Η κιρσοκήλη είναι η κιρσοειδής ανεύρεση του οσχεϊκού τμήματος των φλεβών του σπερματικού τόνου (ελικοειδούς πλέγματος). Η κιρσοκήλη έχει αναγνωρισθεί ως μια από τις πιο κοινές αιτίες της ανδρικής υπογονιμότητας. Η συχνότητα στο γενικό πληθυσμό είναι περίπου 15%. Περίπου το 30% - 50% των ανδρών που πάσχει από πρωτοπαθή υπογονιμότητα εμφανίζει κιρσοκήλη. Η κιρσοκήλη είναι περισσότερο συνηθισμένη στην αριστερή πλευρά. Επίσης είναι δυνατόν να εμφανιστεί νωρίς στην ήβη, καθώς και περιστασιακά στα αγόρια που βρίσκονται σε προεφηβική ηλικία. Στα παιδιά η συχνότητα εμφάνισής της θεωρούνταν μικρή, αλλά σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκε η ύπαρξή της στο 6% των παιδιών ηλικίας 10 ετών, ενώ σε εφήβους το ποσοστό αυτό ανήλθε στο 16%. Πολύ σπάνια εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 7-8 ετών. Παρόλο όμως που η κιρσοκήλη αποτελεί μία τόσο συχνή «πάθηση» στους υπογόνιμους άνδρες και μία συχνή «ανατομική ιδιομορφία» στον γενικό πληθυσμό, η αιτιολογία της παραμένει ασαφής. Παλαιότερες θεωρίες σε σχέση με το μήκος των φλεβών, φαινόμενα «συμπίεσης» κ.α. δεν επαρκούν να εξηγήσουν την τόσο συχνή δημιουργία των κιρσοειδών φλεβών, ούτε την ετερογενή επίδραση που έχουν στη λειτουργία του σπερματικού επιθηλίου. Ένα εξάλλου σημαντικό ερώτημα παραμένει πως είναι δυνατόν η ετερόπλευρη κιρσοκήλη να επηρεάζει τη λειτουργία και των δύο όρχεων! Έτσι τα τελευταία χρόνια διαφαίνεται η ανάγκη ανάπτυξης και επιβεβαίωσης κάποιου βιολογικού μηχανισμού που πιθανώς βρίσκεται πίσω από την ανάπτυξη κιρσοκήλης σε ένα μεγάλο κομμάτι του ανδρικού πληθυσμού. Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν πως η ανάπτυξη κιρσοειδών φλεβών έχει έναν κληρονομικό χαρακτήρα, ειδικά στους πρώτους βαθμούς συγγένειας. Έρευνες σε περιπτώσεις χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας σε κιρσούς κάτω άκρων, υποδηλώνουν ως πιθανή αιτία την κληρονομική αδυναμία-λέπτυνση του αγγειακού τοιχώματος και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, καθώς καταδεικνύονται από μία παρεκκλίνουσα έκφραση της Ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1, Endothelin-1) και των υποδοχέων της ΕΤΑ και ΕΤΒ (Endothelin Receptors A, B). Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η απρόσφορη παραγωγή της ΕΤ-1 ή των υποδοχέων μπορεί να εμπλέκονται στη δημιουργία νέο-ενδοθηλίου και στη διαστολή των φλεβών οδηγώντας στην ανάπτυξη κιρσοειδών φλεβών. Σε μελέτες κιρσών κάτω άκρων έχει αναδειχθεί ως σημαντικό αίτιο η ελαττωμένη έκφραση των υποδοχέων ΕΤΒ στο τοίχωμα των κιρσοειδών φλεβών, το οποίο οδηγεί σε μειωμένη συσταλτική επίδραση της Ενδοθηλίνης-1. Μία αντίστοιχη δυσλειτουργία θα ήταν αναμενόμενη και στην κιρσοκήλη, στα πλαίσια της γενικότερης βιολογικής συμπεριφοράς των φλεβών που υπόκεινται σε κιρσοειδή διάταση. Ωστόσο τα υπάρχοντα δεδομένα στην σύγχρονη βιβλιογραφία όσον αφορά στους κιρσούς σπερματικών φλεβών είναι υπερβολικά πτωχά. Μέχρι και την έναρξη αυτής της μελέτης μία μόνο μελέτη αναφερόταν σε πιθανή δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των σπερματικών φλεβών. Ως εκ τούτο, αναπτύξαμε ως βάση αυτής της μελέτης την υπόθεση εργασίας ότι: η ανάπτυξη κιρσοειδών σπερματικών φλεβών οφείλεται όχι σε «εξωτερικά» αίτια όπως συμπίεση κλπ. αλλά σε ενδογενή βλάβη στην λειτουργία του ενδοθηλίου και συγκεκριμένα σε ενδογενή ελάττωση της έκφρασης της ενδοθηλίνης ή/και των υποδοχέων των σπερματικών φλεβών. Για να ελεγχθεί λοιπόν πειραματικά η υπόθεση εργασίας, οργανώθηκε η παρούσα προοπτική μελέτη ανοσοϊστοχημικού προσδιορισμού της ενδοθηλίνης και των υποδοχέων της σε δείγμα κιρσοειδών σπερματικών φλεβών από ασθενείς που υπεβλήθησαν σε χειρουργική αποκατάσταση κιρσοκήλης λόγω υπογονιμότητας. Η σύγκριση με φυσιολογικές φλέβες έγινε με χρήση φυσιολογικού υλικού από τον αντίστοιχο ασθενή ώστε κάθε ασθενής να είναι ταυτόχρονα και μάρτυρας. Επιπλέον μελετήθηκαν οι μορφολογικές αλλοιώσεις των κιρσοειδών καθώς και ένα σημαντικό μέλος του σηματοδοτικού μονοπατιού της ενδοθηλίνης, η ERK1/2 MAP Κινάση, η οποία σχετίζεται με την συστολή των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων αλλά και με τη ρυθμιστική δράση στον πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων, κοινά ευρήματα στην ανάπτυξη κιρσοειδών φλεβών. Τέλος, σε