Les porteurs de l’apolipoprotéine E ε4 (APOE4) sont à risque accru de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires comparativement aux non-porteurs. Ceci serait partiellement attribuable à un débalancement dans le métabolisme de l’acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras (AG) polyinsaturé oméga-3 qui joue un rôle crucial dans la santé du cerveau et du cœur. La consommation d’une diète riche en AG saturés et la présence de surpoids pourraient exacerber ce débalancement puisque ces facteurs modifient l’homéostasie du DHA. Des données préliminaires suggèrent que la consommation d’un supplément à haute dose de DHA, sur le long terme, permettrait de rétablir l’homéostasie de cet AG chez les porteurs de l’APOE4. L’objectif de la première étude était d’évaluer la réponse plasmatique à un supplément de DHA chez des participants consommant une diète riche en AG saturés, et ce, en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) et du statut de porteur de l’APOE4. Cette étude a démontré une interaction génotype x IMC sur la réponse plasmatique de l’acide arachidonique (AA) et du DHA au supplément. De plus, les porteurs de l'APOE4 étaient de plus faibles répondeurs au supplément de DHA comparativement aux non-porteurs, mais seulement chez les participants en surpoids. L’objectif de la seconde étude était d’évaluer si une diète riche en DHA pendant huit mois permet de rétablir les niveaux de DHA dans le foie de souris porteuses de l’APOE4 et d’évaluer si les transporteurs hépatiques d’AG sont impliqués dans ce rétablissement. Les résultats ont démontré que sous une diète contrôle, les concentrations hépatiques d’AA et de DHA étaient plus élevées chez les souris APOE4 comparativement aux souris APOE3 et que le transporteur d’AG hépatiques FABP1 est impliqué. Par contre, chez les souris ayant consommé la diète riche en DHA, les niveaux d’AA et de DHA étaient similaires entre les génotypes. Ceci suggère qu’une supplémentation à long terme en DHA pourrait rétablir l’homéostasie de l’AA et du DHA chez les porteurs de l’APOE4. Puisque le DHA est impliqué dans la santé du cerveau et du cœur, la consommation de hautes doses de DHA chez les porteurs de l’APOE4 pourrait contribuer à diminuer leur risque de développer un déclin cognitif et/ou des maladies cardiovasculaires mais cette association devra être évaluée dans des études ultérieures.

Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Reptine, une AAA+ ATPase, est surexprimée dans le carcinome hépatocellulaire où elle est nécessaire à la prolifération et la survie cellulaire. Il est connu que la Reptine joue un rôle crucial dans la stabilité de la kinase mTOR, mais son rôle physiopathologique in vivo reste inconnu. Les objectifs de ma thèse étaient d’étudier le rôle de la Reptine dans le métabolisme et la régénération hépatique grâce à un nouveau modèle murin d’invalidation hépato-spécifique de la Reptine (Reptin LKO). Nous avons montré que la Reptine régule la stabilité de la protéine mTOR in vivo, via son activité ATPase. De manière inattendue, la délétion ou l’inhibition pharmacologique de la Reptine induisent une inhibition de l’activité mTORC1 et une augmentation de l’activité mTORC2, associées à une inhibition de la lipogenèse et de la production de glucose hépatique. La délétion de la Reptine supprime complètement les phénotypes pathologiques associés au syndrome métabolique induit par un régime riche en graisses. Ainsi, l’inhibition de l’ATPase Reptine pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le syndrome métabolique. Dans le modèle Reptin LKO, nous avons observé une perte progressive de l’invalidation de la Reptine associée à un phénomène de régénération hépatique. Nos résultats préliminaires suggèrent que la Reptine est nécessaire à la survie des hépatocytes et