-machine (ICM) ouvrent des voies de communication alternatives entre le cerveau et son environnement. Elles peuvent être utilisées pour supplanter une fonction biologique défaillante ou pour permettre de nouveaux modes d’interaction à l’utilisateur. Les ICM de sortie, dont le fonctionnement se base sur la lecture de données biologiques, nécessitent la mesure de signaux de contrôle stables dans le temps et dans la population. La recherche de tels signaux et leur calibration sont des étapes clefs dans la conception d’une ICM. Cette étude s’intéresse en premier lieu aux ICM utilisant les potentiels évoqués visuels comme signaux de contrôle. Un modèle est proposé pour la prédiction individuelle de ces potentiels en régime permanent, c’est-à-dire lorsqu'ils sont issus d’une stimulation périodique. Ce modèle utilise une sommation linéaire corrigée en amplitude de la réponse à des stimulations visuelles discrètes pour prédire quantitativement la nature et la localisation spatiale de la réponse à des stimulations répétées. Les signaux modélisés sont ensuite utilisés en temps réel comme base de comparaison pour décoder les signaux électroencéphalographiques d’une ICM. Dans une deuxième partie, un paradigme est proposé pour le développement d’ICM cognitives, c’est-à-dire permettant la mesure de fonctions cérébrales de haut niveau. L’originalité du paradigme réside dans la volonté de mesurer la cognition en continu plutôt que son influence sur des événements discrets. Une expérience visant à discriminer différents états d’attention visuelle soutenue est proposée, avec l’ambition d’une mesure en temps réel pour le développement de systèmes de neurofeedback. / Brain-computer interfaces (BCIs) offer alternative communication pathways between the brain and its environment. They can be used to replace a defective biological function or to provide the user with new ways of interaction. Output BCIs, which are based on the reading of biological data, require the measurement of control signals as stable as possible in time and in the population. Identification and calibration of such signals are crucial steps in the conception of a BCI.The first part of this study focuses on BCIs using visual evoked potentials (VEPs) as control signals. A model is proposed to predict steady-state VEPs individually, i.e. to predict the response of a given subject’s brain to periodic visual stimulations. This model uses a linear summation of transient VEPs and an amplitude correction for quantitative prediction of the shape and spatial organization of the brain response to repeated stimulations. The simulated signals are then used as a basis of comparison for real-time decoding of electroencephalographic signals in a BCI.In the second part of this study, a paradigm is proposed for the development of cognitive BCIs, i.e. for the real-time measuring of high-level brain functions. The originality of the paradigm lies in the fact that correlates of cognition are measured continuously, instead of being observed on discrete events. An experiment with the purpose of discriminating between several levels of sustained visual attention is proposed, with the ambition of real-time measurement for the development of neurofeedback systems.

Les donneurs de méthyles (B12 et folates) régulent le cycle des monocarbones qui joue un rôle primordial dans les régulations épigénétiques/épigénomiques par méthylation. Une carence en donneurs de méthyles produit un retard de croissance intra-utérine et favorise les anomalies du développement, principalement du système nerveux central. De plus, des taux élevés d'homocystéine associés à une telle carence constituent un facteur de risque pour diverses pathologies neurodégénératives. Nous avons étudié les conséquences d'une carence péri-conceptionnelle et gestationnelle sur le développement cérébral embryonnaire de rats Wistar. L'étude morphométrique a montré un retard de croissance des embryons carencés qui affectait également le cerveau, avec une atrophie de structures telles que l'hippocampe, le cortex et la zone subventriculaire. En raison de la forte sensibilité de l'hippocampe, les effets de la carence ont par ailleurs été étudiés sur un modèle cellulaire de progéniteurs neuronaux hippocampiques. L'utilisation de ces deux modèles a permis de montrer in vivo et in vitro la régulation négative par la carence de la voie Stat3, qui influence prolifération et survie, via une régulation épigénomique post-transcriptionnelle impliquant miR-124. La dérégulation du programme neurogénique impliquant les histones désacétylases affecte la différenciation cellulaire. Par ailleurs, nous avons démontré que la carence en donneurs de méthyles était associée à une modification post-traductionnelle correspondant à une N-homocystéinylation irreversible de protéines neuronales, en particulier associées au cytosquelette. Cette modification induit l'agrégation des protéines, phénomène impliqué dans de nombreuses maladies neurodégénératives. La combinaison de ces différents mécanismes apporte un éclairage nouveau sur les défauts de développement et les troubles cognitifs associés à une carence précoce en donneurs de méthyles, soulignant l'importance de la « programmation foetale » dans la survenue de certaines pathologies neurologiques / Methyl donors (B12 and folate) regulate the one-carbon cycle that plays an important role in the epigenetic/epigenomic regulations by methylation. Methyl donor deficiency (MDD) leads to intrauterine growth retardation and promotes neurodevelopmental abnormalities. Also, high levels of homocysteine associated with such a deficiency are a risk factor for various neurodegenerative diseases. We have studied the consequences of a periconceptional and gestational deficiency on the development of the embryonic brain of Wistar rats. Morphometric studies showed retardation in the development of deficient embryos which also affected the brain, with an atrophy of some structures including hippocampus, cortex and subventricular zone. Given the high sensitivity of the hippocampus, the effects of MDD have been additionally studied in a cellular model of hippocampal neuronal progenitors. Using these two models, we showed both in vivo and in vitro the downregulation of Stat3 pathway regulating cell proliferation and survival, through an epigenomic post-transcriptional process involving miR-124. Disruption of the neurogenic program implying histone deacetylases was shown to alter cell differentiation. Furthermore, we showed that methyl donor deficiency was associated with a post-translational modification corresponding to an irreversible N- homocysteinylation of neuronal proteins, especially those associated with the cytoskeleton. Such a process leads to protein aggregation, a phenomenon involved in many neurodegenerative diseases. The combination of these different mechanisms provides new insights into developmental defects and cognitive impairment associated with an early MDD, highlighting the importance of "fetal programming" in the occurrence of some neurological diseases