μία προσπάθεια διερεύνησης της επίδρασης της παραμέτρου του χρόνου στην επίδραση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, χρησιμοποιήθηκε υλικό από παιδιά που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση κιρσοκήλης. / Varicocele is the pathological finding of varicose veins at the scrotal portion of the spermatic cord (pampiniform plexus) and occurs more selectively on the left side. Varicocele has been recognized as one of the most common causes of male infertility. The frequency in the general population is approximately 15%. Almost 30% to 50% of men who suffer from primary infertility display varicocele. It is also possible to be discovered in early puberty and occasionally in prepubertal boys. In children the frequency of varicocele is considered to be rare but recent studies have shown its presence in 6% of children aged 10 years, while in adolescents this figure rises up to 16%. Before the age of 7-8 years it occurs very rarely. Although varicocele is such a common “disease” in subfertile men and a common “anatomic entity” in the general population, its etiology remains unclear. Previous theories concerning the length of the veins, “compression” phenomena etc. are insufficient to explain the frequency of varicose veins and the heterogeneous effect they may have on the seminiferous epithelium dysfunction. An even more difficult question is how the unilateral varicocele can affect the function of both testicles! Therefore, confirmation of a biological mechanism that probably lies behind the development of varicocele in a large part of the male population seems necessary nowadays. Recent studies suggest that the development of varicoce veins has a hereditary character, especially in first degree relatives. Research in cases of chronic venous insufficiency in lower limbs varicose veins implies the hereditary failure - thinning of the vessel wall and endothelial dysfunction as a cause for varicosity. This is often attributed to aberrant expression of endothelin-1 (ΕΤ-1) and its receptors ETA and ETB (endothelin receptors A, B). The endothelial dysfunction and the inappropriate production of ET-1 or its receptors may be involved in vein wall remodeling and the dilation of veins, leading to the development of varicose veins. In studies concerning varicose veins of the lower limbs decreased expression of ETB receptors in the varicose vein wall and a reduced contractile effect of endothelin-1, have emerged as an important mechanism of varicose veins. A similar dysfunction would be expected in the varicocele setting, as part of the broader biological behavior of veins which are subjected to varicose dilatation. However, the data available in contemporary bibliography regarding the varicose spermatic veins are extremely poor. Until the beginning of this study only one study referring to a possible dysfunction of the endothelium of the spermatic veins was available. Therefore, we developed a working hypothesis that the development of the varicose spermatic veins is not due to ‘’external’’ causes such as compression, etc. but due to endogenous damage to the endothelial function and specifically in reduction of endogenous endothelin and/or its receptors at the spermatic vein wall level. In order to test this hypothesis in an experimental setting we organized this prospective study of the immunohistochemical detection of endothelin-1 and its receptors in varicose veins specimens from infertile patients undergoing surgical correction of varicocele. Normal subcutaneous veins were harvested from each patient at the time of surgery and used as control specimens, so that each patient should serve as its own control. Furthermore, we studied the morphological alterations of varicose veins as well as a substantial part of the endothelin - ERK1/2 MAP kinase signaling pathway, which is related to the contraction as well as with the regulation of proliferation, differentiation and migration of smooth muscle cells at the vein wall. Finally, we also included surgical specimens from children who had undergone surgery for varicocele correction at an early age in an effort to investigate the effect of time parameters on endothelial dysfunction.

