OBJECTIVES: 1. SFM subtypes identification.2. Determining differences in personality characteristics, presence of psychopathology and the received perception of quality of life related to health (HRQOL). 3. Identifying personality characteristics associated with different subtypes of FMS. HYPOTHESIS: Patients with major indicators of physical and psychopathological symptoms and lower HRQOL will present differences in personality characteristics that allow identifying of significant differences in personality factors between subtypes. METHODOLOGY: Observational, analytical and cross-sectional study of 66 patients diagnosed with FMS (ACR, 1990). RESULTS: Identification of subtypes with significant symptomatology differences. The results support the existence of differences in daily functioning, HRQOL, intensity of psychopathology and personality characteristics. CONCLUSIONS: Subgroups differ in levels of physical symptoms, psychopathology and HRQOL. The personality characteristics of each subtype are relevant to the group membership of greater or lesser involvement / OBJETIVOS: 1. Clasificación de subtipos de SFM. 2. Determinación de diferencias de características de personalidad, psicopatología concomitante y calidad de vida percibida relacionada con la salud (CVRS) 3. Identificar características de personalidad asociadas a subtipos de SFM. HIPOTESIS: Pacientes con mayores indicadores en sintomatología física y psicopatológica y menor CVRS presentaran diferencias en las características de personalidad que permitirán identificar diferencias significativas respecto factores de personalidad entre subtipos. METODOLOGÍA: Estudio observacional, analítico y transversal de 66 pacientes diagnosticados de SFM (ACR,1990). RESULTADOS: Identificación de subtipos con diferencias sintomatológicas significativas. Los resultados apoyan la existencia de diferencias en funcionamiento diario, CVRS, intensidad de psicopatología y características de personalidad. CONCLUSIONES: Los subgrupos se diferencian por niveles de sintomatología física, psicopatología y CVRS. Las características de personalidad de cada subtipo son relevantes para la pertenencia al grupo de menor o mayor afectación

La combinación de antidepresivos es una herramienta útil en el tratamiento de la depresión según diferentes autores. Sobre todo en los casos de respuesta parcial, situaciones que se producen en el 51% de casos en 102 estudios de pacientes tratados con ADT y en el 47% de casos en 39 estudios de episodios depresivos que recibían ISRS . Dado que el 15% de la población general, 340 millones de personas en el mundo, se exponen a lo largo de la vida a presentar un episodio depresivo mayor, un gran número de pacientes pueden haber precisado una combinación de antidepresivos. Sin embargo, las indicaciones, elección y forma de empleo de esas combinaciones es discutido. Algoritmos de tratamiento de depresión mayor consideran la CAD en segunda y tercera elección. Por otro lado, muchos estudios como, series de casos, ensayos abiertos, estudios controlados aleatorizados doble ciego avalan su eficacia y, en los últimos años distintos autores tienen interés en conocer su utilización real a través de encuestas o estudios de prescripción.El objetivo de nuestro trabajo es conocer el uso de la combinación de AD en España revisando tres bases de datos utilizadas entre los años 1997-2001.MATERIAL Y MÉTODOS:a) Bases de datosSe utilizan bases de datos de pacientes que tienen en común ser objeto de estudios de tratamiento de depresión mayor. Estas bases de datos tienen que cumplir unos requisitos. Uno de ellos será disponer de información sobre fármacos antidepresivos que tomaba el paciente en el momento de su inclusión en el estudio.Para ello se analizaron los datos provenientes de tres estudios naturalísticos cedidos por Organon S.A. Estos estudios son observacionales, prospectivos, abiertos, multicéntricos y no controlados, y en ellos se incluían pacientes con depresión mayor. b) Sujetos de estudioLa muestra total estudiada fue de N: 2842 pacientes. Todos ellos debían tener una edad superior a los 18 años, cumplir los criterios DSM-IV de episodio Depresivo Mayor y tener una puntuación mínima de 9 puntos en la escala de HAMD17. c) Analisis de datos.Se realizó el estudio descriptivo de cada una de las bases y se creó una base de datos única proveniente de 550 psiquiatras y que englobaba a 2842 pacientes. Se describe el porcentaje de pacientes que recibían más de un AD y los tipos de combinación que se utilizaron.Posteriormente se realiza estudio comparativo entre el grupo que recibía combinación de antidepresivos (N=64), frente los pacientes que no recibían (N=2778). RESULTADOS:El 27,1% recibían tratamiento antidepresivo con monoterapia en el momento de la entrevista, un 2,2 % recibían CAD respecto los pacientes visitados y un 8.3 % respecto los pacientes tratados. La comparación entre la muestra de los que recibían vs los que no, sólo mostró diferencias significativas para las variables edad del paciente, edad de inicio de enfermedad y la duración del episodio (P= 0,001). DISCUSIÓN: La prevalencia de la muestra total es del 2.2% si se compara respecto pacientes visitado y 8.3% si se hace respecto pacientes tratados.En el análisis de las características clínicas de los pacientes que reciben CAD, solo se destaca que éstos presentan un trastorno de mayor duraciónLas combinaciones más frecuentes son las de ISRS y antidepresivos tricíclicos. En cuanto a la combinación ISRS + ADT, la asociación más utilizada es la de fluoxetina con amitriptilina.CONCLUSIONESEl uso de la estrategia de combinación de antidepresivos es un tema, que con el paso de los años ha sido tratado de manera fluctuante.Se recomienda realizar estudios de cohortes en periodos largos de tiempo.PALABRAS CLAVE: combinación de antidepresivos, depresión mayor, eficacia, utilidad. / Given the morbidity of major depression a range of treatment approaches to this illness should be pursued.One approach for managing partial response or nonresponse to antidepressant treatment is to combine antidepressants. There is limited evidence to guide clinical decisions in this therapeutic option but it is an strategy present in algorithms for depression.The goal is to know the use of combination antidepressants in Spain. We revised three studies, wich was designed with the common objective to evaluate antidepressants in major depression.The current study evaluated 2842 outpatients with DSM-IV nonpsychotic major depression. 64 were in combinating antidepressant and 2774 non.2.2 % is the prevalence of use antidepressants combination in relation visited patients and 8.3% of treated patients.Episode lenght's is longer in pacients that use antidepressant combination.Tricyclic antidepressant and serotonin reuptake inhibitor is the combination more frequent and fluoxetine is the most used.Further studies with larger samples in long time are required to demonstrate the clinical uso of this therapeutic option.KEY WORDS:Antidepressant combination, depression major, efficacy