Les gliomes malins sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central. Les glioblastomes représentant plus de 50% des gliomes, constituent la forme la plus agressive et sont particulièrement résistants à la radiochimiothérapie. Au sein de ces tumeurs réside une sous-population de cellules souches tumorales (CSG) qui pourrait être responsable de leurs initiation, progression et résistance aux traitements. Ces processus sont gouvernés par des voies de signalisation, pour la plupart activées de manière constitutive et dont l’étude est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la gliomagenèse. L’objectif de ces travaux de thèse consistait en l’exploration des voies de signalisation STAT3 et Hippo dans les gliomes dans le but d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. La première partie de ces travaux a montré que la phosphorylation S727 de STAT3 jouait un rôle important dans la radioresistance des CSG et que son inhibition pharmacologique induisait leur radiosensibilisation. Dans un second temps, ces travaux ont montré que deux effecteurs de la signalisation Hippo, YAP1 et TEAD3, sont associés à un mauvais pronostic et qu’ils seraient impliqués dans la prolifération cellulaire et le phénotype des CSG notamment par inhibition de la signature proneurale. Ainsi, ces travaux visent à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques, d’une part l’inhibition de la pS727-STAT3 afin de potentialiser les effets de la radiothérapie et d’autre part, les effecteurs de la signalisation Hippo comme biomarqueurs pronostiques et potentielles cibles thérapeutiques. / Malignant gliomas are the most common tumors of central nervous system. Glioblastomas represent more than 50% of all glioma and constitute the most aggressive form of the tumor which is particularly resistant to radiotherapy. The presence of the subpopulation of glioblastoma stem cells (GSC) could be involved in tumor initiation, progression and therapeutic resistance. Hence, these processes are governed by signaling pathways which are mostly constitutively activated and their study is necessary for a better understanding of gliomagenesis. The aim of this PhD thesis was to assess STAT3 and Hippo signaling pathways in glioma to identify new prognostic markers and potential therapeutic targets. The first part on this work showed that pS727 phosphorylation of STAT3 could be involved in radioresistance and its inhibition induced GCS radiosensitization. Additionally, this work showed that YAP1 and TEAD3, two effectors of Hippo signaling, are associated with poor patient survival and could be involved in GSC proliferation and phenotype maintenance by inhibiting proneural gene signature. Thereby, this work aims to offer new therapeutic avenues, on the one hand the inhibition of pS727-STAT3 for radiotherapy potentiation and on the other hand the effectors of Hippo signaling as prognostic biomarkers and potential therapeutic targets.

La stimulation cérébrale profonde (DBS) du gyrus cingulaire subgénual est actuellement en coursd’évaluation comme nouvelle cible thérapeutique chez les patients souffrant de dépression majeure.Afin de caractériser les mécanismes sous-jacents l’action de la DBS, et plus particulièrement, lapossible implication du système glial, les effets de la stimulation du cortex préfrontal infralimbique surplusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués chez le rat. Ce travailde thèse, en utilisant des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques etcomportementales, montre que la DBS aigue (130 Hz, 150 μA) induit des comportements pseudoantidépresseurs(évalués dans le test de nage forcée) qui sont associés à une augmentation del’activité des neurones 5-HT du raphé dorsal et de la neurogenèse du gyrus denté. De plus, la DBSaigue est capable de renverser les effets du stress sur la métaplasticité synaptique hippocampique.Par ailleurs, la DBS à plus faible intensité (20 μA, 130 Hz) induit des effets pro-cognitifs, i.e. unefacilitation de la plasticité synaptique au sein de l’hippocampe dorsal et une amélioration desperformances mnésiques des rats dans le test de reconnaissance d’objet. De façon importante, ceseffets neurobiologiques sont prévenus par une lésion pharmacologique gliale avec la gliotoxine Lalpha-aminoadipic acid. Ensemble, nos données in vitro et in vivo soulignent pour la première fois lerôle crucial des astrocytes dans les mécanismes d’action de la DBS. Cette étude propose donc quel’intégrité du système glial au niveau le site de stimulation est un pré-requis majeur afin d’optimiserl’efficacité de la DBS / Deep brain stimulation (DBS) of the cingulated gyrus 25 is currently evaluated as a new therapy inpatients with treatment-resistant major depressive disorder. The effects of infralimbic prefrontal cortexDBS on several pre-clinical markers of the antidepressant-like response were assessed in rats toinvestigate the mechanisms underlying DBS action, and particularly, the putative involvement of glialsystem. The present study, using electrophysiological, immunohistochemical and behavioralapproaches, shows that acute DBS (130 Hz, 150 μA) induced an antidepressant-like behavior(evaluated in the forced-swim test) that was associated with an increase of dorsal raphe 5-HTneuronal activity and of dentate gyrus neurogenesis. Moreover, acute DBS was able to reverse theeffects of stress on hippocampal synaptic metaplasticity. Besides, DBS at lower intensity (20 μA, 130Hz) induced pro-cognitive effects, i.e. facilitated the hippocampal synaptic metaplasticity and improvedlearning performance in the novel object recognition task. Importantly, these neurobiological effects ofDBS were prevented by local pharmacological glial lesions with the L-alpha-aminoadipic acid gliotoxin.Taken together, our in and ex vivo findings highlights for the first time the crucial role of glial cells inthe mechanism of action of DBS. The present study, therefore, proposes that an unaltered glial systemwithin stimulation areas may constitute a major prerequisite to optimize DBS efficacy