The aim of this study is the clinical derivation of the dose-response relations of bladder and prostate regarding PSA progression and urinary complications using patients treated for prostate cancer with both photon and proton beams. Such data are necessary for a prospective estimation of the clinical effectiveness of radiation therapy using combinations of different radiation modalities. Material During the period from 2002 until 2006, at the Academic Hospital in Uppsala, Sweden 189 patients underwent radiotherapy for prostate cancer, which combined photon and proton beams therapy. Of these patients, 100 have been included in this study and have been analysed for the prostate. The analyses for urinary complications were made for 72 patients who didn’t have final clinical urinary outcome equal to one . The dose distribution delivered to the prostate, the two regions of the bladder and the clinical treatment outcome, were available for each patient. The patients were given a proton boost of 20 Gy in 4 fractions of 5 Gy in addition to a conventional photon beam treatment, which was prescribed to a dose of 50 Gy in 25 fractions of 2 Gy. In this analysis, the delineated regions of interest were the prostate, the whole urinary bladder and the lower 3 cm part of the bladder. It is known that most urinary complications come from the lower 3cm part of bladder due to its anatomical position near to urethra and prostate. The photon and proton doses were calculated using the BED (biologically effective dose) concept. Furthermore, for the calculation of the proton dose an RBE value of 1.1 was considered. Finally, the combined effective dose was chosen to be the sum of the maximum dose of protons and the mean dose of photons for the whole bladder and the bladder-3cm, while for the prostate, the effective dose was considered as the sum of the mean dose for photons and the minimum dose for protons. The radiobiological parameter acquisition was performed for the Poisson Binomial and Probit models using the Maximum Likelihood method. Results Of the 100 patients, 94 had tumor control (94 %), whereas 6 patients had treatment failure (6 %). Of the 72 patients, 15 (21%) showed urinary complications, whereas 57 (79%) were complication-free.. The estimated values of the parameters for tumour are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for the Poisson , D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) and 1,33 (68% CI = 1.20-1.37), respectively. The estimated values of the parameters for the whole bladder are D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) and γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) for the Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) and γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) and 1 (68% CI = 0.94-1.12), respectively. Finally, the estimated values of the parameters for bladder 3cm are D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) and γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) for the Poisson , D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83), respectively. From the derived mean DVHs of the prostate it is concluded that photon and proton therapies contribute the same in the toxicity of the patients and both proton and photon therapy provide the patients with the prescribed dose in the target – prostate gland. From the derived mean DVHs of the bladder and the bladder 3cm, it is observed that photon therapy provides the patients with more dose than the proton therapy, thus it can be assumed that the urinary complications were mainly due to the photon treatment. Bladder 3cm receives more dose both during photon and proton therapy in comparison with the whole bladder for patients with and without complications. Thus, the lower 3cm part of the bladder contributes more in the possibility of urinary complications. In ROC analysis, for the prostate the area under the ROC curve is 0.71. This indicates that the model distinguishes quite well the group of the patients with and without PSA progression. For the whole bladder and the lower 3cm of the bladder, the results are 0.61 and 0.65 respectively; the model does not separate well the two groups (with and without the complications). These results suggest that other factors may also be important for urinary toxicity. Conclusions The dose-response relations of bladder and prostate appear to be described well by the estimated parameters of the Poisson, Poisson and Probit models. Future studies incorporating more radiobiological models and more detailed factors describing the combined treatment and endpoint registration will be needed until an accurate prospective estimation of the expected urinary complications is reached. / Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραμέτρων δόσης απόκρισης αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα της εξέλιξης της PSA και των ουροποιητικών επιπλοκών μετά από ακτινοθεραπεία προστάτη με φωτόνια και πρωτόνια. Αυτά τα δεδομμένα είναι πού χρήσιμα