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This thesis examines the feasibility and safety of blood pressure (BP) lowering using labetalol or lisinopril, in acute ischaemic or haemorrhagic stroke within the confines of a randomised double-blind placebo-controlled trial.;A systematic review of pressor therapy in acute stroke identified pilot studies which have reported no harmful effects, and no randomised controlled trials. While pressor therapy was not investigated in this study, centres with established rapid admission protocols, availability of urgent computerized tomography and intensive monitoring facilities will be needed for such a study.;Elevated BP following acute stroke is associated with adverse prognosis. Whether BP lowering in this situation is beneficial or harmful is unknown. Active intervention in this study significantly reduced SBP during the first 24 hours and at two weeks, but not DBP, compared to placebo. No significant difference in short-term outcome (death and dependency at 2 weeks), or adverse events (including early neurological deterioration) was seen.;Sublingual lisinopril for dysphagic patients was as effective and well-tolerated as oral lisinopril. This is a novel method of administering anti-hypertensives in acute stroke, which could be administered at first contact with healthcare providers, and does not require intensive monitoring as with intravenous agents like labetalol.;Recruitment to the study was poor, primarily due to inadequate number of centres, fewer patients conforming to eligibility criteria than initially estimated, and delays in hospital admission. Analysis of screening data showed that only a small minority of patients with acute stroke were randomised to one of two stroke-BP studies (<9%). This will limit the applicability of results to the clinical scenario.;A definitive trial of BP lowering in acute stroke with adequate sample size is needed.

Stroke is the third commonest cause of adult death and the commonest cause of adult disability in the UK. Arterial stiffness is a recognised independent risk factor for cerebrovascular disease. Phase I of the thesis examines arterial stiffness in the context of stroke, evaluating its role as a risk factor and relevance to other abnormalities of cardiovascular regulation during the acute stroke phase. Central, but not peripheral, arterial stiffness was increased in acute ischaemic stroke, particularly in lacunar and atherothrombotic but not cardioembolic subtypes compared to matched controls. Prognostically-important haemodynamic parameters following stroke, for example impaired cardiac baroreceptor sensitivity and increased beat-to-beat blood pressure (BP) variability, were related to central arterial stiffness.;There is uncertainty over the treatment of elevated BP levels following acute stroke. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) have not been tested in the immediate post-stroke phase, but studies suggest beneficial effects in secondary stroke prevention. Phase II of the thesis presents pilot work evaluating the oral ACEI, Lisinopril, for hypertension treatment immediately following acute stroke. A single 5mg dose resulted in prompt BP reduction within the first 4 hours of administration and a once-daily regimen over the subsequent 14 days lead to sustained BP reduction. Measures of patient outcome in the short and medium-term showed a neutral effect of treatment. However, no drug-related improvement was shown in other cardiovascular variables such as arterial stiffness, BP variability and cardiac baroreceptor sensitivity despite the hypotensive effect.;Reduction of arterial stiffness might be a valid therapeutic target in the primary prevention of stroke and in the acute phase of stroke. Lisinopril administered early in the acute stroke phase appears to be an effective hypotensive agent and is well-tolerated. On the basis of these findings, larger multicentre studies are now ongoing evaluating the effects of ACEI and other drugs on outcome immediately following acute stroke.

