Epilepsy is the most common neurological disease with a prevalence of 5.25 per 1000 for treated epilepsy. One third of this population are women of reproductive age. Approximately 1 in 200 women that attend antenatal clinics in the United Kingdom are receiving antiepileptic medication. At present it is difficult to provide pre-conceptual advice regarding the safest antiepileptic medication to take during pregnancy. Previous research has reported a 2-3 fold increase in major malformations in children born to women with epilepsy, compared to the general population. A growing number of both retrospective and prospective studies have documented the psychomotor and cognitive functioning in children exposed to AEDs in utero, with conflicting results reported. Some studies report a high prevalence of developmental delay and cognitive dysfunction associated with AED exposure, others report a transient impairment, and some studies report no deficit. Due to the wide variation of tests that have been applied and the failure of a standardised approach it has been difficult to draw any meaningful conclusions regarding the neurodevelopmental outcomes and the degree of risk associated with intrauterine AED exposure especially for specific drug regimes. The aim of this research was to investigate the long-term differential drug effects on cognitive functioning in children born to women with epilepsy. This was the first large scale study to use an adequate sized group and to provide a neuropsychological profile for the differential drug effects in children aged between 6 months and 16 years, using standardised tests and controlling for confounding factors. This was achieved by assessing 356 children aged 6 months to 16 years born to women with epilepsy. Each child received a medical examination that documented any malformations and dysmorphic features associated with exposure to AEDs. The neurop~chological assessment included the Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III ), to assess intellectual functioning, The Schedule of Growing Skills II (SGS II), to assess development, the Rivermead Behavioural Memory Test for Children (RBMT -C), to assess everyday memory functioning and in order to assess each child's behaviour each parent was interviewed using the Vineland Adaptive Behaviour Scale (VABS) and stress in the parent-child relationship was measured using the Parenting Stress Index (PSI). The results for this study indicate that intrauterine exposure to valproate monotherapy and valproate as part of polytherapy is associated with an increase risk of: malformations, dysmorphic features, developmental delay, impaired verbal intelligence, impaired memory functioning, special educational needs, behavioural problems and stress in the parent-child relationship. In light of these findings it is essential that more adequately controlled prospective studies are conducted in order to assess the teratogenic risks associated with the established and newer AEDs so that pre-conceptual counselling can be provided regarding the teratogenic risks to the unborn child.

No description available.

Clomiphene citrate (CC) has been the first line of treatment for induction of ovulation in patients with anovulatory infertility since 1962. It is administered as a mixture of two geometric isomers, Enclomiphene (En) and Zu-clomiphene (Zu) citrate in the ratio 62%:38%. The En isomer is perceived to be more active. A prediction model of response to CC was developed utilizing physical and biochemical characteristics of patients but this model has not been vahdated in a set of patients independent of those used to develop the model. It examines an existent nomogram for the identification of patient resistant to CC therapy and indicates that the nomogram is not sufficiently sensitive and specific to be useful in clinical practice. It shows that obesity could change the pharmacokinetics of Zu but not En. It provides early indications for a hypothesis that therapeutic outcome may be linked to interindividual variation in the exposure to the metabolite formed by CYP2D6. This may explain the lack of any direct relationship between the concentrations of the parent compound and response.