στην κλινική πράξη για την εκτίμηση και σύγκριση των πλάνων ακτινοθεραπείας. Υλικά και μέθοδοι Κατά την περίοδο 2002 με 2006, στο Ακαδημαϊκό Νοσοκομείο της Ουψάλα, Σουηδίας, 189 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία φωτονίων και πρωτονίων για προστάτη. Από το σύνολο των ασθενών, 100 μελετήθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα εργασία. Ειδικότερα για τις ουροποιητικές επιπλοκές, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε για 72 ασθενείς χωρίς κλινικό αποτέλεσμα ίσο με 1. Το κλινικό αποτέλεσμα και οι κατανομές δόσεις της ουροδόχου κύστης και του προστάτη ήταν διαθέσιμα για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς δέχθηκαν θεραπεία πρωτονίων των 20 Gy σε 4 συνεδρίες των 5 Gy καθώς και θεραπεία φωτονίων των 50 Gy σε 25 συνεδρίες των 2 Gy. Οι περιοχές ενδιαφέροντος που απεικονίστηκαν είναι ο προστάτης, ολόκληρη η ουροδόχος κύστη και τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης (κύστη 3εκ.). Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες επιπλοκές προέρχονται από το τμήμα που περιλαμβάνει τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης εξαιτίας της ανατομικής του θέσης κοντά στην ουρήθρα και στον προστάτη. Οι δόσεις φωτονίων και πρωτονίων υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την BED. Επίσης, στον υπολογισμό της δόσης πρωτονίων χρησιμοποιήθηκε η RBE ίση με 1.1. Τέλος, η ισοδύναμη δόση για την κύστη και τα 3 εκ. της κύστης είναι το άθροισμα της μέγιστης δόσης πρωτονίων και της μέσης δόσης φωτονίων. Ενώ για τον προστάτη, είναι το άθροισμα της μέσης δόσης φωτονίων και της ελάχιστης δόσης των πρωτονίων. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε μια διαδικασία προσαρμογής μέγιστης πιθανοφάνειας (maximum likelihood fitting) ώστε να υπολογιστούν οι βέλτιστες τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται από τα μοντέλα Poisson, Binomial και Probit. Αποτελέσματα Από τους 100 ασθενείς , 94 ήταν ασυμπτωματικοί ασθενείς και 6 εμφάνισαν επιπλοκή όσο αφορά την εξέλιξης της PSA . Από τους 72 ασθενείς, 15 (21%) παρουσίασαν ουροποιητικές επιπλοκές ενώ, 57 (79%) δεν παρουσίασαν. Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για τον όγκο είναι are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) και γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80)για το Poisson, για το Binomial μοντέλο D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80), ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) και 1,33 (68% CI = 1.20-1.37) αντίστοιχα. . Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη είναι D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) και γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) για το Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) και γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) για το Binomial, ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) και 1 (68% CI = 0.94-1.12), αντίστοιχα. Τέλος, οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη 3cm είναι D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) και γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) για το Poisson, D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) για το Binomial μοντέλο, , ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές είναι 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83). Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα του προστάτη προκύπτει ότι και η θεραπεία φωτονίων και πρωτονίων συνεισφέρουν το ίδιο στην τοξικότητα των ασθενών, αλλά και ότι και οι δυο θεραπείες δίνουν στον στόχο την καθορισμένη δόση. Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα της κύστης και της κύστης 3cm, παρατηρείται ότι η θεραπεία φωτονίων προσφέρει στους ασθενείς με επιπλοκές μεγαλύτερη δόση από την θεραπεία πρωτονίων, με αποτέλεσμα να μπορεί να υποτεθεί ότι οι ουροποιητικές επιπλοκές οφείλονται κυρίως στην θεραπεία φωτονίων. Επίσης, παρατηρείται ότι η κύστη 3cm λαμβάνει περισσότερη δόση και στην θεραπεία φωτονίων και στην θεραπεία πρωτονίων συγκριτικά με ολόκληρη την κύστη για όλους τους ασθενείς με ή χωρίς επιπλοκές. Έτσι, συμπεραίνεται ότι αυτό το μέρος της κύστης συμβάλλει περισσότερο στην εμφάνιση επιπλοκών. Επιπλέον, στην ROC ανάλυση, για τον προστάτη η περιοχή κάτω από τη ROC καμπύλη είναι 0.71, δηλαδή τα μοντέλα φαίνονται να διαφοροποιούν καλά τις ομάδες ασθενών με και χωρίς επιπλοκή της PSA. Για την ουροδόχο κύστη και την κύστη 3cm , τα αποτελέσματα είναι 0.61 και 0.65 αντίστοιχα. Τα μοντέλα δεν διαφοροποιούν καλά τις ομάδες με ή χωρίς. Συμπεραίνεται ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την ουροποιητική τοξικότητα. Συμπεράσματα Οι σχέσεις δόσης απόκρισης για την κύστη και τον προστάτη φαίνεται να περιγράφονται αρκετά καλά από τις εκτιμημένες παραμέτρους δόσης απόκρισης για τα Poisson, Poisson και Probit μοντέλα. Μελλοντικές μελέτες με περισσότερα ακτινοβιολογικά μοντέλα και λεπτομερέστερους παράγοντες, που θα περιγράφουν την συνδυασμένη θεραπεία και το κλινικό αποτέλεσμα είναι απαραίτητες για μια ακριβή πρόβλεψη των επιπλοκών.