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Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent un problème majeur de santé publique, puisqu’ils représentent la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. À l’heure actuelle, l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) est le seul traitement pharmacologique à la phase aiguë des AVC ischémiques. Il s’agit d’un thrombolytique dont l’utilisation reste très limitée (<2% des patients). En effet, quand le rt-PA est administré au-delà de 4h30, aucune récupération fonctionnelle n’est observée chez le patient. De plus, les données cliniques et expérimentales ont montré que l’administration du rt-PA augmente fortement la survenue de transformations hémorragiques. Il apparaît donc indispensable de développer des stratégies permettant, d’une part, de s’opposer à ces transformations hémorragiques, et d’autre part, d’augmenter la fenêtre thérapeutique du rt-PA. Au vu de ces données, mon travail a consisté à préciser l’intérêt thérapeutique d’inhiber une enzyme, la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) pour s’opposer aux effets délétères du rt-PA au niveau vasculaire. Ces études ont été menées sur un modèle d’ischémie cérébrale thromboembolique réalisé chez la souris, consistant en une injection de thrombine dans l’artère cérébrale moyenne. Dans un 1er temps, nous avons caractérisé ce modèle, récemment décrit dans la littérature (2007) et nouveau dans notre laboratoire. Nos travaux ont montré pour la première fois que, dans ce modèle, le rt-PA à la dose de 0,9 mg/kg (dose utilisée chez l’homme) reproduit fidèlement les « 2 visages » du thrombolytique en clinique : la thrombolyse précoce (30 min après l’ischémie) est associée à des effets bénéfiques, en réduisant le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral, alors que l’administration tardive de rt-PA (4h après l’ischémie) entraîne une aggravation des transformations hémorragiques et une perte de l’amélioration fonctionnelle. Dans un 2ème temps, nous avons étudié l’implication de la PARP dans les transformations hémorragiques induites par l’administration tardive de rt-PA. Le traitement par le PJ34(1 et 3 mg/kg), un puissant inhibiteur de cette enzyme, réduit la dégradation des protéines de jonction de la barrière hémato-encéphalique et les transformations hémorragiques induites par le rt-PA. De plus, le PJ34 s’oppose non seulement à la toxicité vasculaire du rt-PA, mais réduit également le déficit neurologique, le volume de la lésion et l’œdème cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail montre que l’inhibition de la PARP prolonge la fenêtre thérapeutique du rt-PA et permet une thrombolyse « sécurisée ». Cette stratégie pourrait être mise en place de manière précoce après l’ischémie (avant même l’arrivée du patient à l’hôpital) et augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier d’une thrombolyse. / Stroke is the third leading cause of death worldwide and a major cause of disability. Tissue plasminogen activator (rt-PA) is the only approved treatment in the United States and Europe for acute ischemic stroke. Clinical data show that beyond its therapeutic time window (4.5 hours after stroke onset), rt-PA exerts no more neuroprotective effects. Furthermore, clinical data showed that rt-PA increases the hemorrhagic transformations. Therefore, there is a critical need to develop a novel drug that can reduce rt-PA’s deleterious effects and extend its therapeutic window. The aim of the present study was to examine whether Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) mediates the hemorrhagic transformations induced by rt-PA administration. We used a mouse model of thromboembolic stroke, which consists of a microinjection of thrombin in the middle cerebral artery. First, we showed that in the mouse thrombin stroke model, the "human" dose of rt-PA exhibits effects close to those observed in clinic. Later, we showed PARP is implicated in the vascular toxicity of rt-PA after cerebral ischemia. PJ34, a PARP inhibitor, preserves the blood brain barrier integrity, reduces rt-PA-induced hemorrhagic transformations, improves neurological outcomes and reduces brain infarction and edema. In conclusion, this work showed that PARP inhibitors could be relevant candidates to extend the therapeutic time window of rt-PA after stroke without increasing the risk of hemorrhagic transformations.