Le néocortex possède un état activé dans lequel l'activité corticalemanifeste un comportement complexe. Au niveau cellulaire, l'activitéest caractérisée par de fortes fluctuations sous-liminaires dupotential membranaire et une décharge irrégulière à bassefréquence. Au niveau du réseau, l'activité est marquée par un faibleniveau de synchronie et une dynamique chaotique. Néanmoins, c'est dansce régime que l'information est traitée de manière fiable par lesréseaux neuronaux. Ce régime est donc crucial pour le traitement del'information par le cortex. Dans cette thèse, nous contribuons à sacompréhension en examinant comment les propriétés biophysiques auniveau cellulaire combinées avec les propriétés d'architecture desréseaux façonnent cette dynamique asynchrone.Cette thèse repose sur les modèles de dynamique de réseaux appelésmodèles de champ moyen, un formalisme théorique qui décrit ladynamique de population grâce à une approche auto-consistante. Aucoeur de ce formalisme se trouve la fonction de transfertneuronale : la fonction entrée-sortie d'un neurone. La première partiede cette thèse s'attache à dériver des fonctions de transfertbiologiquement réalistes en incorporant des caractérisationsexpérimentales.Dans un premier temps, nous avons examiné in vitro comment lesneurones néocorticaux pyramidaux de la couche V du cortex visuelrépondent à des fluctuations du potentiel membranaire. Nous avonsobservé que les neurones individuels ne diffèrent pas seulement entermes d'excitabilité, mais qu'ils diffèrent aussi par leurssensibilités aux paramètres des fluctuations. Dans un deuxième temps,nous avons étudié de manière théorique comment l'intégrationdendritique dans des structures arborescentes façonne les fluctuationsau soma. Nous avons observé que, en fonction des propriétés del'activité présynaptique, différentes comodulations des paramètres desfluctuations pouvaient être obtenues. En combinant cette observationavec nos mesures expérimentales, nous avons observé que cela induisaitdes couplages différents entre activité synaptique et déchargeneuronale pour chaque neurone. Nous proposons donc que, puisque cemécanisme offre un moyen d'activer spécifiquement certains neurones enfonction des propriétés de l'entrée, l'hétérogénéité biophysiquepourrait contribuer à l'encodage de propriétés des stimuli dans lestraitements de l'information sensorielle.La deuxième partie de cette thèse examine comment les propriétésd'architecture des réseaux neuronaux se combinent avec les propriétésbiophysiques et affectent les réponses sensorielles via des effets dedynamiques de populations.Nous avons tout d'abord examiné de manière théorique comment un hautniveau d'activité spontanée impactait les réponses post-synaptiquesdans le cortex. Nous avons observé que la compétition entre lerecrutement dans le réseau cortical activé et les effets deconductances associés prédisaient une relation non-triviale entrel'intensité des stimuli et l'amplitude des réponses. Cette prédictionfut observée dans des enregistrements de réponses post-synaptiquesdans le cortex auditif du rat in vivo en réponse à des stimulicorticaux, thalamiques et auditifs.Pour finir, en tirant avantage des approches de champ moyen, nousavons construit un modèle grande échelle du réseau des couches II-IIIincluant le réseau des fibres horizontales. Nous avons examiné lespropriétés intégratives spatio-temporelles du modèle et nous les avonscomparées avec des mesures par imagerie optique de l'activitécérébrale chez le singe éveillé. En particulier, nous avonsreconstruit une expérience typique du traitement sensoriel: lemouvement apparent. Le modèle prédit un fort signal suppressif dont leprofil spatio-temporel correspond quantitativement à celui observé invivo... / The neocortex of awake animals displays an activated state in whichcortical activity manifests highly complex, seemingly noisybehavior. At the level of single neurons the activity is characterizedby strong subthreshold fluctuations and irregular firing at lowrate. At the network level, the activity is weakly synchronized andexhibits a chaotic dynamics. Yet, it is within this regime thatinformation is processed reliably through neural networks. This regimeis thus crucial to neural computation. In this thesis, we contributeto its understanding by investigating how the biophysical propertiesat the cellular level combined with the properties of the networkarchitecture shapes this asynchronous dynamics.This thesis builds up on the so-called mean-field models of networkdynamics, a theoretical formalism that describes population dynamicsvia a self-consistency approach. At the core of this formalism lie theneuronal transfer function: the input-output description of individualneurons. The first part of this thesis focuses on derivingbiologically-realistic neuronal transfer functions. We firstformulate a two step procedure to incorporate biological details (suchas an extended dendritic structure and the effect of various ionicchannels) into this transfer function based on experimentalcharacterizations.First, we investigated in vitro how layer V pyramidal neocorticalneurons respond to membrane potential fluctuations on a cell-by-cellbasis. We found that, not only individual neurons strongly differ interms of their excitability, but also, and unexpectedly, in theirsensitivities to fluctuations. In addition, using theoreticalmodeling, we attempted to reproduce these results. The model predictsthat heterogeneous levels of biophysical properties such as sodiuminactivation, sharpness of sodium activation and spike frequencyadaptation account for the observed diversity of firing rateresponses.Then, we studied theoretically how dendritic integration in branchedstructures shape the membrane potential fluctuations at the soma. Wefound that, depending on the type of presynaptic activity, variouscomodulations of the membrane potential fluctuations could beachieved. We showed that, when combining this observation with theheterogeneous firing responses found experimentally, individual neuronsdifferentially responded to the different types of presynapticactivities. We thus propose that, because this mechanism offers a wayto produce specific activation as a function of the input properties,biophysical heterogeneity might contribute to the encoding of the stimulusproperties during sensory processing in neural networks.The second part of this thesis investigates how circuit properties,such as recurrent connectivity and lateral connectivity, combine withbiophysical properties to impact sensory responses through effectsmediated by population dynamics.We first investigated what was the effect of a high level of ongoingdynamics (the Up-state compared to the Down-state) on the scaling ofpost-synaptic responses. We found that the competition between therecruitment within the active recurrent network (in favor of highresponses in the Up-state) and the increased conductance level due tobackground activity (in favor of reduced responses in the Up-state)predicted a non trivial stimulus-response relationship as a functionof the intensity of the stimulation. This prediction was shown toaccurately capture measurements of post-synaptic membrane potentialresponses in response to cortical, thalamic or auditory stimulation inrat auditory cortex in vivo.Finally, by taking advantage of the mean-field approach, weconstructed a tractable large-scale model of the layer II-III networkincluding the horizontal fiber network. We investigate thespatio-temporal properties of this large-scale model and we compareits predictions with voltage sensitive dye imaging in awake fixatingmonkey...