Tesi realitzada a Unitat de Trastorns Bipolars, Servei de Psiquiatría i Psicología, Institut Clínic de Neurociències - Hospital Clínic / Introducción. El trastorno bipolar (TB) tiene un gran impacto en las personas que lo padecen y una mortalidad por suicidio hasta 20 veces mayor que el resto de la población. La depresión bipolar es uno de los principales factores de riesgo de suicidio, sin embargo existe escasa evidencia en relación a su tratamiento. Uno de los temas más controversiales es el uso de antidepresivos, que a pesar de ser el tratamiento más utilizado, su eficacia y seguridad han sido puestos en duda. Hipótesis. Los pacientes expuestos a AD vs los no expuestos tienen características clínicas y un curso de enfermedad diferente, presentando un mayor número de complicaciones, entre ellas, una mayor incidencia de suicidabilidad. Objetivos. Caracterizar los factores demográficos y clínicos asociados al uso de antidepresivos en pacientes con depresión bipolar, así como los factores asociados a ideación o actos suicidas. Valorar la asociación entre uso de antidepresivos y conductas suicidas e identificar los factores predictores de riesgo suicida en el trastorno bipolar. Método. Estudio naturalístico de cohorte. Se reclutaron pacientes adultos en seguimiento en la Unidad de Trastorno Bipolar de nuestro hospital. Se recogieron variables clínicas basados en entrevistas semiestructuradas y escalas. Asimismo, se realizó un seguimiento bisemanal de un episodio depresivo index durante 12 semanas y se recogieron variables clínicas, de respuesta al tratamiento y de suicidabilidad. Para el tercer estudio, se reclutaron pacientes con trastorno bipolar en seguimiento sistemático, provenientes de 5 centros en distintos países. Análisis de resultados. Se realizaron análisis bivariados para buscar asociaciones entre factores demográficos y clínicos y uso de antidepresivos. Con los resultados de este análisis preliminar, se realizó un modelo de regresión logística múltiple con uso de AD como variable dependiente. Se utilizó el mismo procedimiento para valorar factores asociados a suicidabilidad y establecer un modelo predictivo de suicidabilidad en depresión bipolar. Resultados/Conclusiones. La prevalencia de uso de antidepresivos para el tratamiento de la depresión bipolar aguda es muy alta (cercana al 80%), incluso en un centro especializado como el nuestro, y está asociado a una historia de depresión más severa. Los virajes fueron 7 veces más altos en el grupo expuesto a antidepresivos, incluso con tratamiento coadyuvante con estabilizadores del ánimo. Los factores de riesgo asociados a la ideación y los actos suicidas en el trastorno bipolar tienen que ver con una mayor severidad de la enfermedad y con la presencia de síntomas mixtos y polaridad predominante depresiva, así como el sexo femenino y la mayor latencia en el diagnóstico. Asimismo, observamos que el riesgo de ideación y conductas suicidas en el trastorno bipolar tipo II es tan alto como en el tipo I, lo que sugiere que éste subtipo no es una variante más leve de la enfermedad, sino clínicamente diferente. La clasificación por polaridad predominante es un buen diferenciador del curso clínico y pronóstico de los pacientes con trastorno bipolar. Destaca la asociación entre polaridad predominante depresiva y el debut de enfermedad con episodios depresivos o mixtos, la presencia de mas episodios mixtos durante la evolución y el aumento del riesgo de actos suicidas. Asimismo, sumar los episodios mixtos a la polaridad predominante depresiva, aumenta significativamente su asociación con los actos suicidas y la capacidad predictiva de morbilidad a largo plazo de los primeros episodios. Por último, esta clasificación permite planificar las intervenciones terapéuticas según las características clínicas de los pacientes, además de abrir la posibilidad de buscar marcadores biológicos a partir de subgrupos con comportamiento clínico diferente. Limitaciones. Los estudios observacionales no permiten establecer relaciones causales. El hecho de haberse realizado en un centro académico especializado podría limitar la generalización de los resultados. / Introduction. Suicide accounts for 15-20% of bipolar patients overall mortality. Depression is one of the most important risk factors and its treatment is a matter of controversy, especially regarding antidepressant use. Objective. To characterize clinical and demographic factors associated to suicidality and antidepressant use. In addition, to evaluate the association between antidepressant use and suicidal behaviour. Methods. Naturalistic cohort study. We recruited 290 systematically followed-up bipolar patients from our program at Hospital Clínic (Barcelona, Spain). We assessed them through semistructured clinical interviews and scales during a depressive index episode and followed them for 12 weeks. For the third study, we recruited 928 bipolar I patients from five academic centers in different countries and tested the replicability and usefulness of the predominant polarity concept and its association with suicide. Results/Conclusions. Despite the scarce evidence available, the proportion of patients receiving antidepressants for the treatment of bipolar depression is strikingly high and its use is associated with more severe depressive morbidity. Regarding acute complications associated with treatment, the risk of treatment associated manic switch in the antidepressant group was seven times higher. In addition, risk for suicidal thoughts/behaviour and rapid cycling was two times higher in the antidepressant group, although the difference was not statistically significant. These results suggest that antidepressant use may be related with a higher proportion of adverse outcomes in bipolar depression. Risk factors associated with suicidal thoughts and acts in bipolar disorder, are associated with a more severe illness and depressive morbidity, such as the presence of mixed symptoms, depressive predominant polarity and longer delay between illness onset and the diagnosis of bipolar disorder. Suicidal thoughts and acts in bipolar disorder type II are as prevalent as in type I. This strongly suggests that bipolar type II is not a milder form of disorder, but clinically different. Finally, predominant polarity is a relevant and useful way of classifying bipolar disorder patients, with different clinical course and prognosis. Depressive predominant polarity is associated with a depressive or mixed episode at onset, the presence of more mixed episodes during the clinical course of the disorder and a two-fold increase in suicidal risk, when compared to manic/hypomanic predominant polarity. Including mixed-states with predominant depressions markedly increased association with suicidal risk (two-fold), which confirms mixed symptoms as an important risk factor. Limitations. Causal relationships cannot be established properly through observational studies. Nevertheless, such naturalistic experiences may serve as useful representations of current clinical practices and results. Sampling at a prominent university referral center may not generalize to other sites.