- / -

Η Δικαλουταμίδη είναι γνωστό φάρμακο για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη και κυκλοφορεί στην ελληνική αγορά με το εμπορικό όνομα casodex. Η διακαλουταμίδη υπάρχει σε δύο κρυσταλλικές μορφές (πολύμορφα) εκ των οποίων το πολύμορφο που εξετάζουμε (Ι) είναι αυτό που χρησιμοποιείται από τη βιομηχανία για την παραγωγή των δισκίων. Στην παρούσα εργασία αναπτύσσονται μεθοδολογίες ποσοτικού προσδιορισμού της δικαλουταμίδης Ι σε δισκία βασιζόμενες στις τεχνικές XRD (Χ Ray Diffraction), Raman και ATR (Attenuated Total Reflectance). Οι τεχνικές αυτές είναι οι πλέον κατάλληλες για τον ποσοτικό προσδιορισμό πολυμόρφων αφού οι ευρέως χρησιμοποιούμενες χρωματογραφικές τεχνικές δεν μπορούν να διακρίνουν μεταξύ των διαφορετικών κρυσταλλικών φάσεων. Για τον προσδιορισμό αυτό παρασκευάστηκαν μείγματα γνωστών αναλογιών κατά βάρος, της δραστικής και των εκδόχων, και χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία πρότυπης καμπύλης βαθμονόμησης για κάθε μία τεχνική. Οι καμπύλες βαθμονόμησης ήταν της μορφής y= a + b x. Το όριο ανίχνευσης για την ATR είναι 0,048 % wt, για την XRD είναι 0.14% wt και για τη μέθοδο FT-Raman 0.053% wt. Η εφαρμογή των εξισώσεων βαθμονόμησης σε εμπορικά δισκία των 50mg έδωσε τα ακόλουθα αποτελέσματα. Στη μέθοδο της περίθλασης ακτινών Χ η δραστική ουσία βρέθηκε να είναι 51,2 mg. Αυτή η τιμή αντιστοιχεί σε σφάλμα επί της ονομαστικής τιμής ίσο με 2,4% ενώ αντίστοιχα στη φασματοσκοπία Raman το σφάλμα της ονομαστικής τιμής βρέθηκε ίσο με 0,96% αφού η δραστική στο δισκίο μετρήθηκε και βρέθηκε να αντιστοιχεί σε 50,48 mg. Είναι ενδιαφέρον ότι ενώ η τεχνική της Attenuated Total Reflectance έδωσε ικανοποιητική καμπύλη βαθμονόμησης εντούτοις η εφαρμογή της στο εμπορικό σκεύασμα ήταν απογοητευτική και το σφάλμα βρέθηκε να είναι μεγαλύτερο του 67%. Πιθανώς η αποτυχία να οφείλεται στο μέγεθος των σωματιδίων στα κονιοποιημένα εμπορικά δισκία το οποίο μπορεί να ήταν αρκετά διαφορετικό από το αντίστοιχο μέγεθος στα πρότυπα μείγματα του εργαστηρίου.. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα συνιστάται η εφαρμογή της φασματοσκοπίας Raman για τον ποσοτικό προσδιορισμό της δραστικής γιατί συνδυάζει μικρό όριο ανίχνευσης και πολύ μικρή απόκλιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων των εμπορικών δισκίων από την ονομαστική τιμή του σκευάσματος. / Bicalutamide is a well known drug for prostat cancer. Bicalutamide presents two crystalline polymorphs (form I and form II) which have the same chemical composition but different internal crystal structures due to different molecular conformation and, therefore, possess different physico-chemical properties. Form I is more stable than form II, and is already used as active pharmaceutical ingredient (API) in the form of tablets, such as Caxodex, produced by AstraZeneca. Form I is the polymorph that we used in this work. X-Ray Diffraction, Raman Spectroscopy and Attenuated Total Reflectance were used for the quantitative analysis of bicalutamide I in tablets and, their results were compared to each other. These techniques are the most suitable for determination of polymorphs as opposed to the widely used chromatographic techniques that cannot differentiate between the crystalline phases. Mixtures of different ratio of API (bicalutamide I) and excipients were prepared in order to construct a calibration curve for every technique. The detection limits for all suggested methods were determined as follows: a) ATR: 0,048 % wt, b) XRD: 0.14% wt and c) FT-Raman: 0.053% wt. The constructed calibrations lines were applied in commercial tablets of 50mg strength. The API strength in the commercial tablets using the ΧRD method was found to be 51,2 mg. This corresponds to an error of 2,4% with respect to the nominal value. FT-Raman method has yielded an error of 0,96% since the API strength of the commercial tablet was found to be 50,48mg. Application of ATR’s calibration curve has yielded an error of more than 67%. Probably the failure was due to the different particle size of mixtures used for the construction of the calibration curve and those of the grounded commercial tablets Based on the obtained data it can be concluded that the most suitable technique for the quantitative determination of the API strength in bicalutamide tablets is FT-Raman since it exhibits the minimum detection limit while the error from the nominal value of the API strength in the 50mg tablets was found to be less than 1%.

