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Le vieillissement s’accompagne de changements de la perception de la douleur, avec notamment des modifications des seuils de douleur. L’objectif de ce travail de thèse était de déterminer les mécanismes sous-jacents à ces changements. Nous nous sommes basés sur l’étude de deux indicateurs : des données psychophysiques (i.e., jugements perceptifs) et des mesures électrophysiologiques. Nos premiers tests ont confirmé une diminution de la douleur perçue chez les séniors. Une série de 4 expérimentations nous a ensuite permis de montrer que l'augmentation du seuil de douleur chez les séniors avait à la fois une origine périphérique (i.e., atteinte des fibres sensorielles) et centrale (i.e., modification cérébrale). Au niveau périphérique, nous avons montré que seules les fibres myélinisées (fibres A delta) semblent altérées par le vieillissement. Au niveau central, nos résultats vont dans le sens d'un seuil de douleur augmenté en raison d'un déficit attentionnel chez les séniors. / Non-pathological ageing is often associated with changes in pain perception and especially with changes in pain thresholds. The aim of this thesis was to determine the underlying mechanisms of these changes. We analyzed two complementary indicators: psychophysical data, by the means of perceptual judgments, and electrophysiological measurements. Our first tests confirmed a decrease of older subjects' perceived pain, compared to that of younger adults. A series of 4 experiments further allowed us to show that the increase in older adults' pain threshold has both a peripheral (i.e., impairment of peripheral sensory fibers) and a central (i.e., modifications at a cerebral level) origin. At the peripheral level, we found that only myelinated fibers (i.e., A-delta fibers) seem to be affected by ageing. At a central level, our results indicate that the increase in pain thresholds is due to difficulties in allocating attentional resources to the stimulation in the elderly.

De nombreuses données cliniques et expérimentales suggèrent l'existence de liens importants entre thermoception et nociception. Il a par exemple été montré que la qualité de la sensation douloureuse chez des patients souffrant de douleurs centrales dépend de l’intégrité des voies de la thermoception. Sur la base de ces données, il a été suggéré que ces douleurs pourraient être liées à une réduction de l'inhibition normalement exercée par les systèmes thermoceptifs sur les systèmes nociceptifs et, de façon plus générale, que la douleur pourrait être un constituant du système homéostasique. Pour valider ces hypothèses, nous avons conduit 2 études chez des volontaires sains durant lesquelles nous avons utilisé une grille thermique comme test de douleur. Le contact cutané avec cette grille provoque 2 sensations à type de brûlures: la chaleur paradoxale (CP) et la douleur paradoxale (DP). Dans une 1ère étude, nous avons recherché si ces 2 sensations étaient distinctes ou s'il existait un continuum. En étudiant plusieurs dizaines de combinaisons thermiques chez des volontaires, nous avons retrouvé que l’apparition de la CP précédait systématiquement celle de la DP, et que l’intensité de la CP augmentait progressivement jusqu’à l’apparition de la DP. Nos résultats indiquent qu’il existe une continuité entre les 2 sensations paradoxales et, par voie de conséquence, confirment l'existence de liens forts entre nociception et thermoception. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’impact d’un challenge thermique (chaud et froid) sur le seuil d’apparition de la DP chez 15 volontaires. La mise en jeu de la thermorégulation par un réchauffement actif a été associée à une élévation du seuil d’apparition de la DP. Une relation directe a été retrouvée entre la variation de la température corporelle et le seuil de DP. L’existence d’un impact des challenges thermiques sur le seuil d’apparition de la DP suggère un lien entre douleur et thermorégulation. Nos résultats tendent à confirmer que la douleur a une dimension homéostasique. / Numerous experimental and clinical data suggest the existence of a strong relationship between thermoception and nociception. For example, it has been shown that the pain quality in patients suffering from central pain depends on the integrity of the thermal sensation pathway. Based on these data, some authors have suggested that this kind of pain could be related to a reduction of the inhibition physiologically exerted by thermoception on nociception, and, by extension, that pain could be a part of homeostasis. To validate this hypothesis, we conducted 2 studies in healthy volunteers using a thermal grill as experimental pain test. A cutaneous contact with the grill induces two burning sensations: paradoxical heat (PH) and paradoxical pain (PP). In a first study, we studied if there is a continuum or not between these 2 sensations. By studying decades of thermal combinations in volunteers, we found that PH systematically occurred before PP and that PH intensity gradually increased until PP appearance. Our results indicate a continuum between these two paradoxical sensations and, therefore, confirm the existence of a strong link between nociception and thermoception. In a second study, we estimated the impact of a thermal challenge (warm and cold) on the PP appearance threshold in 15 volunteers. The thermoregulation involvement by active warming was associated to an increase of PP threshold. A correlation was found between body temperature variations and PP threshold. The existence of an impact of thermal challenges on the PP threshold suggests a link between pain and thermoregulation. Our results tend to confirm that pain possesses a homeostatic dimension.