est requise pour la prolifération des hépatocytes durant la régénération hépatique après hépatectomie partielle. Pour conclure, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la Reptine joue un rôle crucial dans l’homéostasie glucido-lipidique du foie, ainsi que dans la prolifération et la survie des hépatocytes. / Previous studies of the laboratory have shown that Reptin, an AAA+ ATPase, is overexpressed in hepatocellular carcinoma where it is necessary for proliferation and cell survival. It is known that Reptin plays a critical role in the stabilization of the mTOR kinase, but its pathophysiological role in vivo remains unknown. The objectives of my thesis were to study the role of Reptin in liver metabolism and regeneration using a new hepato-specific Reptin knock-out murine model (Reptin LKO). We have shown that hepatic Reptin maintains mTOR protein level in vivo through its ATPase activity. Unexpectedly, loss or pharmacological inhibition of Reptin induces an inhibition of mTORC1 activity and an increase of mTORC2 activity, associated with inhibition of lipogenesis and hepatic glucose production. The deletion of Reptin completely rescued pathological phenotypes associated with the metabolic syndrome induced by a high fat diet. Thus, inhibition of Reptin ATPase could represent a new therapeutic perspective for the metabolic syndrome. In Reptin LKO model, we have observed a progressive loss of Reptin invalidation associated with a liver regeneration phenomenon. Our preliminary data suggest that Reptin is necessary for hepatocyte survival and is required for hepatocyte proliferation during liver regeneration after partial hepatectomy. To conclude, altogether our results suggest that Reptin plays a crucial role in glucose and lipid metabolism in the liver, and in hepatocyte proliferation and survival.

Chez les vertébrés, le foie est un des organes majeurs du métabolisme en étant le siège de la régulation de différentes voies du métabolisme qui contrôlent l’homéostasie du glucose et des lipides. En se basant sur des travaux de recherche récents suggérant que le système de conjugaison de l'ubiquitine est engagé en réponse à différents signaux métaboliques, nous avons réalisé une analyse protéomique globale dans le but d’identifier des protéines ubiquitylées dans le foie de souris soumises á un protocole de jeûne – re-nourrissage. Parmi les 117 protéines différemment ubiquitylé sur le jeûne ou le re-nourrissage, nous avons identifié complément 3 (C3) dans le foie de souris réalimentées. Nous avons observé qu'un produit d'activation de C3, C3a, est ubiquitylé dans les hépatocytes primaires traités avec les médias riches en nutriments. Ainsi, nous proposons que l'ubiquitination de C3 joue un rôle dans la régulation des fonctions inflammatoires ou métaboliques de C3 dans le foie. / In vertebrates, the liver has developed to be a major metabolic organ able to control glucose and lipid homeostasis. It activates or inhibits specific pathways in a regulated manner, depending on the metabolic state of our organism. Based on the emerging experimental evidence suggesting that the ubiquitin conjugation system is engaged in response to different metabolic cues, we conducted a global proteomic analysis to identify metabolic pathways modified by ubiquitylation. To this end, we used livers of mice subjected to a fasting – refeeding protocol. Amongst the 117 proteins differentially ubiquitylated upon fasting or refeeding conditions, we identified complement 3 (C3) to be ubiquitinated in livers of refed mice. We observed that an activation product of C3, C3a, is ubiquitylated in primary hepatocytes treated with nutrient-rich media. Thus, we suggest that the ubiquitylation of C3 plays a role in the regulation of inflammatory or metabolic functions of C3 in the liver.