Les antagonistes du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) comme la kétamine, le dextrométhorphane et la mémantine sont utilisés pour la prise en charge de la douleur neuropathique. La kétamine est très efficace contre les douleurs neuropathiques réfractaires aux traitements conventionnels. Cependant, son utilisation est limitée du fait de nombreux effets indésirables. Un relais antalgique est alors proposé. Ce travail de thèse s’insère dans un programme de recherche dédié aux antagonistes du récepteur NMDA dans la prise en charge de la douleur neuropathique. Le premier objectif était d’évaluer dans une étude clinique randomisée, en simple insu, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, les effets antalgiques du dextrométhorphane et de la mémantine, administrés en relais de la kétamine chez 60 patients souffrant de douleurs neuropathiques d’origine périphérique. L’impact de ces traitements sur le statut cognitivo-émotionnel des patients et leur qualité de vie a également été examiné, ainsi que la modulation des effets de ces médicaments par le polymorphisme génétique impliqué dans le métabolisme (CYP2D6, CYP3A4,5), la biodisponibilité et l’élimination (NR1I2) de ces deux molécules. En parallèle une étude mécanistique centrée sur le dextrométhorphane a été réalisée chez vingt volontaires sains (étude randomisée, en double aveugle, en groupes croisés). L’objectif était d’étudier dans un modèle d’hyperalgie induite par le froid « Freeze injury » les caractéristiques pharmacologiques et mécanistiques déterminant les effets anti-nociceptifs, centraux et cognitifs du dextrométhorphane ainsi que le polymorphisme génétique impliqué dans leur modulation. Chez les patients, les effets antalgiques immédiats de la kétamine ont été confirmés et s’accompagnaient de l’amélioration des scores d’anxiété et de dépression, des aspects cognitifs et affectifs et du sommeil. Toutefois, par rapport au placebo, la mémantine et le dextrométhorphane n’ont pas permis de renforcer significativement l’antalgie induite par la kétamine. Chez les volontaires sains, le dextrométhorphane a révélé des effets anti-hyperalgiques suite à une sensibilisation périphérique et centrale. Cependant, aucun effet analgésique sur la douleur thermique aiguë n’a été observé. Ces deux approches clinique et mécanistique concernant l’effet curatif des antagonistes du récepteur NMDA ont permis d’une part de montrer : 1 - chez le patient, l’effet curatif prolongé de la kétamine et l’intérêt du dextrométhorphane et de la mémantine dans la prise en charge du retentissement négatif de la douleur neuropathique sur le statut cognitivo-émotionnel et la qualité de vie des patients; 2 - chez le volontaire sain, l’efficacité anti-hyperalgique du dextrométhorphane sur les phénomènes de sensibilisation périphérique et centrale ainsi que ses répercussions sédatives et cognitives. En complément de ces deux études et dans le but de confirmer en clinique les effets curatifs du dextrométhorphane sur le triptyque douleur-cognition-émotion, une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo est en cours de réalisation chez 40 patientes souffrant de douleur neuropathique chimio-induite subséquente au traitement du cancer du sein. En conclusion de ce travail de thèse, l’étude des effets du dextrométhorphane dans deux populations différentes souligne l’intérêt de la recherche translationnelle. Chez le sujet volontaire sain, le dextrométhorphane exerce un effet anti-hyperalgique marqué et provoque des effets centraux délétères. Chez le patient présentant une douleur neuropathique d’origine périphérique et étant répondeur à la kétamine, seule une tendance est observée en faveur de l’effet anti-nociceptif du dextrométhorphane donné en relais de la kétamine. En revanche l’administration de dextrométhorphane s’accompagne d’un certain bénéfice au niveau cognitif et sur la qualité de vie des patients. / N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists such as ketamine, dextromethorphan and memantine have gained an increasing interest in the management of neuropathic pain. In Pain Clinics, ketamine is widely used in the relief of neuropathic pain. However, its use in clinical practice is limited due to its numerous side effects. It is therefore necessary to propose to patients a drug relay with other NMDA receptor antagonists. This work is part of an academic program research dedicated to NMDA receptor antagonists in the management of neuropathic pain. Its first objective was to evaluate the antalgic effects of dextromethorphan and memantine. This randomized, single-blind, parallel-group, placebo-controlled study in 60 ketamine responder patients aimed also to assess the cognitive-emotional status of patients and their quality life. In parallel, a mechanistic study focusing on dextromethorphan was performed in 20 healthy volunteers in a randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study. The objective was to investigate in a freeze-injury model the pharmacokinetic and mechanistic characteristics of the anti-nociceptive, central and cognitive effects of dextromethorphan as well as the genetic polymorphism involved in its response variability.In patients, the immediate analgesic effects of ketamine were confirmed with improved anxiety and depression scores, cognitive and affective aspects of pain, and different sleep parameters. However, memantine and dextromethorphan, compared to placebo, did not significantly increase the ketamine-induced analgesia. The analysis of the genetic polymorphism did not reveal any variability in the analgesic efficacy of these treatments. In healthy volunteers, dextromethorphan revealed anti-hyperalgesic effects following peripheral and central sensitization but no analgesic effect on acute heat pain. Moreover, the variability of the anti-nociceptive activity of dextromethorphan described in the literature seems to be more related to the genetic polymorphism of the CYP2D6 gene than to that of the CYP3A4,5 and ABCB1 genes. Finally, dextrorphan, the main active metabolite of dextromethorphan, appears to be responsible for the deleterious sedative and cognitive effects of the drug. These two clinical and mechanistic approaches concerning the curative effect of the NMDA receptor antagonists showed : 1 - in patients, the prolonged curative effect of ketamine and the interest of dextromethorphan and memantine in the management of the neuropathic pain-related cognitive-emotional and quality of life impairment; 2 - in healthy volunteers, the anti-hyperalgesic efficacy of dextromethorphan on peripheral and central sensitization and its sedative and cognitive side effects. In addition to these two studies, a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical study is ongoing in 40 patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathic pain subsequently to the treatment of breast cancer. In conclusion the assessment of the effects of dextromethorphan in two different populations led to discordant results. In the healthy volunteer, dextromethorphan exerts a marked anti-hyperalgesic effect and causes deleterious central effects. In the patient with peripheral neuropathic pain, only a trend is observed in favor of the anti-nociceptive effect of dextromethorphan given in ketamine responder patients. More studies with larger population are needed to determine the importance of the CYP2D6, CYP3A4,5 and ABCB1 genetic polymorphisms on the anti-nociceptive activity of dextromethorphan. The translational approach of this thesis does not allow a firm conclusion on the clinical use of dextromethorphan in the curative treatment of chronic peripheral neuropathic pain. The use of dextromethorphan as a preventive agent via other administration routes (i.e. local) or in combination with other drugs, all require further exploration in order to improve the benefit/risk ratio of this molecule.