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux. / Several biological, psychological, and cultural differences can explain the difference in pain perception between men and women. It is known that gonadal hormones influence the nociceptive response in animals and humans. The brain also has the ability to synthesize its own "sex hormones", also named neurosteroids. The aims of this thesis were: 1) to assess the physiological and psychological factors influencing the difference in pain perception between men and women, 2) to relate the levels of androgens and cortisol with clinical symptoms and pain perception in healthy volunteers and patients with fibromyalgia, and 3) to evaluate the involvement of gonadal hormones and of their 3α5α-reduced metabolites in the transmission of pain and the effectiveness of descending pain modulation systems (DPMS) in males and females using behavioral pain model in rats and mice.

Les antidépresseurs ont un effet antiallodynique qui dépend de la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques. Ceux-ci stimulent la production d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) régulé par les phosphodiestérases de type 4 (PDE4). Nous avons ici étudié l’effet d’inhibiteurs de PDE (iPDE) sur la douleur neuropathique, grâce à des approches de pharmacologie comportementale chez la souris complétées par de l’imagerie calcium et des approches moléculaires. Nos résultats montrent un effet antiallodynique des iPDE4 et des iPDE5. L’action des iPDE4 est liée à une diminution d’expression du TNFα dans le ganglion rachidien et au recrutement des récepteurs delta des opioïdes. Celle des iPDE5 nécessite à la fois les récepteurs mu et delta. Nous montrons aussi que l’action d’un iPDE4 dépend de la dose, l’activation de cellules gliales semblant corrélée à l’effet antiallodynique à faible dose, alors que celle des neurones à forte dose a un effet pronociceptif via les récepteurs TRPV1. / Antidepressants have an antiallodynic action that is dependent on β2-adrenoceptor stimulation. These receptors stimulate the cAMP production, which is regulated by type 4 phosphodiesterases (PDE4). Here, we studied that action of PDE inhibitors (iPDE) on neuropathic pain, using behavioral pharmacology approaches in mice, completed by calcium imaging and molecular approaches. Our results show the iPDE4s and iPDE5s have an antiallodynic action. The iPDE4s act through a decreased expression of TNFα in dorsal root ganglia and the recruitment of the delta opioid receptors. The action of iPDE5 requires both mu and delta opioid receptors. We also show that the action of an iPDE4 depends on the dose, the activation of glial cells at low dose being correlated with an antiallodynic action, while the recruitment of neurons at higher doses has a pronociceptive action via TRPV1 receptors.

Les douleurs neuropathiques sont secondaires à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel et sont mal soulagées par les antalgiques usuels. Dans notre travail préclinique, nous avons étudié l’effet de différentes molécules, dont des antidépresseurs et antiépileptiques recommandés dans le traitement des douleurs neuropathiques. Dans un modèle murin de neuropathie traumatique, nous avons étudié l’influence de la période de traitement, précoce ou tardif, sur l’allodynie mécanique. Un traitement précoce par gabapentine ou par carbamazépine permet d’observer un effet préventif sur la chronicisation de l’allodynie. Dans un modèle murin de neuropathie diabétique, nous avons caractérisé l’action anti-allodynique d’un traitement par nortriptyline et par terbutaline. En clinique, nous avons réalisé un travail d’enquête rétrospective sur des patients opérés par thoracotomie. L’analyse des résultats montre une diminution significative du risque de présenter des douleurs chroniques avec des caractéristiques neuropathiques chez les patients traités par β2-agonistes au long cours. / Neuropathic pain is caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system and is badly relieved by usual antalgics. In our preclinical work, we studied the effect of various molecules, in particular antidepressant and anticonvulsant drugs wich are recommended in the treatment of neuropathic pain. In a murine model of traumatic neuropathy, we studied the influence of the period of treatment, early or late, on the mechanical allodynia. An early treatment with gabapentin or carbamazepine leads to a preventive effect on sustained allodynia. In a murine model of diabetic neuropathy, we characterized the antiallodynic action of nortriptyline and terbutaline. In our clinical work, we realized a retrospective survey on patients operated by thoracotomy. The analysis of the results show a significant decrease of the risk to suffer from chronic pain with neuropathic characteristics in patients treated with long-term β2- agonists.