El trabajo efectuado en el marco de esta tesis se sitúa en la encrucijada de la sociología de la familia, del envejecimiento, de la salud pública, de la sicogerontología y del Derecho privado. Se basa en una metodología que utiliza varias herramientas: análisis cuantitativo a partir de cuestionarios y análisis cualitativo a partir de la observación, de entrevistas semi-dirigidas, grupos de discusión y de genogramas. El trabajo de encuesta realizado en Francia principalmente en el departamento de los Alpes-Marítimos, situado en la región Provenza Costa Azul (PACA), ha sido conducido con familias con personas afectadas con la enfermedad de Alzheimer y con profesionales del campo geriátrico. Este trabajo tiene dos componenentes: · Aspecto diagnóstico · Aspecto de las recomendaciones / The work done in this thesis is located at the crossing of the sociology of family, ageing, the public health, the psychogerontologie and the private law. It is based on a methodology that uses several tools: quantitative analysis based on questionnaires and qualitative analysis from observation, semi-structured interviews, focus group and genograms. The work of investigation realized in France in the Alpes-Maritimes Department situated in the Provence-Alpes-Côte d’Azur region , was conducted with families of people with Alzheimer's and professionals in the geriatric field. This work consists of two sectors : · Diagnosis aspect · Recommendations aspect

El text dels capítols "Study II" i "Study III" ha estat retirat seguint instruccions de l’autora de la tesi, en existir participació d’empreses, existir conveni de confidencialitat o existeix la possibilitat de generar patents / El texto de los capítulos "Study II" y "Study III" ha sido retirado siguiendo instrucciones de la autora, al existir participación de empresas, convenio de confidencialidad o la posibilidad de generar patentes / The text of chapters "Study II" and "Study III" has been withdrawn on the instructions of the author, as there is participation of undertakings, confidentiality agreement or the ability to generate patent / The brain's ability to represent, maintain and update contextual (task-set) information enables us to alternate successfully between different tasks. Task-set reconfiguration is required when task demands change, as goal directed behaviour has to be adjusted to the new task. Task-cueing paradigms are widely used to investigate the underlying processes which include attentional shifting from one task to the other (task-set shifting), the retrieval of goals and rules as well as the inhibition of the previously relevant (but now irrelevant) task-set. In the first study, different aspects regarding the extraction of cue information and its importance for task-switching processes were investigated. The main focus of interest were the electrophysiological modulations regarding changes in sensory cues which (1) are or are not related to a switch in task, or even (2) may not carry any task-relevant information in some trials. The process of early (task-relevant) change detection is important in order to prepare the upcoming task. The results suggest that cue-locked event-related potentials (ERPs) are not modulated due to purely sensory changes, but rather any such ERP modulations reflect a task-related process. At least three sub-processes were identified: (1) a fast detection of task-relevant changes (as early as 180 ms), (2) a process of cue-response mapping, and (3) the reloading/updating of stimulus-response mappings. Target-locked analyses revealed that non-informative cue switches do not affect task preparation in any significant way. The second study consisted of the analysis of the data from study I in the time-frequency domain in order to elucidate power changes in the alpha and theta bands. We independently manipulated (1) anticipatory task preparation by manipulating the informativeness of cues about the upcoming task, and (2) the exogenous contribution to endogenous task-set switching. This design enabled us to examine the relative contribution from exogenous cue changes upon endogenous task-set reconfiguration effects, and whether those effects depend on the presence of foreknowledge about the upcoming task. The data confirmed strong generic preparation benefits as visible in behavioural performance and both frequency bands. Task switching effects in the alpha band could be related to both goal shifting and rule activation while task switch effects in the theta band seemed related to initial task-set reconfiguration rather than task-set implementation. Strong oscillatory modulations for cue switch trials suggested an “incongruent cue-task transition” effect. Importantly, no significant effects for “task-neutral” cue switches were found. The third study aimed to investigate higher order cognitive impairments in schizophrenia. Previously, such type of deficits has been conceptualized as failures in executive control and contextual processing. Alternatively, disturbances in high-order cognitive functions might also be due to more delimited deficits, especially in lower-level stages of contextual processing. Moreover, early processing stages do not involve only mere sensory processing, but rather reflect interacting sensory and cognitive mechanisms. Therefore, it was deemed necessary to explore the patients' task-switching abilities by manipulating sensory updating and task-set updating orthogonally to examine the interplay between bottom-up and top-down control processes. Our results suggested that the observed impairments in task-switching behaviour in schizophrenic patients were not specifically related to anticipatory set-shifting, but derived from disrupted early sensory processes of both cue- and target-locked information, as well as from a deficit in the implementation of task-set representations at target onset in the presence of irrelevant and conflicting information. / Esta tesis tuvo como objetivo investigar los procesos de cambio de tarea en pacientes esquizofrénicos y controles sanos mediante un paradigma de cambio de tarea con indicadores explícitos. El estudio I examinó el uso de conocimiento previo durante el cambio de tarea, manipulando