Η μελέτη της πλαστικότητας του ανθρώπινου εγκεφάλου σε όλα τα επίπεδα είναι ένα πολύ σημαντικό βήμα στην εξερεύνηση της λειτουργίας του εγκεφάλου και παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στον σχεδιασμό θεραπειών αποκατάστασης μετά από εγκεφαλικές και κινητικές βλάβες. Τα τελευταία είκοσι χρόνια έχει καθιερωθεί πλέον η ιδέα ότι ο ώριμος εγκέφαλος μπορεί να ανακατανέμει τις περιοχές του στην περίπτωση μιας βλάβης ή στην περίπτωση περισσότερης χρήσης ή νέας λειτουργίας, αναδιοργανώνοντας έτσι την λειτουργικότητά του. Και ενώ υπάρχουν αρκετές μελέτες σε ζώα και λιγότερες σε ανθρώπους όπου μελετάται η χωρική έκταση των αλλαγών αυτών, λίγες εργασίες υπάρχουν που να μελετούν τη δυναμική των αλλαγών αυτών σε ένα πεδίο χρόνου μερικών ωρών. Η παρούσα διδακτορική διατριβή συνεισφέρει ακριβώς σε αυτόν τον τομέα: τη μελέτη των πλαστικών αλλαγών σε ένα εύρος χρόνου 6 ωρών με διαδοχικές μαγνητοεγκεφαλογραφικές (ΜΕΓ) μετρήσεις ανά μία ώρα της αναπαράστασης των δακτύλων στον πρωτεύοντα σωματοαισθητικό φλοιό. Μέχρι τώρα στην βιβλιογραφία οι μελέτες για βραχύχρονη πλαστικότητα εστίαζαν στη μελέτη αλλαγών μετά από συγκεκριμένη σωματοαισθητική διέγερση για συγκεκριμένο κάθε φορά χρόνο από μερικά λεπτά και έως τρεις με τέσσερις ώρες. Τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών παρουσιάστηκαν διαφορετικά για διαφορετικούς χρόνους μελέτης. Έτσι και για την περίπτωση των δακτύλων στον σωματοαισθητικό φλοιό, μετά από σύντομο χρονικό διάστημα σωματοαιθητικής αλλαγής, η Ευκλείδεια απόσταση μεταξύ των μελετούμενων περιοχών έδειχνε να συρρικνώνεται (Braun et al, 2000; Ziemus et al, 2000) ενώ μετά από περισσότερο χρονικό διάστημα, αυτή να αυξάνεται (Godde et al, 2003; Schaeffer et al, 2004). Η παρούσα μελέτη, συνεισφέρει στην έρευνα της δυναμικής των πλαστικών αλλαγών σε μικρό εύρος χρόνου. Το πρωτόκολλο, είναι εμπνευσμένο από το πρώτο πείραμα πού έδειξε την ύπαρξη πλαστικότητας στον ώριμο εγκέφαλο μέσω της δημιουργίας συνδακτυλίας σε πιθήκους (Allard et al, 1988; 1991). Οι συγγραφείς παρατήρησαν σημαντικές αλλαγές στην αντιπροσώπεση των δύο αυτών δακτύλων στον σωματοαισθητικό φλοιό (Δ3 και Δ4) μετά από 3-7.5 μήνες. Οι δύο περιοχές εμφανίστηκαν ενοποιημένες, και χωρίς την διαχωριστική γραμμή που συνήθως τις διαχωρίζει. Επίσης παρατηρήθηκε η ύπαρξη ιδιοδεκτικών πεδίων που ανταποκρίνονταν στον ερεθισμό και των δύο δακτύλων. Οι συγγραφείς εξέφρασαν αυτό το αποτέλεσμα ως μία ένδειξη του ρόλου του χρονικού συγχρονισμού όπως εκφράζεται και με την αρχή του Hebb για την ομαδοποίηση των εισερχόμενων σημάτων και τον σχηματισμό των ιδιοδεκτικών πεδίων στον φλοιό. Το πρωτόκολλο που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη και εμπνευσμένο από το προηγούμενο πείραμα περιλαμβάνει το δέσιμο των δακτύλων του δεξιού χεριού εθελοντών από τον δείκτη (Δ2) έως το μικρό δάκτυλο (Δ5) και τον ξεχωριστό ηλεκτρικό ερεθισμό των Δ2 και Δ5 για τον εντοπισμό της αντιπροσώπευσής τους στον σωματοαισθητικό φλοιό μέσα σε συνολικό χρονικό διάστημα 5.5 ωρών. Οι καταγραφές πραγματοποιήθηκαν με την τεχνική της Μαγνητοεγκεφαλογραφίας, και η ανάλυση έγινε βάσει της μεθόδου της Μαγνητικής Απεικόνισης Πηγών (Μagnetic Source Imaging). H MΕΓ, χάρη της μη αλλοίωσης των μαγνητικών σημάτων από τις ενδιάμεσες δομές του εγκεφάλου χαρίζει καλλίτερο εντοπισμό των ενεργοποιημένων περιοχών. Το κάθε πείραμα αποτελείτο από 7 ΜΕΓ μετρήσεις, με διαλείμματα μεταξύ των μετρήσεων. Η μέση απόσταση μεταξύ των καταγραφών ήταν περίπου 50 λεπτά της ώρας και το κάθε διάλειμμα διαρκούσε μισή ώρα. Η πρώτη καταγραφή έγινε πριν το δέσιμο των δακτύλων. Επίσης καταγραφές της ποσότητας του ηλεκτρικού παλμού (Sensory nerve action potential, SNAP) πάνω στο ωλένιο και μέσο νεύρο γινόταν ταυτόχρονα για την διασφάλιση της σταθερότητας του ηλεκτρικού παλμού που εισέρχεται στο σωματοαισθητικό φλοιό. Δύο πειράματα ελέγχου συμπληρώνουν το πρωτόκολλο, σε μερικούς από τους συμμετέχοντες, ένα με επανάληψη της διαδικασίας χωρίς δέσιμο των δακτύλων μετά από μερικούς μήνες και ένα με συμπληρωματικές ταυτόχρονες μετρήσεις στο άλλο ημισφαίριο. Τέλος η ανατομική μαγνητική τομογραφία, για κάθε συμμετέχοντα λήφθηκε, για επιβεβαίωση του εντοπισμού του ισοδύναμου διπόλου. Μέσω της τεχνικής λοιπόν του ισοδύναμου δίπολου, για κάθε δάκτυλο και κάθε ΜΕΓ καταγραφή κατά την διάρκεια των 