Recent advances in radiation therapy have provided the possibility of combining different modalities, energies and particles in different parts of the treatment. However, there are very limited data on the clinical effectiveness of these modalities. The purpose of this study was the determination of the parameters D50 and γ for the prostate adenocarcinoma, the rectum and the penile bulb using different radiobiological models, when proton and photon beams are combined. / Πρόσφατες εξελίξεις στην ακτινοθεραπεία παρέχουν την δυνατότητα συνδυασμού διαφόρων μονάδων, ενεργειών και σωματιδίων σε διαφορετικά τμήματα της θεραπείας. Ωστόσο, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα που αφορούν στην κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των συνδυασμών. Ο σκοπός αυτής της εργασίας ήταν ο προσδιορισμός των παραμέτρων D50 και γ για το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη το ορθό καθώς και τον βολβό του πέους με τη χρήση διαφόρων ραδιοβιολογικών μοντέλων, στην περίπτωση της συνδυασμένης χρήσης δέσμεων φωτονίων και πρωτονίων.

Le Bisphénol A (BPA) est un perturbateur endocrinien dont les effets développementaux observés chez les rongeurs soulèvent la question du risque pour la santé humaine relatif à une exposition fœtale au BPA. L’objectif de cette thèse est de déterminer les mécanismes toxicocinétiques impliqués dans l’exposition fœtale au BPA. La caractérisation in vivo dans un modèle intégratif ovin des expositions maternelles et fœtales au BPA et à ses métabolites ont permis d’identifier le transfert placentaire et le métabolisme fœto-placentaire comme les déterminants majeurs de l’exposition fœtale au BPA. Le transfert bidirectionnel du BPA à travers le placenta humain se fait par diffusion passive conduisant à un rapport maximal des concentrations plasmatiques de BPA libre entre le fœtus et sa mère de 1. En revanche, la perméabilité placentaire du BPA-G est très limitée, en particulier dans le sens materno-fœtal. Les activités de conjugaison hépatique du BPA ont été faibles chez le fœtus ovin à un stade précoce de gestation et ont augmenté au cours du développement. Par ailleurs la réactivation des conjugués du BPA mise en évidence ex vivo dans les gonades fœtales ovines pourrait conduire à une exposition locale au BPA actif. L’ensemble de ces données suggère que le début de la gestation pourrait représenter une fenêtre critique d’exposition au BPA / Bisphenol A (BPA) an endocrine disruptor interfering with developmental processes in rodents, raises the question of risk for human health related to fetal exposure to BPA. The goal of this work was to determine the toxicokinetic mechanisms involved in fetal exposure to BPA. The disposition of BPA and its metabolites in the maternal-placental-fetal unit in an in vivo ovine model enabled us to identify the placental transfer and the fetal-placental metabolism as the major determining factors of fetal exposure to BPA. Bidirectional placental transfer of BPA occurs by passive diffusion leading to a ratio of free BPA between the fetal and maternal plasma concentrations of about 1. By contrast, the permeability of BPA-G is very limited, particularly in materno-to-fetal direction. The hepatic conjugation activities were very low in ovine fetus at an early stage of development and increased throughout pregnancy. Hydrolysis of BPA conjugates observed ex vivo into fetal ovine gonads could lead to local exposure to native BPA. Altogether, these results suggest that the early stage of pregnancy is a critical window of exposure for the developing fetus