Très peu de données sont aujourd’hui disponibles sur le rôle des nutriments et de leurs interactions in vivo dans la régulation de l’autophagie. L'objectif principal de cette thèse était donc d’étudier l’effet de la qualité nutritionnelle de l’aliment sur le contrôle de cette fonction cellulaire. Une première étude a permis de montrer que les différents ratios en protéines et en glucides influencent significativement les mécanismes de contrôle de l’autophagie dans le muscle de truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss). Ces résultats ont été renforcés par une étude sur culture primaire de myoblaste de truite montrant que l’addition d’acides aminés dans le milieu de culture inhibe l’autophagie alors que le glucose à un effet inverse (article 1). Une seconde étude a porté sur la fraction protéique de l’aliment et notamment sur la teneur en méthionine, dont le niveau est trop faible dans les aliments pour poissons à base de végétaux. Les résultats obtenus indiquent que la machinerie autophagosomale mais également les principaux facteurs du renouvellement des protéines musculaires sont sensible aux variations de la teneur en méthionine de l’aliment et que la réponse qui en résulte peut fortement affecter la croissance (article 2). L’ensemble des données obtenues dans les deux premières études reposaient sur la mesure du taux d’un marqueur de l’autophagie (LC3-II) qui est à la fois produite et dégradée au cours du processus (flux) autophagique. Ainsi, dans l’optique de préciser les résultats obtenus dans les deux premiers articles, une troisième étude a été effectuée afin de déterminer s’il est possible de bloquer le flux autophagique dans le muscle de truite par l’emploi de différents agents pharmacologiques (inhibiteurs du flux autophagique). Il s’agissait également de déterminer les limites de l’utilisation de tels inhibiteurs chez cette espèce. Les essais effectués n’ont pas permis de mesurer le flux autophagique dans le muscle. En revanche, l’injection intrapéritonéale de colchicine a bien bloqué le flux autophagique dans le foie, ouvrant ainsi un nouveau champ d’investigations sur le rôle de l’autophagie dans le métabolisme intermédiaire. En conclusion, l’ensemble de ces travaux montre que l’autophagie n’est pas uniquement sensible à l’état nutritionnel (jeûne/nourris) mais également à la nature des aliments consommés. Outre leurs intérêts agronomique et thérapeutique, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’autophagie au niveau cellulaire et métabolique mais également de son rôle dans l’adaptation des espèces au cours l’évolution. / Few data has been published on the role of nutrients and their interactions in vivo in the regulation of autophagy. The main objective of this thesis was therefore to characterize the response of the autophagic/lysosomal pathway to the macronutrients composition of the diets. The first study showed that different ratio of proteins and carbohydrates in the diet significantly affect the controls of autophagy in the muscle of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). These results were strengthened by study on primary culture of trout myoblasts showing that the addition of amino acids in cell culture medium inhibited the formation of autophagosomes, whereas the addition of glucose had an opposite effect (paper 1). A second study focused on the protein fraction of the diet and specifically on the content of methionine, whose the levels are low in fish feed plant-based diets. The obtained results showed that both autophagy machinery and the main factors of muscle protein turnover are significantly sensitive to change in dietary methionine levels and the resulting response may strongly affect growth and feed utilization (paper 2). The data obtained in these two first studies were based on measuring the level of autophagy marker (LC3-II), which is both produced and degraded during autophagic (flux) process. Thus, in view to clarify the results obtained in the two first studies, we conducted a third study to determine whether it is possible to block the autophagic flux in trout muscle by using different lysosomotropic agents (autophagic flux inhibitors). The objective was also to determine the limits of autophagic flux inhibitors utilisation in vivo. Different tests failed to measure autophagic flux in the muscle of rainbow trout. In contrast, intraperitoneal injection of colchicine blocked the autophagic flux in the liver. This study allowed us to investigate the function of autophagy in the intermediary metabolism. In conclusion, these studies show that autophagy is not only sensitive to the nutritional status (fasting/fed) but also to the nature of the consumed diets. In addition to their therapeutic and agricultural interests, these results open new perspectives to better understand the mechanisms of autophagy at metabolic and cellular level but also its role in the adaptation of species during evolution.