5.5 ωρών εντοπίστηκε το ισοδύναμο δίπολο που χαρακτηρίζει το κέντρο βάρους της αντιπροσώπευσης του μεσοποιημένου προκλητού δυναμικού στον πρωτοταγή σωματοαισθητικό φλοιό. Στην συνέχεια ελήφθησαν οι συντεταγμένες του. Μετά την επεξεργασία προ-ανάλυσης του σήματος, μελετήθηκε το ισοδύναμο δίπολο που περιγράφει την κορυφή P30m. Το κύμα P30m προσδιορίζει την είσοδο του ηλεκτρικού σήματος στον σωματοαισθητικό φλοιό. Η θέση του διπόλου κατά τη διάρκεια των μετρήσεων παρουσίασε στατιστικώς σημαντικές αλλαγές, παραμένοντας εντούτοις μέσα στον σωματοαισθητικό φλοιό. Όπως έχει αποδειχθεί και από άλλες μελέτες, στατιστικά σημαντικές αλλαγές στη θέση του ισοδύναμου διπόλου ισοδυναμούν με αλλαγές στην σωματοτοπία (Hodzic et al, 2004; Pleger et al, 2003; 2001). Τα αποτελέσματά λοιπόν έδειξαν ότι συμβαίνουν στατιστικώς σημαντικές αλλαγές στην Ευκλείδεια απόσταση (ΕΑ) των περιοχών μέσα στις 5 περίπου ώρες που διαρκεί η ‘τεχνητή συνδακτυλία’ που επιβάλαμε. Αναλυτικά, και όπως φαίνεται στην Εικόνα 1, στην διάρκεια της πρώτης μισής ώρας, μια μείωση της ΕΑ μεταξύ του δεύτερου (Δ2) και πέμπτου δακτύλου (Δ5) έλαβε χώρα ακολουθούμενη από μία αύξηση της ΕΑ για τις επόμενες δύο ώρες. Στη συνέχεια, ξεκινάει μια μείωση της ΕΑ η οποία διαρκεί πάλι περίπου 2 ωρες. Σημειώνουμε εδώ ότι στα πειράματα ελέγχου, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην ΕΑ μεταξύ των δακτύλων, κάτι που μας κάνει να πιστεύουμε ότι η αλλαγές στην ΕΑ οφείλονται αποκλειστικά στην νέα σωματοαισθητική κατάσταση που δημιουργήθηκε με το δέσιμο των δακτύλων. Οι παρατηρούμενες αλλαγές, οι οποίες συμβαίνουν καθ’ όλη τη διάρκεια των έξι ωρών, οδηγούν στο συμπέρασμα ότι συμβαίνει μία συνεχής ανακατανομή (remapping) των περιοχών των δύο δακτύλων στη διάρκεια του χρόνου αυτού. Σημειώνουμε εδώ ότι στα πειράματα ελέγχου, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην ΕΑ μεταξύ των δακτύλων, κάτι που μας κάνει να πιστεύουμε ότι οι αλλαγές στην ΕΑ οφείλονται αποκλειστικά στην νέα σωματοαισθητική κατάσταση που δημιουργήθηκε με το δέσιμο των δακτύλων. Επειδή ενδείξεις δεν έχουμε για αλλαγή στην ισχύ του διπόλου συμπεραίνουμε ότι οι αλλαγές αυτές οφείλονται σε μετατόπιση και όχι σε εξάπλωση των αντίστοιχων περιοχών της αντιπροσώπευσης των δακτύλων. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι οι αλλαγές που παρατηρήσαμε συμβαδίζουν με αλλαγές άλλων ερευνητών στον σωματοαισθητικό φλοιό, ανάλογα με τον χρόνο της παρατήρησης. Δηλαδή, παρόμοιες αλλαγές συμβαίνουν στους αντίστοιχους χρόνους. Αναλυτικά, αύξηση της ΕΑ έχει παρατηρηθεί σε μικρά χρονικά διαστήματα ενώ μείωση της ΕΑ μετά από μεγαλύτερα (της τάξεως των μερικών ωρών) διαστήματα μετά από κάποια σωματοαισθητική αλλαγή/τροποποίηση. Τα αποτελέσματά μας λοιπόν ενοποιούν τα προηγούμενα αποτελέσματα παρουσιάζοντας ένα ενοποιημένο χρονικό πλαίσιο μέσα στο οποίο παρουσιάζονται οι αλλαγές αυτές. Ένα συμπέρασμα που μπορεί να εξαχθεί είναι ότι η ανακατανομή των ιδιοδεκτικών πεδίων των νευρώνων του σωματοαισθητικού φλοιού γίνεται με μη γραμμικό τρόπο. Ο εγκέφαλος προκειμένου να προσδιορίσει τις ομάδες νευρώνων που αναπαριστούν καλλίτερα τη νέα σωματοαισθητική πραγματικότητα ανακαταμερίζει τις δυνάμεις του και επαναπροσδιορίζει τα όριά του. Η αναδιάρθρωση των χαρτών του εγκεφάλου σε τόσο μικρά χρονικά διαστήματα έχει αποδοθεί σε μεταβολή της αναστολής. Το γεγονός ότι οι αλλαγές αυτές στην αναπαράσταση των δακτύλων Δ2 και Δ5 έγιναν τόσο γρήγορα δεν πρέπει να μας εκπλήσσει καθώς μελέτες σε in vivo και in vitro έχουν αποδείξει ότι παρόμοιες αλλαγές στο συναπτικό επίπεδο συμβαίνουν σε χρονικά όρια παρόμοια με αυτά του πειράματός μας, όπως στο LTP και LTD. Επίσης, άλλοι μηχανισμοί όπως αυτοί της ομοιόστασης συμμετέχουν ενεργά σε παρόμοιες περιπτώσεις που έχει παρουσιαστεί πλαστικότητα μετά από αλλαγή στην σωματοαισθητική εμπειρία. Η παρούσα μελέτη εκτός του ότι θέτει ένα χρονικό πλαίσιο μέσα στο οποίο, διαφορετικές αλλαγές στην ΕΑ λαμβάνουν χώρα, αποτελεί μια πρώτη ένδειξη της σημαντικότητας του χρόνου ως παραμέτρου σε ηλεκτροφυσιολογικές μετρήσεις. / The adult primary somatosensory cortex (SI) exhibits a detailed topographic organization of the hand and fingers, which undergoes plastic reorganizational changes following modifications of the sensory input. Although the spatial properties of these changes