la actualización sensorial y el control ejecutivo en ensayos con indicadores informativos y no-informativos. Los cambios sensoriales en el estímulo indicador modularon los potenciales evocados (PEs) asociados al indicador sólo cuando contuvieron información conceptual sobre la tarea. La preparación para la tarea facilitó una re-asignación estímulo-respuesta ante el estímulo diana, suscitando respuestas más rápidas en todos los ensayos repetitivos. Los resultados apoyan la hipótesis de una detección rápida de los cambios sensoriales (del indicador) cuando éstos son relevantes para la tarea, y son contrarios a los beneficios por repetición de tarea debidos a una preparación (priming) perceptiva por repetición. El segundo estudio examinó las modulaciones en las oscilaciones neuronales en las bandas alfa y theta de los datos del estudio I. Los resultados también revelaron importantes beneficios en la ejecución conductual. En los ensayos de cambio de tarea durante la actualización y la implementación de la tarea, el ritmo alfa estuvo relacionado con ambos procesos evocados por el indicador sensorial y el estímulo diana, respectivamente. Por el contrario, el ritmo theta estuvo más relacionado con las etapas iniciales de la preparación de tarea. Estos dos estudios refuerzan la hipótesis de que las modulaciones en la actividad cerebral asociadas a un cambio del indicador de tarea no son provocadas por un cambio sensorial simple, sino que están relacionadas con un cambio de meta de orden superior. En el tercer estudio un protocolo de cambio de tarea con indicador explícito fue administrado a un grupo de pacientes esquizofrénicos y comparado con una muestra control sana. Los resultados sugieren que las alteraciones observadas en la conducta de cambio de tarea no estuvieron relacionadas específicamente con una reconfiguración estímulo-respuesta de orden superior, sino a un déficit en la implementación de dicha representación configuracional de la tarea durante la presentación del estímulo diana en presencia de información irrelevante y conflictiva.

PROBLEMES PSICOLÒGICS, TEMPERAMENT I CAPACITAT COGNITIVA A L'EDAT DE 6 ANYS: FACTORS PREDICTORS I FACTORS ASSOCIATS. Des de la perspectiva de la psicopatologia del desenvolupament, es considera que la psicopatologia és el producte d'un procés continu, on han intervingut i interaccionat entre ells una sèrie de factors biopsicosocials i que dóna lloc, al mateix temps, tant a la anormalitat com a la normalitat de la conducta. L'estudi d'aquest procés és un objectiu fonamental des d'aquesta perspectiva, i les investigacions longitudinals ens permeten detectar canvis i estabilitats al llarg del desenvolupament, així com factors predictors de futures anomalies. En aquesta tesi, presentem en un primer capítol els conceptes referents a aquest marc teòric i pràctic de la psicopatologia del desenvolupament. Centrat ja aquest marc, els capítols segon i tercer s'han dedicat a l'epidemiologia i a la descripció estructurada i resumida de factors de risc. El temperament i la capacitat cognitiva han estat tractats específicament en els darrers capítols de la introducció perquè s'han considerat importants en relació als objectius de la tesi.El present estudi té com a objectiu investigar els factors associats i els factors predictors de psicopatologia a l'edat de sis anys, així com també els diferents factors predictors de característiques del temperament i de capacitat cognitiva als sis anys. La mostra estudiada consisteix en 130 nens de població no clínica, dels quals 80 han estat seguits des del naixement fins als 6 anys i les seves mares des del període pre-concepcional fins al període postpart. La resta de nens han estat avaluats únicament a l'edat de 6 anys.Les mesures obtingudes de la mare són: el nivell socio-econòmic, l'EPQ-A, l'STAI i el BDI. Les mesures obtingudes durant el primer any de vida en els nens són: l'NBAS de Brazelton, el test de Bayley i el test de Fagan. Als 6 anys s'han avaluat els problemes psicològics i les competències, a través del CBCL (pares) i el test de IOWA (mestres). S'han obtingut els trets de temperament a través de l'escala DOTS, i el QI a través de la prova de WPPSI.Els resultats indiquen diferències entre sexes, observant a l'edat de 6 anys un major número de factors associats a la psicopatologia en el sexe masculí. També observem diferències entre sexes en l'efecte que tenen els factors predictors sobre els problemes psicològics, el temperament i el QI. En el sexe masculí s'ha observat una millor capacitat predictiva de les variables estudiades. Els factors temperamentals neonatals són importants predictors de psicopatologia en nens.Únicament en els problemes psicològics observem una capacitat predictiva de les característiques psicològiques maternes. Els clústers del NBAS prediuen problemes psicològics únicament en nens. Per altra part, també prediuen diferents dimensions de temperament en els dos sexes i el QI verbal i manipulatiu, en nens i nenes respectivament. El test de Bayley es mostra predictor sobre les característiques temperamentals i la capacitat cognitiva en els dos sexes. El test de Fagan únicament prediu el QI en el sexe masculí. De la mateixa manera, la percepció neonatal dels pares mostra major capacitat predictiva en el sexe masculí.En conclusió, observem diferències entre sexes en l'efecte dels factors estudiats sobre les diferents característiques psicològiques avaluades, trobant-se una major influència dels factors associats i predictors sobre els problemes psicològics en el sexe masculí. Per altra part també s'han trobat diferències entre sexes en la predicció de QI i =?ûçjomltemperament. / PSYCHOLOGICAL PROBLEMS, TEMPERAMENT AND COGNITIVE CAPACITY AT 6 YEARS OF AGE: PREDICT FACTORS AND ASSOCIATED FACTORS.In the development of psychopathology it is considered as a continuous procedure. In this procedure, factors inter-react between themselves and they produce the normality and anormality conduct. The study of this procedure is an important objective in this perspective and the longitudinal dimensions allowed us to detect changes, stability in the development and predictor factors. In the first chapter of this thesis we show development psychopathology concepts. Second and thirth chapter are based on epidemiology and risk factors. The primary goals of the study are: a) to investigate psychopathology associated factors and psychopathology predictor factors at the age of six years old, and b) to investigate predictor factors of temperament and intellectual capacity at six years. The sample consist of 130 non-clinical children. 