Prostate cancer is a significant public health concern due to its high incidence and mortality, and that no consensus exists regarding the best form of treatment for any stage of the disease. Prostate cancer mortality can be reduced by the early prostate cancer detection. The earlier the detection the more effective the treatment would be. Prostate cancer screening or early detection has been accomplished applying the digital rectal examination (DRE) , the measurement of serum the prostate specific antigen (PSA), transrectal ultrasonography and combinations of these tests. MS based proteomics and particularly MS-SEDLI-TOF technology have assisted in discovering prostate cancer biomarkers. On the other hand, a major cause of mortality for women is the ovarian cancer. Malignant ovarian tumors are heterogeneous in their biological and clinical behaviour and a greater understanding of how they develop and progress is a prerequisite to successful early detection, screening programs, and treatment modalities. Accordingly, the aims of the present thesis are: (i) To develop a reliable pattern recognition system for the discrimination of healthy from patients with prostate cancer as well as controls from patients with ovarian cancer ,(ii) To develop efficient algorithms in order to handle the large number of features that are extracted from proteomic spectra, (iii) To develop a methodology to facilitate the investigation of the low intensity peaks which are the peaks in which biologists are mostly interested in, (iv) To propose potential biomarkers for discriminating healthy from prostate cancer cases and healthy from ovarian cancer cases . To cope with the above issues and in search of efficient methods for handling proteomic spectra a novel multi classifier pattern recognition methodology has been designed, developed and implemented, for the analysis of prostate and ovarian proteomic data. Furthermore, a novel method for splitting and grouping peaks according to their intensities has been developed to be consistent with biologist interest in investigating low intensity peaks. / Τα δεδομένα πρωτεομικής τα οποία εξάγονται από φασματογράφο μάζας έχουν ως αποτέλεσμα την δημιουργία ενός μονοδιάστατου σήματος το οποίο στον οριζόντιο άξονα έχει τιμές μάζας/φορτίο και στον κατακόρυφο άξονα έχει τις αντίστοιχες τιμές έντασης. Οι τιμές στον οριζόντιο άξονα (μάζα/φορτίο) οι οποίες αντιπροσωπεύουν πεπτίδια ή πρωτεΐνες έχουν ένα εύρος από 0 έως δεκάδες χιλιάδες. Επομένως τα πρωτεομικά φάσματα θεωρούνται ιδιαίτερα πολύπλοκα. Η διαχείριση της πληροφορίας των πρωτεομικών φασμάτων καθώς και η εξαγωγή διαγνωστικών συμπερασμάτων είναι ένα πεδίο ανοιχτό προς έρευνα. Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί την δεύτερη πιο σημαντική αιτία θανάτου στην Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και τον Καναδά. Η θνησιμότητα που οφείλεται στον καρκίνο του προστάτη μπορεί να μειωθεί από την έγκαιρη πρόγνωσή του. Όσο ποιο έγκαιρη είναι η πρόγνωσή του τόσο ποιο αποτελεσματική είναι η θεραπεία του. Ο προστάτης είναι ένας αδένας που βρίσκεται στο εσωτερικό του σώματος, κάτω από την ουροδόχο κύστη του άνδρα και περιβάλλει την ουρήθρα. Τον αδένα αυτό τον έχει ένας άνδρας ήδη από την στιγμή που γεννιέται. Με την λειτουργία του συμβάλει, στον έλεγχο της ούρησης, το οποίο το πετυχαίνει λόγω της ανατομικής του θέσης, στον εμπλουτισμό του σπέρματος με χρήσιμα και απαραίτητα συστατικά και στη λειτουργία της εκσπερμάτισης. Ο καρκίνος του προστάτη είναι η ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων στον αδένα αυτόν. Τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται πολύ πιο γρήγορα από τα φυσιολογικά κύτταρα, και έτσι, η ολοένα αυξανόμενη συγκέντρωσή τους δημιουργεί όγκους. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα έχουν την δυνατότητα να μεταφέρονται σε άλλα σημεία του σώματος (κάνουν μετάσταση) και να καταστρέφουν τα υγιή κύτταρα. Η πρωτεομική με την εφαρμογή της φασματογραφίας μάζας έχει βοηθήσει σημαντικά στην πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη και στην ανακάλυψη γνωστών βιοδεικτών του καρκίνου του προστάτη όπως είναι το ειδικό αντιγόνο του προστάτη (PSA), η προστατική όξινη φωσφατάση (PAP), το ειδικό πεπτίδιο του προστάτη (PSP) και το ειδικό αντιγόνο μεμβράνης του προστάτη (PSMA). Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι μια συνήθεις γυναικολογική κακοήθεια με ποικίλα ιστολογικά χαρακτηριστικά. Είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνου ανάμεσα σε όλες τις γυναικολογικές κακοήθειες, καθώς και ο πέμπτος πιο συχνός τύπος καρκίνου μεταξύ γυναικών του δυτικού κόσμου. Η πλειοψηφία των κακοηθών όγκων των ωοθηκών εμφανίζεται σε γυναίκες ηλικίας άνω των 65 χρόνων, ενώ οι καλοήθεις όγκοι είναι συνηθέστεροι σε νεότερης ηλικίας γυναίκες μεταξύ 25 και 45 χρόνων. Λόγω της πολυπαραγοντικής φύσης του καρκίνου, είναι πολύ πιθανό, μια ομάδα βιοδεικτών να είναι πιο ενδεικτικοί για την πρόβλεψη της βιολογικής συμπεριφοράς διαφόρων όγκων, από την χρήση ενός μόνο βιοδείκτη. Το CA-125 είναι ένας δείκτης ο οποίος χρησιμοποιείται για την διάγνωσης και συγκεκριμένα στην πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών. Η επιβεβαίωση του και αξιοπιστία του βιοδείκτη CA-125 οδήγησε στην ευρέως χρήση του, ως βιοδείκτης για τον καρκίνο των ωοθηκών, καθώς και στην κλινική διάγνωση της ανταπόκρισης του ασθενούς κατά την θεραπεία του καρκίνου. Πρόσφατες προσπάθειες επικεντρώθηκαν στην βελτίωση της διαγνωστικής ακρίβειας του CA-125, είτε χρησιμοποιώντας μόνο τον συγκεκριμένο βιοδείκτη (CA-125), είτε χρησιμοποιώντας τον με νέους βιοδείκτες που έχουν συσχετιστεί με τον καρκίνο των ωοθηκών. Ο βιοδείκτης CA-125 βρίσκεται στο μητρικό γάλα και στο αμνιακό υγρό στις υγιείς γυναίκες. Παρόλα αυτά υπάρχει επίσης σε γυναίκες με γυναικολογικά προβλήματα όπως μητρικό λειομύωμα και ενδομητρίωση μειώνοντας έτσι την ειδικότητα του βιοδείκτη. Επιπροσθέτως άλλοι βιοδείκτες οι οποίοι έχουν βρεθεί είναι οι prostasin, OVX1, CA-15.3, CA-72.4, και inhibin. Έτσι οι στόχοι της παρούσας διατριβής είναι: (i) ο κατάλληλος συνδυασμός των βημάτων, προεπεξεργασίας, εξαγωγής χαρακτηριστικών, επιλογής χαρακτηριστικών και επιλογής ταξινομητή ώστε η διάγνωση να είναι ακριβέστερη από τις υπάρχουσες μεθόδους. (ii) να προταθούν βιοδείκτες (biomarkers) και συγκεκριμένα τιμές φάσματος (μάζας/φορτίου) οι οποίες ενδεχομένως να σχετίζονται με τις ασθένειες προς μελέτη (Καρκίνου του προστάτη και των ωοθηκών). Για την εκπλήρωση των ανωτέρω στόχων σχεδιάστηκαν και αναπτύχθηκαν μεθοδολογίες με στόχο την ακριβή διάκριση των υγειών από ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και ωοθηκών. Προτείνονται τιμές μάζας/φορτίο οι οποίες ενδεχομένως να αποτελέσουν χρήσιμους βιοδείκτες για τον καρκίνο του προστάτη και για τον καρκίνο των ωοθηκών. Επίσης υλοποιήθηκε μεθοδολογία για να μπορέσουμε να ερευνήσουμε την διαγνωστική αξία των κορυφών, των πρωτεομικών φασμάτων, με διάφορες τιμές έντασης και κυρίως των χαμηλών, οι οποίες θεωρούνται ως πλούσιες σε πληροφορία από τους βιολόγους.