Le stress oxydant (SO) est un mécanisme commun à l’ischémie cérébrale et au traumatisme crânien qui entraîne notamment l’hyperactivation délétère de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme NAD+-dépendante. Cette dernière est impliquée dans le déficit neurologique et la lésion cérébrale consécutifs à ces pathologies. In vitro, l’hyperactivation de la PARP diminue le taux cérébral de NAD+, son substrat, et l’activité de la sirtuin 1 (SIRT1), une enzyme également NAD+-dépendante. L’activation de la SIRT1 est bénéfique au cours d’un SO in vitro. Si les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP ont été démontrés in vivo au cours d’un SO cérébral, l’implication de la SIRT1 ainsi que son rôle dans les effets de l’inhibition de la PARP n’ont pas été explorés. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu’un modèle de SO cérébral induit in vivo chez le rat par une injection intrastriatale de malonate entraîne un SO prolongé, un déficit neurologique et une activation de la PARP associée à une diminution du NAD+. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré que le 3-aminobenzamide (3AB), un inhibiteur de la PARP, ne permet pas de s’opposer à la chute du NAD+ dans ce modèle, ce qui suggère que le NAD+ pourrait être consommé par d’autres enzymes NAD+-dépendantes, dont la SIRT1. L’inhibition de la PARP par le 3AB a permis d’augmenter le rapport activité/expression nucléaire de la SIRT1 et a entraîné sa translocation cytoplasmique au cours du SO. Un prétraitement par le SRT1720, un activateur spécifique de la SIRT1, diminue le déficit neurologique et la lésion striatale 6 heures après le SO cérébral, ce qui suggère que l’activation de la SIRT1 est bénéfique dans les conséquences d’un SO cérébral in vivo. L’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’activateur de la SIRT1 (3AB+SRT1720) n’a pas potentialisé les effets protecteurs de chaque monothérapie. L’EX527, un inhibiteur de la SIRT1, ne modifie pas le déficit et la lésion. En revanche, l’association de l’inhibiteur de la PARP avec l’inhibiteur de la SIRT1 (3AB+EX527) supprime la récupération neurologique ainsi que la réduction de la lésion, induites par l’inhibition de la PARP seule (3AB). Ces données suggèrent que l’activation de la SIRT1 est impliquée dans les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP in vivo au cours d’un SO cérébral. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis une meilleure caractérisation de la PARP et de la SIRT1 au cours d’un SO cérébral in vivo. La SIRT1 pourrait constituer une cible pharmacologique pour le traitement des pathologies cérébrales au cours desquelles un SO est présent. De plus, nous avons montré que les effets bénéfiques de l’inhibition de la PARP sur les conséquences fonctionnelles et histologiques induites par le SO cérébral sont liés à l’activation de la SIRT1. / Oxidative stress (OS) is involved in cerebral ischemia and traumatic brain injury and results in deleterious activation of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), an NAD+-dependant enzyme. PARP is implicated in neurological deficit and brain injury post-ischemia and post-trauma. In vitro, PARP overactivation reduced both brain NAD+ levels, its substrate, and activity of sirtuin 1 (SIRT1), an other NAD+-dependant enzyme. SIRT1 activation is beneficial during in vitro OS. Even if the beneficial effects of PARP inhibition have been demonstrated, SIRT1 involvement during in vivo cerebral OS and its role in the beneficial effects of PARP inhibition have not been studied.In the first part, we demonstrated that in vivo cerebral OS induced by intrastriatal injection of malonate in rat promoted prolonged OS, neurological deficit, PARP activation and NAD+ decrease. In the second part, we showed that 3-aminobenzamide (3AB), a PARP inhibitor, did not reduce NAD+ loss, suggesting that NAD+ could be consumed by other NAD+-dependant enzymes, including SIRT1. The PARP inhibitor increased the nuclear SIRT1 activity/expression ratio and induced its cytoplasmic translocation during OS. SRT1720, a specific SIRT1 activator, reduced both neurological deficit and striatal lesion 6 hours after cerebral OS, suggesting that SIRT1 activation is beneficial on in vivo OS consequences. The combination of the PARP inhibitor with the SIRT1 activator (3AB + SRT1720) did not potentiate the neuroprotective effects of each strategy. EX527, a SIRT1 inhibitor, did not affect OS-induced deficit and lesion. However, association of the PARP inhibitor with the SIRT1 inhibitor (3AB + EX527) suppressed the neurological recovery and the reduction of lesion induced by 3AB alone. Our data suggested that SIRT1 activation is involved in the neuroprotective effects of PARP inhibition during in vivo cerebral OS. In conclusion, our work led to a better characterization of PARP and SIRT1 during in vivo cerebral OS. SIRT1 is a potential pharmacological target for the treatment of brain pathologies in which OS is present. In addition, SIRT1 activation is involved in the beneficial effects of PARP inhibition on functional and histological cerebral OS consequences