80 of them 130 have been followed from birth until the age of six years, and their mothers have been followed from preconceptional to postpartum period. The rest of children have been followed only at the age of six years old.Mother measures are: socioeconomic status; EPQ-A; STAI; and BDI. Child measures in the first year of life are: NBAS; Bayley test and Fagan test. Child measures at the age of 6 years old are: CBCL; IOWA; DOTS and WPPSI. We found differences between the sexes. In boys there were more links between psychopathology and individual and environmental factors. We found also sex differences in the predictor factors effect on psychopathology, temperament and IQ. In boys there were more predictive capacity. Temperamental neonatal factors are important predictor factor of psychopathology in boys. We found predictive capacity of mother psychological characteristics only on psychological problems. NBAS clusters predict psychological problems, only in boys, and temperament and IQ in boys and girls. Bayley test predict temperamental characteristics and cognitive capacity in boys and girls.Fagan test only predict IQ in boys. Also, neonatal perception of parents, show more predictive capacity in masculine sex. In conlusion, we found differences between sexes in the predictive and associated factors on psychological problems, temperament and IQ. In boys there are more links between associated factors and psychological problems and there are more efect of predictive factors on psychological problems.

Around 3% of the general population suffers a first episode of psychosis (FEP). The population of FEPs represents a unique opportunity to study psychotic disorders in general and schizophrenia in particular, avoiding confounding variables such as antipsychotic treatment, comorbidity and chronicity. Several hypotheses that involve the immune system and neuroinflammatory processes have been proposed as etiological explanations of psychosis. Most of the available scientific evidence has been found in populations with established schizophrenia. Few studies indicate alterations, often subtle, in inflammatory/immune mediators and oxidative/nitrosative stress in FEPs. One of the main anti-inflammatory endogenous regulatory systems is the endocannabinoid system (ECS), which has been proposed as a major homeostatic system at various neuropathological scenarios, reducing both neurodegenerative and neuroinflammatory damage. Several studies have linked the ECS in patients with psychotic disorders. Furthermore, exogenous cannabis is one of the major environmental risk factors related to psychosis. In a first study, 117 FEPs showed systemic inflammatory conditions compared to 106 healthy controls, identifying a significant increase in some intracellular components of the NFKB proinflammatory pathway, together with a significant reduction in the anti-inflammatory components of the 15d-PGJ2/PPARy pathway. The expression of iNOS and COX-2 in PBMC and plasma levels of Homocysteine were identified as the most reliable risk factors, and IκBα and the 15d-PGJ2 as potential protective factors. These results indicate robust phenotypic differences at cellular machinery in PBMC of patients with a FEP. Due to its soluble nature, one notable finding of this study is that the anti-inflammatory mediator 15d- PGJ2 could be used as a plasma biomarker of FEPs. A second study reinforced the evidence of systemic inflammatory changes after a 6-month follow-up of the sample of FEPs. After 6 months, most of the soluble elements analyzed were significantly altered, suggesting the existence of a greater pro/anti-inflammatory imbalance and potentially more harmful, as showed the lipid peroxidation (TBARS) found. NO2- plasma levels and TBARS and COX-2 expression were the most reliable risk factors, while plasma levels of 15d-PGJ2 functioned as a protective factor. There was an interesting correlation between antipsychotic dose and the change of PGE2 (inverse) and 15d-PGJ2 (direct).There was also an inverse association between the GAF scale and TBARS. In a third study, a peripheral ECS dysregulation in patients with a FEP was described. After controlling for age, sex, body mass index and cannabis use, the FEP group showed a significantly reduced expression of the main synthesis enzymes (NAPE and DAGL) and increased degradation enzymes (FAAH and MAGL). The subgroup of patients with a history of heavy cannabis users showed lower CB2 receptor, NAPE and DAGL expression compared with the control group. No significant differences were found with non-users/sporadic subgroup. Although more evidence is needed, this research shows how the determination of several components of the pro/anti-inflammatory pathways and the ECS has an interesting potential as biomarkers risk/protective biomarkers of suffering a FEP. Despite the limitations, the studies of this thesis have identified conditions of vulnerability to suffer a FEP related to pro/anti-inflammatory pathways and peripheral ECS components in a very well characterized sample of FEPs. / Alrededor del 3% de la población general sufre un primer episodio de psicosis (PEP) a lo largo de su vida. Esta población es única para estudiar los trastornos psicóticos y la esquizofrenia, evitándose las principales variables de confusión. Varias hipótesis que implican al sistema inmune y procesos neuroinflamatorios se han propuesto como explicaciones etiológicas de la psicosis. La mayoría de estas evidencias se han encontrado en poblaciones con esquizofrenia establecida. Uno de los principales sistemas antiinflamatorios reguladores endógenos es el sistema endocannabinoide (SEC). Varios estudios lo han relacionado con los trastornos psicóticos. Además consumir cannabis uno de los factores de riesgo ambientales de psicosis más importantes y