L'environnement dans lequel nous évoluons nous apparaît comme stable. Il nous semble exister indépendamment de notre mouvement et du sens à partir duquel nous le percevons. Or, chacun de nos déplacements peut modifier l'information sensorielle : l'image rétinienne est constamment modifiée lorsque nous sommes en mouvement ou l'information tactile lorsque nous déplaçons la main pour identifier un objet. Par ailleurs, les éléments extérieurs peuvent se déplacer produisant également une modification de la stimulation de nos capteurs. La connaissance de notre propre mouvement dans cet environnement est un élément essentiel permettant de distinguer les modifications sensorielles liées à notre propre action de celles qui nous sont extérieure. Le mouvement est généralement réalisé par le capteur sensoriel: celui-ci subit la modification de stimulation liée à son propre déplacement. Le toucher est fondamentalement une modalité active car, l'objet exploré tactilement est généralement plus grand que la surface de peau utilisée pour ce faire. Le mouvement permet donc de reconstituer spatialement les caractéristiques de l'objet, en associant les informations locales successives. Mais, le nombre de degrés de liberté du mouvement en haptique complexifie cette opération, et l'on peut s'interroger sur la représentation de ce mouvement. Il a été observé que l'association sensorimotrice haptique apparaît pouvoir dépasser le cadre de son usage quotidien. Dans le cas de certains dispositifs de substitution sensorielle visuo-tactile, le participant, non-voyant ou bien les yeux bandés, déplace une caméra dont l'image est retransmise tactilement dans le dos grâce à une matrice de vibreurs tactiles. Après un entraînement, les participants rapportent percevoir l'élément filmé, et localisé dans l'espace. Or, il existe deux grandes différences par rapport à une perception tactile usuelle. Tout d'abord, la modification de la stimulation liée au mouvement correspond à une modalité distale, comme la vision, et non proximale comme l'est le toucher. Ensuite, le mouvement est réalisé par une partie du corps, le bras, et la conséquence sensorielle tactile est située sur une autre partie, le dos. Afin d'étudier l'association sensorimotrice dans la perception spatiale haptique, nous avons dû établir une méthodologie permettant de séparer le mouvement réalisé de la stimulation tactile résultante afin qu'ils soient situés à deux endroits distincts sur le corps. Nous avons tout d'abord choisi le cas où la conséquence tactile du mouvement d'une main est stimulée sur l'index de l'autre main. Cette expérience a montré qu'il existait une représentation du mouvement, abstraite de son origine, pouvant être associée avec la stimulation tactile situé sur l'autre main, sans entraînement. L'association sensorimotrice entre les deux bras peut être considérée comme un cas spécifique en raison de la coordination bimanuelle. Nous avons donc étudié cette association lorsque le mouvement est réalisé par le pied ou les yeux ou lorsqu'un point se déplace visuellement sans aucun mouvement du participant. Les résultats ont montré qu'il existe deux représentations complémentaires du mouvement. Une première, plus abstraite, correspondant au codage d'une direction dans l'espace. Elle est utilisée même lorsqu'il n'y a pas d'action mais simplement la visualisation d'un mouvement. L'autre représentation correspond aux caractéristiques du mouvement (amplitude/vitesse) et n'a pu être observé que lorsqu'il y avait une action. L'étude suivante s'est concentrée sur le référentiel de représentation de la direction du mouvement. Les résultats ont montré qu'il s'agissait en partie d'un référentiel centré sur le participant. Dans le cas où les bras étaient positionnés devant et à proximité du participant, présentaient une tendance plus instable voire allocentrique pour certains participants. / The world appears stable to us. It seems to exist independently from our own movements and the sense we use to perceive it. Our movements can however modify the sensory information we receive: the retinal image is constantly modified when we walk as is the tactile stimulation when we move the hand to identify an object. External objects can also move in the meantime, further modifying the stimulation. The knowledge of our own movement in the environment is necessary to distinguish sensory modifications linked to our own action and the ones linked to external movement. In most of the cases, the sensory receptor itself is moved in order to perceive and it generates the sensory modification linked to its movement. Touch is fundamentally an active modality. Explored objects are generally larger than the skin surface used to perceive them. Spatial characteristics of the objects are perceived thanks to the movement, by combining the successive local tactile information, which is made even more complicated by the degrees of freedom inherent to the movement in haptic perception. This leads to the question on how the movement is represented. It has been observed that sensory-motor combination in haptic goes beyond the way it is normally used on a daily basis. Participants -blind or blindfolded- uses visuo-tactile sensory substitution displays by moving a camera. The resulting image is "displayed" tactilely on the back of the participant using a matrix of vibrators. After a period of training, participants report that they perceive the filmed object, located in space. There are two main differences between this experiment and the usual haptic perception. First, the modification of the stimulation linked to the movement corresponds to a distal modality, like vision, and not a proximal modality, like haptic. Then, the movement is made with one part of the body, the arm, and the sensory consequence is perceived on another part of the body, the back. In order to study the sensory-motor association in spatial haptic perception, we have set up a method to divide location of the movement on the body from the location where the resulting tactile consequence is perceived. Our first study was the case of moving one hand and feeling the tactile consequence on the other hand's index finger. This experiment has shown that a representation of the movement, abstract from its location on the body, could be associated to the tactile simulation, without training. Moreover, we have studied this association in the situations where feet or eyes move, or for a seen motion (without any movement of the participant). Results have shown that there are two distinct and complementary representations of the movement. The first one, more abstract, corresponds to the spatial direction. It is used even when there is no action -visual movement-. The other representation corresponds to the movement's characteristics (amplitude/velocity) and hasn't been observed when participants are not moving. In another experiment, we have studied the reference frame of the movement's direction. Results have shown that the main part of the reference frame was egocentric but in the cases where the arms were positioned in front of and near from the participant, the reference frame was instable and even allocentric for some participants.