have been extensively investigated, little is known about their temporal dynamics. The current PhD thesis, contributes exactly to this field: to the study of plastic changes in time frame of 6 hours with consecutive Magnetoencephalographic measurements every hour. The inspiration for the protocol came from the finger webbing paradigm first employed to study adult human representational plasticity. In this paradigm of finger webbing, 4 fingers are temporarily webbed together, hence modifying their sensory feedback, for about 6 hours. We used Magnetoencephalography, a non invasive technique to study magnetic fields of the human brain, in order to measure changes in the hand representation in SI, before, during, and after finger webbing for this time frame of 6 hours. Cortical sources representing the index and little finger were localized using electric current stimulation and with the Equivalent Current Dipole method for all the recording sessions. Our results showed a decrease in the Euclidean distance (ED) between the cortical sources of the index and small finger 30 min after webbing, followed by an increase lasting for about 2 h after webbing, which was followed by a return toward baseline values. These results provide a unique frame in which the different representational changes occur, merging previous findings that were only apparently controversial, in which either increases or decreases in ED were reported after sensory manipulation for relatively long or short duration, respectively. Moreover, these observations further confirm that the mechanisms that underlie cortical reorganization are extremely rapid in their expression and, for the first time, show how brain reorganization occurs over time.

Les lésions du système nerveux central (SNC) entraînent une perte neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. En réponse à une lésion, les capacités de repousse axonale et de régénération spontanée des neurones du SNC sont limitées. Nous avons évalué, dans un modèle de lésion corticale chez la souris adulte, le potentiel des greffes de neurones corticaux embryonnaires à réparer les voies corticales lésées. L'efficacité de cette approche thérapeutique dépend (1) du degré de survie des cellules greffées, (2) de la capacité des cellules greffées à se différencier en type neuronal approprié et (3) de la capacité des neurones greffés à restaurer les voies corticales endommagées de façon spécifiques. Nous avons montré que les neurones embryonnaires corticaux d'origine du cortex moteur transplantés immédiatement après la lésion du cortex moteur adulte se différencient en neurones matures exprimant les mêmes neurotransmetteurs et marqueurs de couches corticales que ceux du cortex normal. De plus, les neurones transplantés développent des projections vers les cibles corticales et sous corticales appropriées. Par ailleurs, nous avons étudié l'influence de la neuroinflammation post-lésionnelle sur la survie des neurones transplantés et, l'influence des neurones transplantés sur la neuroinflammation de l'hôte. / Central nervous system (CNS) lesions leads to a neuronal loss associated with significant functional deficits. In response to injury, the capacity of spontaneous axonal regrowth and regeneration of neurons in the CNS are limited. We evaluated in a model of cortical lesion in adult mice, the potential of embryonic cortical neurons grafts to repair the injured cortical pathways. The efficacy of this therapeutic approach depends on (1) the degree of survival of transplanted cells, (2) the ability of the grafted cells to differentiate into neuronal appropriate type and (3) the ability of the transplanted neurons to restore damaged cortical pathways. We have shown that embryonic cortical neurons transplanted immediately after the injury of the adult motor cortex differentiate into mature neurons expressing the same neurotransmitters and markers of cortical layers that are normally expressed by intact cortex. Furthermore, the transplanted neurons develop projections to the appropriate cortical and sub-cortical targets. Furthermore, we studied the influence of post-traumatic neuroinflammation on the survival of transplanted neurons and the influence of transplanted neurons on host neuroinflammation.