estudiados. En un primer estudio con 117 PEPs y 106 controles se evidenciaron condiciones inflamatorias sistémicas en los PEPs, identificando un aumento significativo de componentes de la vía de proinflamatoria principal del NFKB, junto con una disminución de la vía antiinflamatoira del 15d-PGJ2/PPARγ. Un hallazgo notable fue que el mediador antiinflamatorio 15d-PGJ2 podría ser utilizado como biomarcador plasmático de los PEPs. En un segundo estudio se reforzó la evidencia de alteraciones inflamatorias sistémicas en los PEPs. Tras 6 meses, la gran mayoría de los elementos solubles analizados ya aparecieron alterados de manera significativa, sugiriendo un mayor desequilibrio pro/anti-inflamatorio, potencialmente más dañino. En un tercer estudio se describió una disregulación periférica del SEC en los PEPs. Después de controlar por factores de confusión, el grupo de PEPs mostró una expresión reducida de las principales enzimas de síntesis (NAPE y DAGL) y un aumento de la degradación (FAAH y MAGL). El subgrupo de pacientes con antecedentes de consumo de cannabis importante mostró una menor expresión del receptor CB2, NAPE y DAGL en comparación con el grupo control, sin diferenciarse del subgrupo de no usuarios/esporádicos. La determinación de varios componentes de pro/antiinflamatorios y del SEC tiene un interesante potencial como marcadores biológicos y factores de riesgo/protección del PEP. A pesar de las limitaciones, los estudios que componen esta tesis han identificado condiciones de vulnerabilidad a sufrir un PEP relacionadas con vías pro/antiinflamatorias y el SEC periférico en una muestra muy bien caracterizada.

Només un petit percentatge d'entre tots els individus que experimenten amb drogues d'abús esdevenen addictes. La vulnerabilitat per a desenvolupar un trastorn addictiu està relacionada amb trets de personalitat impulsiva o amb apetència per la novetat. Les soques de rata Romanes, genèticament seleccionades per alta (RHA) o baixa (RLA) adquisició de l'evitació activa en dos sentits, són un model de laboratori vàlid de les divergències en apetència per la novetat i substàncies gratificants que s'observen en humans. A més a més, aquestes soques de rata difereixen en la funcionalitat del sistema dopaminèrgic. Se sap que les rates RHA beuen etanol voluntàriament mentre que les rates RLA mostren aversió. En aquesta tesis, les rates Romanes s'empren com a model de vulnerabilitat addictiva. L'objectiu de la tesis ha consistit en entendre els mecanismes neurobiològics que sustenten les diferències de vulnerabilitat addictiva entre les dues soques de rata Romanes.El treball s'ha dividit en 3 fases experimentals. En primer lloc, es va avaluar la resposta conductual de les rates Romanes a la injecció d'una dosi baixa d'etanol. Tal i com s'observa en humans amb elevat risc d'esdevenir alcohòlics, les rates RHA van ser menys sensibles als efectes conductuals d'aquesta dosi. En la segona fase, es varen estudiar els cervells de rates Romanes naïve per tal de caracteritzar vàries dianes moleculars del sistema dopaminèrgic i neuropèptids relacionats: es van quantificar diferents subtipus de receptor de dopamina per mitjà de la tècnica d'autoradiografia de receptors així com els nivells d'expressió d'ARNm per diferents neuropèptids mitjançant la tècnica d'hibridació in situ. Comparades amb les rates RLA, les rates RHA presenten majors nivells de receptors D1 i D3 així com també d'ARNm per la DYN a nivell de l'escorça del nucli accumbens (NAc). En canvi, presenten menors nivells d'expressió del receptor D3 a nivell de les illes de Calleja. A més a més, quan s'administra un agonista D3, les rates RLA mostren major inhibició de l'activitat locomotora i supressió de l'expressió del gen NGFI-A a la Calleja magna (mesurat per mitjà de tècniques d'hibridació in situ) que les rates RHA. Aquests resultats afegeixen noves evidències de les diferències en la funcionalitat del sistema dopaminèrgic i potser representen l'eix central de l'entramat neurobiològic subjacent a les diferències en apetència per la novetat i preferència per a les drogues d'abús com l'etanol entre les dues soques. En la tercera fase, es va estudiar el fenomen de sensibilització conductual induït per amfetamina en les rates Romanes i es van elaborar mapes d'activitat neuronal per mitjà de tècniques d'hibridació in situ amb cinc gens d'expressió immediata. La sensibilització conductual és un model de plasticitat conductual i neuronal induïda per l'ús crònic de drogues. Les rates RHA que van rebre un tractament crònic amb amfetamina van mostrar sensibilització conductual i un augment en l'expressió dels gens de secretogranina i PSD95 al corus del NAc. Aquestes troballes es discuteixen en el context d'altres models de laboratori d'ús crònic de drogues. D'altra banda, les rates RLA no van mostrar sensibilització conductual però en canvi van mostrar adaptacions neuronals que poden estar relacionades amb la manca de sensibilització. A més a més, les rates RLA que van rebre amfetamina per primer cop van mostrar activació del nucli central de l'amígdala (CeA). També es va detectar activació del CeA en ratolins que van rebre un tractament amb etanol i naltrexona, fàrmac que s'empra a la pràctica clínica per tal de prevenir les recaigudes en alcohòlics. Aquesta troballa suggereix que el CeA pot ser una estructura del cervell rellevant per tal de frenar el desenvolupament dels trastorns addictius. / Hundreds of millions of people experiment with drugs of abuse, but only a small percentage of them become addicted. Vulnerability to develop addiction has been associated with impulsivity or novelty-seeking. The Roman rats, genetically selected for high (RHA) or low (RLA) active avoidance acquisition in the two-way shuttle box, appear to be a valid laboratory model of divergent novelty and substance-seeking profiles and differ in the functionality of the dopaminergic system. So far, it is known that RHA rats drink ethanol voluntarily whereas RLA rats show aversion to it. In the present thesis, the Roman rats have been used as a model of differences in vulnerability to addiction. The aim of the thesis was to understand the neurobiological mechanisms that underlie such differences in