Le Bisphénol A (BPA) est un perturbateur endocrinien dont les effets développementaux observés chez les rongeurs soulèvent la question du risque pour la santé humaine relatif à une exposition fœtale au BPA. L’objectif de cette thèse est de déterminer les mécanismes toxicocinétiques impliqués dans l’exposition fœtale au BPA. La caractérisation in vivo dans un modèle intégratif ovin des expositions maternelles et fœtales au BPA et à ses métabolites ont permis d’identifier le transfert placentaire et le métabolisme fœto-placentaire comme les déterminants majeurs de l’exposition fœtale au BPA. Le transfert bidirectionnel du BPA à travers le placenta humain se fait par diffusion passive conduisant à un rapport maximal des concentrations plasmatiques de BPA libre entre le fœtus et sa mère de 1. En revanche, la perméabilité placentaire du BPA-G est très limitée, en particulier dans le sens materno-fœtal. Les activités de conjugaison hépatique du BPA ont été faibles chez le fœtus ovin à un stade précoce de gestation et ont augmenté au cours du développement. Par ailleurs la réactivation des conjugués du BPA mise en évidence ex vivo dans les gonades fœtales ovines pourrait conduire à une exposition locale au BPA actif. L’ensemble de ces données suggère que le début de la gestation pourrait représenter une fenêtre critique d’exposition au BPA / Bisphenol A (BPA) an endocrine disruptor interfering with developmental processes in rodents, raises the question of risk for human health related to fetal exposure to BPA. The goal of this work was to determine the toxicokinetic mechanisms involved in fetal exposure to BPA. The disposition of BPA and its metabolites in the maternal-placental-fetal unit in an in vivo ovine model enabled us to identify the placental transfer and the fetal-placental metabolism as the major determining factors of fetal exposure to BPA. Bidirectional placental transfer of BPA occurs by passive diffusion leading to a ratio of free BPA between the fetal and maternal plasma concentrations of about 1. By contrast, the permeability of BPA-G is very limited, particularly in materno-to-fetal direction. The hepatic conjugation activities were very low in ovine fetus at an early stage of development and increased throughout pregnancy. Hydrolysis of BPA conjugates observed ex vivo into fetal ovine gonads could lead to local exposure to native BPA. Altogether, these results suggest that the early stage of pregnancy is a critical window of exposure for the developing fetus

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Dans environ 50% des tumeurs, on observe les signes d’une activation de la voie Wnt/β-caténine, causée par une mutation de l’exon 3 du gène CTNNB1 ou par stimulation du récepteur FRZD. Des études transcriptomiques du CHCs ont montré que ces deux modes d’activation étaient associés à des sous-types de tumeurs différents. Nous avons cherché à mieux comprendre les caractéristiques cliniques et le phénotype moléculaire de ces deux sous-types de CHCs. Dans un premier temps, nous avons fait le lien entre l'activation Wnt extracellulaire, un phénotype de cellules cancéreuses souches ou progénitrices et la présence de foyers de fibrose discrète intra-tumorale, observable par examen histopathologique, que nous avons appelés "nids fibreux". Nous avons également mis en évidence HAPLN1, une protéine de la matrice extracellulaire dont l’expression est stimulée par Wnt3a dans un modèle de cellules hépatiques progénitrices HepaRG, comme un nouveau marqueur d’agressivité du CHC. Ces résultats montrent une association entre l’activation Wnt extracellulaire et une agressivité tumorale passant par un remodelage matriciel. Dans un second temps, une Méta-analyse de données publiques de transcriptomique a permis de mettre évidence 4 sous-types de CHCs. La mutation CTNNB1, prédite par l’expression de 5 marqueurs par une méthode développée durant la thèse, était associée à un de ces sous-types et à un bon pronostic clinique. Nous avons également isolé un nouveau sous-type de CHC de bon pronostic exprimant un phénotype de tumeur différenciée et des signatures de métabolisme hépatique périportales. Ce sous-type a probablement été un facteur confondant dans les études précédentes mesurant l’association de la mutation CTNNB1 avec un bon pronostic. Enfin, nous avons mis en évidence une forte association négative entre la mutation CTNNB1 et l’inflammation ainsi que la fibrose tumorale dans trois cohortes indépendantes. Cet effet pourrait être provoqué par une inhibition de NF-κB par la β-caténine mutée, comme suggérée par des résultats préliminaires issue d’un modèle in vitro d’HepaRG mutés T41 stimulés par LPS. Nos résultats suggèrent donc que les deux modes d’activation de la voie Wnt/β-caténine sont associés à des mécanismes moléculaires, des profils d’expression, des phénotypes et des pronostics cliniques très différents. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third cause of cancer-related death worldwide. Half of them show activation of Wnt/β-catenin pathway, caused by activating CTNNB1 exon 3 mutation of by stimulation of FRZD receptor. Transcriptomic based HCC classifications showed that this two types of activation were associated with distinct tumor subtypes. We tried to better understand the molecular phenotypes and the clinical features associated with these subtypes. In a first part, we linked extracellular Wnt activation with a stem/progenitor phenotype and with fibrous hotspot in HCC. Fibrous hotspot, which were called “fibrous nest”, can be detected by routine anatomic pathology analyses. We also showed that HAPLN1, an extracellular matrix protein induced by Wnt3a in progenitor HepaRG cells, was a new marker of stemness and bad outcome in HCC. Those results shows the associations between extracellular Wnt activation, extracellular matrix remodeling and tumor aggressiveness. In a second part, a transcriptome meta-analysis of 1133 HCCs highlighted 4 robust subclasses. CTNNB1 mutation, predicted by a 5-genes score based method, was associated with one of these subclasses and with good clinical features. We also highlighted a new subclass of CTNNB1 wild type HCCs associated with tumor differentiation, signatures of periportal metabolism and good outcome. This subclass was probably a confounding factor in survival studies comparing HCCs carrying mutant versus those carrying wild-type CTNNB1. Finally, we highlighted strong negative associations between CTNNB1 mutation and inflammation as well as tumor fibrosis in three independent cohorts. Preliminary results of in vitro HepaRG cells mutated for CTNNB1 in T41 and stimulated by LPS suggest an inhibitory effect of β-caténine on NF-κB. In conclusion, our results show that the two types of Wnt activation in HCC are associated with very distinct molecular phenotypes and clinical features.

Le fipronil, insecticide largement utilisé, est un perturbateur thyroïdien chez le rat modulant le catabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes. Ses effets chez le mouton, considéré comme un modèle plus pertinent que le rat pour étudier une régulation de la fonction thyroïdienne chez l'Homme, sont plus limités. Le but de cette thèse était de caractériser au niveau hépatique le mode d'action du fipronil sur la fonction thyroïdienne en s'intéressant 1) au rôle potentiel du principal métabolite du fipronil formé in vivo, le fipronil sulfone, et 2) aux différences interspécifiques de métabolisme du fipronil et/ou de sensibilité à la perturbation thyroïdienne qui peuvent préjuger de la pertinence des différents modèles animaux pour l'analyse du risque du fipronil pour la santé humaine. L'efficacité du fipronil sulfone à induire l'expression et/ou l'activité d'enzymes responsables du métabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes ou du fipronil était la même que celle du fipronil autant in vivo chez le rat que in vitro sur hépatocytes. L'utilisation d'un modèle de souris déficientes pour des récepteurs nucléaires xénosenseurs suggérait fortement une implication des récepteurs nucléaires Constitutive Androstane Receptor et/ou Pregnane X Receptor dans la perturbation thyroïdienne induite par le fipronil / The widely used insecticide fipronil is a thyroid disruptor in rat acting on thyroid hormone hepatic metabolism. In sheep, a more relevant species for the human thyroid regulation, fipronil-induced thyroid-disruption is much more limited. The goal of this thesis was to characterize the mode of action of fipronil on