L’objectif de ce travail de thèse a été d’avancer dans les connaissances des mécanismes de contrôle cognitif sous-tendant les détériorations et fluctuations d’attention soutenue chez les patients souffrant de schizophrénie et les sujets sains. Dans ce but, nous avons combiné mesures comportementales, électrophysiologiques et subjectives. Nos résultats montrent une préservation des capacités d’attention soutenue chez les patients ainsi qu’une origine distincte des variations d’attention soutenue chez les patients. Les détériorations sont sous-tendues par une diminution du mode de contrôle réactif chez les patients et du mode proactif chez les témoins. De plus, différents précurseurs des lapses attentionnels ont été mis en évidence chez les patients selon l’état attentionnel. Les variations d’attention soutenue sont principalement liées à une diminution des ressources attentionnelles chez les patients, alors que chez les témoins, en fonction de l’état attentionnel, elles pourraient également être liées à un désengagement, une défaillance du contrôle cognitif. / The purpose of this project was to gain more knowledge about cognitive control mechanisms underlying deteriorations and fluctuation of sustained attention in schizophrenia and healthy participants. To that end, we combined the use of behavioral, electrophysiological (event-related potentials and functional connectivity) and subjective measures. Our results revealed spared sustained attention in schizophrenia and a distinct patterns of sustained attention changes in schizophrenia. Deteriorations are underlined by a decrease of reactive mode of cognitive control in patients and by a decrease of proactive mode in controls. Our results also highlighted slightly distinct patterns of precursors of lapses in sustained attention in schizophrenia according to the attentional state. Sustained attention changes are associated with resource depletion in patients, whereas in healthy participants, according to attentional state, they could also be caused by disengagement of cognitive control.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une maladie avec des taux de morbidité et de mortalité élevés, il est classé parmi les causes les plus fréquentes de décès et d’invalidité acquise dans le monde entier. Ainsi, évaluer son épidémiologie peut jouer un rôle crucial dans la réduction de son impact sur la population et la société. Le fardeau de l’AVC est attribué principalement aux pays en voie de développement, puisque les gens dans les pays développés ont une meilleure prise en charge et une sensibilisation accrue sur les symptômes et les facteurs de risque de l’AVC. Toutefois, dans les pays moins développés, où la population confronte l’énorme impact de l’urbanisation et de la mondialisation avec une augmentation accrue de la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, l’incidence des AVC reste élevée. Peu de données épidémiologiques existent sur les AVC au Liban. Par conséquent, il était nécessaire de mener cette étude.Nous avons effectué une étude de cohorte multicentrique, prospective, basé sur l’incidence. Nous avons inclus 203 participants âgés de 18 ans et plus de 8 hôpitaux à Beyrouth entre Août 2015 et Août 2016 avec un diagnostic d’AVC confirmé. Les patients ont été suivis pendant une période d’un an (à l’admission à l’hôpital, à la sortie de l’hôpital et à 3, 6 et 12 mois par des visites à domicile).L’hypertension est le facteur de risque le plus puissant et le plus fréquent de l’AVC. Seulement 2,5 % des AVC ischémiques ont subi une thrombolyse. Le taux de mortalité cumulé était 13,3% à 1 mois et 21,2% à 1 an. Les complications et la gravité de l’AVC étaient des prédicteurs de décès à 1 mois et 1 an. Le niveau socio-économique bas, la dépendance dans les activités quotidiennes et les comorbidités étaient prédicteurs de mortalité supplémentaire à 1 an. La qualité de vie est relativement faible chez les patients atteints d’AVC et plus de 15 % d'entre eux étaient déprimés. Les principaux déterminants de la qualité de vie étaient: l’état fonctionnel, la dépendance dans les activités de la vie quotidienne, l’âge et la dépression. Les principaux déterminants de la dépression étaient l’état fonctionnel et la qualité de vie. Le coût direct hospitalier de tous les cas d’AVC était US$ 1,413,069 pour 2626 jours (538 US$ par jour à l’hôpital). Le coût moyen hospitalier par patient était US$ 6961±15, 663. Les AVC hémorragiques ont été les plus coûteux, l'accident ischémique transitoire étant le moins coûteux. Les prédicteurs de coûts étaient : la longueur du séjour hospitalier et dans l'unité de soins intensifs, le type d’AVC, la gravité de l’AVC, l'échelle de Rankin modifiée, les tiers payeurs, la chirurgie et les complications infectieuses.La prévention primaire est d’une importance primordiale dans la réduction de la charge de l’AVC. Les campagnes de sensibilisation sur les symptômes de cette maladie surtout pour la population hypertendue contribueront à limiter l’incidence de la maladie et donc à diminuer le fardeau financier et social élevé de l’AVC (le coût de la maladie et la qualité de vie). La mise en place d’unités spécialisées pour les AVC et l’augmentation du pourcentage de patients thrombolysés peuvent réduire la mortalité à court terme et les incapacités de longue durée et donc améliorer la qualité de vie des patients atteints d’AVC. / Stroke is a disease with high morbidity and mortality rates, classified among the most common causes of death and acquired disability worldwide. Thus, assessing its epidemiology may play a crucial role in reducing its impact on the population and the society. Stroke late burden is attributable to developing countries mainly, as people in developed countries have a better access to optimal care and an increased awareness on stroke symptoms and risk factors. However, in less developed countries, where population confronts the huge impact of urbanization and globalization with a great increase in the prevalence of cardiovascular risk factors, the incidence of stroke remains high. Lebanon is lacking data on the epidemiology of stroke. Therefore, it was necessary to conduct this study and highlight some features of the disease epidemiology.We carried out a multicenter prospective incidence-based cohort study. We included 203 participants aged 18 years and more from 8 hospitals in Beirut between August 2015 and August 2016 with confirmed diagnosis of stroke. Patients were followed for a 1-year period (at hospital admission and discharge, and by home visits at 3, 6 and 12 months).Hypertension was the most powerful and prevalent risk factor for stroke. Only 2.5% of ischemic strokes received thrombolytic therapy. Cumulative mortality rates were 13.3% at 1-month and 21.2% at 1-year. Stroke severity and complications were predictors of death at 1-month and 1-year. Low socioeconomic status, dependency in daily living activities, and co-morbidities were additional 1-year mortality predictors. The quality of life was relatively low in stroke patients and more than 15% of them were depressed. The main determinants of quality of life were functional status, dependency in daily living activities, age, and depression. The main determinants of depression were functional status and quality of life. The direct in-hospital cost for all cases was US$1,413,069 for 2626 days (US$538 per in-hospital day). The average in-hospital cost per stroke patient was US$6961±15,663. Hemorrhagic strokes were the most costly, transient ischemic attack being the least costly. Cost drivers were hospital and intensive care unit length of stay, type of stroke, stroke severity, modified Rankin Scale, third party payer, surgery and infectious complications.Primary prevention is of paramount importance in reducing the burden of stroke. Awareness campaigns on stroke symptoms especially among hypertensive population would help limit the incidence of the disease and therefore decrease the high financial and social burden of stroke (cost of illness and quality of life). The establishment of stroke units and increasing the percentage of thrombolysis may reduce short-term mortality and long term disabilities and therefore improve the quality of life of stroke patients.