vulnerability between the two Roman rat strains. The work has been divided in 3 experimental blocks. First, we studied the behavioral response to an injection of a low dose of ethanol in the Roman rats. Like those humans that have higher risk to develop alcoholism, RHA rats were less sensitive to the effects of low-dose of ethanol. Second, brains of naïve Roman rats were studied in order to characterize several molecular targets of the dopaminergic system and related neuropeptides: dopamine receptor subtypes were quantified by means of receptor autoradiography and mRNA coding for neuropeptides were quantified using in situ hybridization histochemistry. When compared to RLA rats, RHA showed higher binding of D1 and D3 dopamine receptor subtypes and DYN mRNA expression in the nucleus accumbens (NAc) shell, although they showed lower basal binding of D3 receptors in the Calleja islands. Moreover, a challenge with a D3 agonist resulted in greater inhibition of locomotor activity as well as supression of NGFI-A mRNA as measured with in situ hybridization in the Calleja magna in RLA rats when compared to RHA rats. These results provide further evidences of the differences in dopamine function between the Roman strains and may represent the neurobiological core of the divergences in novelty-seeking and preference for addictive drugs such as ethanol. Third, behavioral sensitization, a model of behavioral and neuronal plasticity secondary to chronic drug use, was also studied in the Roman rats. Neuronal activity maps with 5 different immediate early genes were made by means of in situ hybridization. Amphetamine pre-treated RHA rats showed behavioral sensitization and increased secretogranin and PSD-95 in the NAc core which is suggestive of increased glutamatergic activity at this site. These findings are discussed in the context of the laboratory models of chronic drug use. Pretreatment with amphetamine in RLA rats did not result in behavioral sensitization but induced neuronal adaptations that may be related to the lack of this phenomenon. Moreover, RLA rats that experienced amphetamine for the first time showed activation of the central nucleus of the amygdala (CeA). Activation of the CeA was also seen in mice receiving ethanol and naltrexone, a drug used to prevent relapse in alcoholics. These findings suggest that the CeA may be a relevant brain structure in preventing drug addiction.

One way of structuring the huge amount of sound input reaching the human ear, is extracting sound objects, which are formed by stimuli having a certain regularity in common. Mismatching stimuli are detected pre-attentively and can trigger an involuntary attention switch towards them. The auditory-event related potential which reflects the process of detecting mismatching sounds is called mismatch negativity (MMN), usually peaks at 150 to 250 ms from stimulus onset and has bilateral sources in auditory and prefrontal cortex. MMN is elicited by deviants violating auditory regularities, like in a simple “oddball paradigm”, which is composed of unchanging repetitive “standard” sounds and rare, randomly occurring, deviating sounds (so called deviants), as well as by violations of more complex auditory regularities. Recently it has been shown that also the middle latency response (MLR), which is an earlier auditory evoked potential (AEP), reflects the occurrence of deviating sounds in an oddball paradigm. The objective of the present thesis was to examine the role of the middle latency response in the auditory deviance detection system. The first study showed that lower intensity deviants of an oddball paradigm elicited a slight negativity at the transition from the Na to the Pa wave, in comparison to the response elicited by physically identical standard stimuli. In addition, an MMN was elicited. In the second study a hypercomplex invariance, more concretely, a feature-conjunction paradigm with two types of standard stimuli, each with a distinct combination of stimulus frequency and stimulus source location, and two types of deviant stimuli, each with the frequency of one standard stimulus, and the location of the other, were presented. In order to compare the results with MLRs elicited by stimuli of a simple auditory regularity, an additional simple oddball paradigm with frequency deviants was presented. The Nb wave of the MLR was enhanced in response to frequency deviants compared to standard stimuli of the simple oddball paradigm. However, comparison of the MLRs to deviants and standards of the feature-conjunction paradigm yielded no differences. An MMN was elicited in both paradigms. In the third study the application of a variation of the multi-feature paradigm for MLR studies and the MLR in response to frequency-intensity double deviants were probed. Frequency-intensity double deviants elicited a significant enhancement of the MLR, which was as large as the sum of the enhancements elicited by the frequency and intensity single deviants. The results of the present thesis suggest that the early deviance detection at the level of the MLR occurs only for simple auditory regularities, as in the case of feature repetitions in the simple oddball paradigm, or in the multi-feature paradigm, where formation of the standard trace does not require extracting feature-combinations. Furthermore, the results suggest that deviations in frequency and intensity are processed independently from each other. Based on evidence from the present thesis and from other studies, we conclude that the regularity encoding and deviance detection of stimuli presented in more complex auditory regularities than the simple oddball or the multi-feature paradigm require higher-order brain mechanisms than those reflected in the MLR. This goes in line with the hypothesis of a hierarchically organized auditory novelty system. Concerning the cellular mechanisms underlying auditory deviance detection, it has been proposed that stimulus-specific adaptation (SSA) to stimulus probabilities observed in animal auditory subcortical and cortical structures could be the single neuron correlate of the deviance-related activity in the human AEP due to its similar characteristics to