thyroid function at the hepatic level focusing on 1) the potential role of fipronil sulfone, the main fipronil metabolite formed in vivo, and on 2) interspecific differences in terms of fipronil metabolism and/or sensitivity to thyroid disruption that can prejudge of the relevance of the different animal models for the risk assessment of fipronil for human health. Fipronil sulfone was as efficient as fipronil to induce the expression and/or activity of enzymes involved in thyroid hormone or fipronil hepatic metabolism both in vivo in rat and in vitro on hepatocytes. The use of knock-out mice for xenosensors nuclear receptors strongly suggested an implication of the nuclear receptor Constitutive Androstane Receptor and/or Pregnane X Receptor on fipronil-induced thyroid disruption

Le foie est un organe indispensable dans le contrôle de l'homéostasie énergétique du corps humain. En particulier, le métabolisme hépatique est crucial pour l'homéostasie glucidique et lipidique. Les voies cataboliques et anaboliques sont en équilibre constant et régulées de façon synergique en fonction de la disponibilité en nutriments et de la demande en énergie. La perturbation de cet équilibre, notamment en cas d'obésité, peut conduire à l'accumulation intra-hépatique de lipides, qui est une des causes principales de la survenue de l'insulino-résistance hépatique (IRH), conduisant à l'hyperglycémie chronique et au diabète de type 2 (DT2). La cellule eucaryote est une structure hautement compartimentée, et à ce titre la compartimentalisation des processus cataboliques et anaboliques est une part intégrante de la gestion des voies métaboliques. Dans cet ensemble, la mitochondrie est un organite clef, qui abrite l'oxydation des lipides, le cycle de l'acide citrique (CAC) et la respiration cellulaire. De cette manière, la fonction mitochondriale est un élément crucial dans le maintien de l'état énergétique et d'oxydation-réduction de la cellule dans une gamme physiologique, ainsi que dans la régulation de l'activité du métabolisme du glucose et des lipides pour l'homéostasie du corps entier. La fonction mitochondriale est directement régulée par son interaction avec le réticulum endoplasmique (RE) via des zones de proximité entre les organites appelées Mitochondria-Associated-Endoplasmic-Reticulum-Membranes ou MAM. Dans ce contexte, j'ai participé au cours de mon travail de thèse à une étude qui a montré l'importance des interactions mitochondrie-RE dans la signalisation de l'insuline et mise en lumière la perturbation des MAM comme acteur principal dans l'IRH. De plus, j'ai étudié la régulation des MAM dans le contexte physiologique de la transition nutritionnelle dans le foie sain et insulino-résistant (IR) / The liver is an essential organ in the control of energetic homeostasis of the human body. Particularly, hepatic metabolism is crucial for glucose and lipid homeostasis. Catabolism and anabolism of both substrates are in constant equilibrium and synergically regulated in regard of nutrient availability and energetic demand. Disruption of this equilibrium, especially in the case of obesity, can lead to hepatic accumulation of lipids, which is a major cause of hepatic insulin resistance (HIR) leading to chronic hyperglycaemia and type 2 diabetes (T2D). The eukaryotic cell is a highly compartmented structure, and in this respect compartmentation of anabolic and catabolic processes is an integral part of managing metabolic pathways together. In this context, the mitochondrion is a key organelle, housing oxidation of lipids, the tricarboxylic acid (TCA) cycle and cellular respiration. In this way, mitochondrial function is a crucial element in maintaining energetic and reductionoxidation state of the cell within physiological ranges, as well in regulating the proper activity of glucose and lipid metabolism for the all body homeostasis. Mitochondrial function is directly regulated by its interaction with the endoplasmic reticulum (ER) via proximity points between the organelles called Mitochondria-Associated-ER-Membranes (MAM). In this context I have participated during my Ph.D. in a work that has shown the importance of mitochondria-ER interactions in insulin signalling and highlighted MAM disruption as a main actor in HIR. Furthermore, I have studied the regulation of MAM in the physiological context of nutritional transition in the healthy and insulin resistant (IR) liver. Particularly, we have shown that MAM disruption induces impaired insulin signalling, while their reinforcement protects against its appearance and restore insulin sensitivity in lipid-induced IR condition. Moreover, we have pointed out a consistent decrease of MAM quantity in the IR liver of ob/ob, high-fat high-sucrose diet (HFHSD) and Cyclophilin D - knock-out (CypD-KO) mice