Ο καρκίνος του προστάτη, αποτελεί ένα από τα σπουδαιότερα προβλήματα υγείας και συγκεκριμένα την τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες. Ο υποδοχέας ανδρογόνων είναι ένας σημαντικός μοριακός στόχος στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Η επιβίωση και ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών προστατικών κυττάρων εξαρτώνται από τη δράση των ανδρογόνων, τουλάχιστον κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου. Λόγω αυτής της εξάρτησης, η αποστέρηση των ανδρογόνων αποτελεί την αρχική μέθοδο φαρμακολογικής παρέμβασης για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, παρά την αρχική αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης στην καταστολή του όγκου, εκείνος επανακάμπτει εντός δύο ή τριών ετών και εξακολουθεί να αναπτύσσεται ανεξάρτητα από την ύπαρξη ανδρογόνων. Οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις αδυνατούν να προλάβουν την επανεμφάνιση του όγκου. Προς αυτήν την κατεύθυνση, η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων με αποτελεσματικότερη αντιανδρογόνο δράση, θα είχε σημαντική αξία στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Πρόσφατα, στεροειδικά παράγωγα, τα οποία έφεραν έναν εξαμελή λακταμικό δακτύλιο στη θέση-20 του στεροειδικού σκελετού εμφάνισαν ανασταλτική δράση έναντι του ανδρογονικού υποδοχέα καθώς και έναντι του πολλαπλασιασμού καρκινικών προστατικών κυττάρων. Επίσης, παράλληλες μελέτες της ερευνητικής ομάδας μας έχουν δείξει ότι τροποποιημένα στεροειδικά παράγωγα που έφεραν είτε ενδοκυκλική λακταμική ή εξωκυκλική αμιδική -NHCO- ομάδα, έχουν εμφανίσει εξαιρετική δράση έναντι αιματολογικών νεοπλασιών. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, στα πλαίσια της παρούσας μελέτης πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων 20-αμινοστεροειδών. Συγκεκριμένα επιτεύχθηκε η σύνθεση νέων μορίων που φέρουν ως κύρια δομικά χαρακτηριστικά έναν επταμελή λακταμικό Α-στεροειδικό δακτύλιο και ένα αμινο-υποκατεστημένο στερεογονικό κέντρο (C-20). Το συνθετικό σχήμα που ακολουθήθηκε, περιελάμβανε αρχικά τη διεύρυνση του Α-στεροειδικού δακτυλίου της πρεγνενολόνης μέσω μετάθεσης Beckmann της αντίστοιχης 3-κετοξίμης σε επταμελή λακταμικό δακτύλιο και μετέπειτα τη διαστερεοεκλεκτική μετατροπή της 20-κετο-ομάδας σε αμινο-υποκατεστημένο στερεογονικό κέντρο μέσω νουκλεόφιλης προσθήκης οργανομαγνησιακού αντιδραστηρίου στην αντίστοιχη ενδιάμεση Ν-[t-butyl-σουλφινυλ]-20-ιμίνη. Κατά την εξέλιξη της συνθετικής πορείας διερευνήθηκαν και βελτιστοποιήθηκαν οι πειραματικές συνθήκες των επιμέρους σταδίων. Η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων 20-αμινοστεροειδών αναμένεται να αποσαφηνίσει κατά πόσο οι παραπάνω δομικές τροποποιήσεις μπορούν να συμβάλλουν στην εκδήλωση αντιανδρογόνου και αντικαρκινικής δράσης. Παράλληλα, ο στεροειδικός σκελετός των νέων μορίων είναι εφικτό να οδηγήσει σε νέα τροποποιημένα παράγωγα για την εξαγωγή σχέσεων χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας. / Prostate cancer is one of the most important health problems and specifically the third most common cause of death because of cancer in men. The androgen receptor is an important molecular target for the treatment of prostate cancer. The survival and the proliferation of cancer prostatic cells depend on the action of androgens, at least at the early stages of the disease. Because of this dependency, androgen deprivation is the initial method in the pharmacological intervention for the treatment of prostate cancer. However, despite the initial effectiveness of this approach in tumor suppression, the tumor relapses within two or three years and continues to grow regardless the presence of androgens. The existing therapeutic approaches fail to prevent the revival of the tumor. Toward this direction, the development of new therapeutic agents with more effective antiandrogen activity, would have significant value in the treatment of prostate cancer. Recently, steroid derivatives, which carried a six membered lactam ring at C-20 of the steroid skeleton, exhibited inhibitory activity against the androgen receptor and also against the proliferation of prostate cancer cells. Furthermore, parallel studies of our research group have shown that modified steroid derivatives which carried either a lactam or an amide-NHCO-group, have shown excellent activity against haematological malignancies. Based on these data, in this study the design and synthesis of new 20-aminosteroid was achieved. Specifically we achieved the synthesis of new molecules bearing as main structural features one seven membered lactam A-steroid ring and an amino-substituted stereogenic center (C-20). The synthetic approach used, initially involved the pregnenolone A-steroidal ring expansion to a seven membered lactam ring via Beckmann rearrangement of the corresponding 3-ketoxime and then the diastereoselective conversion of the 20-keto group to an amino-substituted stereogenic center via nucleophilic addition of organometallic reagent to the corresponding intermediate N-[t-butyl-sulfinyl]-20-imine. During this process, the experimental conditions of the intermediate synthetic steps were investigated and optimized. The biological evaluation of the new 20-aminosteroids is expected to unravel whether these structural modifications may contribute to antiandrogenic and anticancer activity. Meanwhile, the steroidal skeleton of the new molecules may lead to the development of new modified derivatives for further structure-activity relationship studies.