La métabolomique par résonance magnétique nucléaire (RMN) permet d’étudier laréponse métabolique globale d’un système biologique à un stimulus ou un événementphysiopathologique (maladie, manipulation génétique, etc.). Cette discipline connaît un essorimportant dans la recherche clinique et biologique, et constitue ainsi un outil à fort potentielpour la découverte de biomarqueurs de maladies, et l’étude de la fonction des gènes.Cette thèse est dédiée à l’application de la métabolomique par RMN à hauts champspour l’étude des pathologies associées à la signalisation thyroïdienne chez la souris. L’objectifglobal est d’identifier des biomarqueurs spécifiques liés aux différentes maladies hormonales :l’hypothyroïdie et la maladie génétique émergente résistance à l’hormone thyroïdienne due àune mutation au niveau du récepteur TRα1 (RTHα). Cette dernière est particulièrementdifficile à diagnostiquer à cause du manque de marqueurs biochimiques et de symptômesspécifiques à cette maladie. De plus, elle présente des similitudes avec l’hypothyroïdie auniveau symptomatique. Des modèles murins de RTHα et de l’hypothyroïdie ont été analysés,et l’investigation a été menée sur l’urine et le plasma sanguin dans le but de différenciermétaboliquement ces maladies et d’identifier des biomarqueurs spécifiques à RTHα. Dessignatures métaboliques liées à chaque maladie ont été identifiées dans l’urine et le plasmasanguin. Cinq métabolites qui varient de façon significative ont été identifiés dans l’urinecomme étant liés à la maladie RTHα : trimethylamine, dimethylamine, isovalerylglycine, Nacetylglucosamineet la choline. Dans le sang, ce sont les lipides insaturés qui varient de façonsignificative chez les souris mimant la maladie RTHα. / Metabolomics by nuclear magnetic resonance (NMR) allows studying the metabolicresponse of a global biological system to a stimuli or a physiopathological even (diseases,genetic modifications, etc.). This discipline is growing especially in the clinical and biologicalfields, and represents a strong potential tool to identify biomarkers related to diseases, andstudy the function of genes.This thesis is dedicated to the application of metabolomics by high field NMR to studythyroid signalisation pathologies in mice. The main goal is to identify biomarkers related tothe emerging genetic disease called resistance to thyroid hormone due to a mutation in thyroidhormone receptor TRα1 (RTHα). This disease is particularly difficult to diagnose because ofthe lack of biochemical markers and specific symptoms. In addition, it presents commonfeatures with hypothyroidism in term of symptoms. Mice models of RTHα andhypothyroidism were analysed, and the investigation were driven on urine and blood plasmain order to differentiate metabolically theses diseases and identify biomarkers related toRTHα. Metabolic fingerprints related to each disease were identified in both urine and bloodplasma. Five metabolites vary significantly in the urine of RTHα mice: trimethylamine,dimethylamine, isovalerylglycine, N-acetylglucosamine and choline. Unsaturated lipids varysignificantly in the blood plasma of RTHα mice.The impact of thyroid hormones (TH) and the thyroid hormone receptor TRβ on theliver metabolism were also studied in the present manuscript through NMR-basedmetabolomics. A mouse model, with a specific knock-out of TRβ gene in hepatocytes (LTRβ-KO), were used to study this question. To understand the function of TH mediated by TRβ,the liver metabolic response to TH, obtained from liver aqueous extracts and intact livertissues, TRβKO and wild-type mice were compared. The results suggest the presence ofdirect and indirect effects of thyroid hormones on the liver metabolism.