MMN. However, since the latencies of the MLR better match the latencies of SSA, it is probable that the deviance-related modulations in the MLR represent a more direct correlate of the early cellular SSA, than MMN. / El objetivo de esta tesis doctoral es analizar el papel de la respuesta de latencia media del potencial evocado auditivo en el proceso de detección de la novedad auditiva. Más concretamente, y en base a la hipótesis de que el sistema de la novedad auditivo funciona de una manera jerárquica, el objetivo es estudiar el nivel de complejidad de las regularidades codificadas durante la respuesta de latencia media. Para este fin, se registraron las respuestas de latencia media en respuesta a paradigmas de la novedad auditiva con diferentes grados de complejidad. Al mismo tiempo, se analizó el potencial de disparidad con el fin de obtener una comparación directa entre la respuesta de latencia media y los potenciales evocados auditivos de larga latencia de estímulos estándar, desviados y, cuando fuera posible, estímulos de control. Basada en pruebas por la presente tesis y otros estudios relacionados, se concluye que la codificación de regularidad y de la detección de desviación de estímulos presentados en paradigmas auditivos poco complejos, como el paradigma “oddball” o el paradigma “multi-feature”, está reflejada por modulaciones de la respuesta de latencia media. En cambio, la codificación de regularidad y de la detección de desviación de estímulos presentados en paradigmas auditivos más complejos, como el paradigma “feature conjunction”, requiere mecanismos cerebrales de orden superior a los que se refleja en la respuesta de latencia media, como se indica por la provocación del potencial de disparidad. Esto corrobora la hipótesis de que el sistema de la novedad auditiva trabaja de forma jerárquica.

Dual Diagnosis (DD) is the co-occurrence of a Severe Mental Illness (SMI), commonly a major psychotic or affective disorder, and a Substance Use Dependence Disorder (SUD). It is a highly prevalent disorder with a large impact in clinical and health care systems due to the complications arising from the comorbidity between both conditions. The aim of this work is twofold: the study of the cognitive performance and the Health Related Quality of Life (HRQOL) in patients with DD. The first one, because few studies have examined this question and its assessment is of great interest, since cognitive functioning is related to the clinical course and may even be a predictor of failure or success of the therapeutic interventions. Although major cognitive impairments can be expected in DD due to the additive effects of both psychiatric disorder and SUD, a wide review of published results on the scientific literature suggest that their cognitive functioning depends, among others, on the main substance of choice, the assessed cognitive domain and the age of the participants. Thus, we focus on the assessment of the executive functioning on one hand, and on the domains of attention, memory and speed of processing on the other, in a sample comprised by subjects with schizophrenia and cocaine dependence (SZ+; n = 30) compared to subjects with schizophrenia without SUD history (SZ-; n=30) and to cocaine dependent subjects without psychiatry comorbidity (COC; n=35). Although in the last decades there has been an increased interest in the Quality of Life as an assessment measure as well as an indicator of the effectiveness of interventions in both SMI and SUD, few studies had focused on DD. For this reason, the second objective of this work was to assess HRQOL in a group with DD (n = 35) and compare it to a group with SMI (n=35) and to another one with SUD (N=35) without comorbidity. Regarding the cognitive functioning, the results showed a similar pattern of performance in the SZ+ and COC groups in neuropsychological tasks related to executive functions, being their performance better than the SZ- group. This may suggest that patients with SZ+ have higher cognitive skills than the SZ- ones. Therefore, the SZ+ patients may be a subgroup of SZ with lower biological vulnerability to develop the illness and maybe, a better psychosocial premorbid functioning, making them more able to acquire the illegal substance of abuse. In the domains of attention, memory and speed of processing, the COC group performed better than both SZ+ and SZ- groups, without differences between them. However, the age was negative related to the cognitive performance in the SZ+ group. So, the older SZ+ showed worse cognitive functioning. Otherwise, the SZ- patients showed a stable cognitive functioining regardless of the age. This, in agreement with the idea of an additional cognitive impairment to the psychiatric disorder manifested in older SZ+ patients because of the long term expression of the neurotoxic consequences of consumption. Concerning HRQOL, all the groups showed lower scores compared with the normative Spanish data. The DD group showed the worst scoring in most of assessed scales and in the mental domain, while the SUD group obtained the best, and the SMI obtained intermediate scores. The worse state in the mental domain appeared strongly related to the number of suicide attempts, daily intake of medication and to the caffeine consumption, only in the DD group. The systematic assessment of the HRQOL status could be a useful tool in the detection of specific care areas, helping to improve the treatment goals as well as an assessment measure of the effectiveness of interventions applied to DD patients. Overall, our results suggest particular characteristics in subjects with DD regarding cognitive performance and HRQOL status, which make them different to the subjects with SMI and SUD. This demonstrates the interest to study DD as a specific diagnostic entity. However, further research in this field, incorporating long term measures and biological parameters, could help to a better understanding of the current knowledge in DD and to increase the benefits in the clinical management of these patients. / Se denomina Patología Dual (PD) a la coocurrencia de un Trastorno Mental Severo (TMS), especialmente de la esfera psicótica y/o afectiva y un trastorno por uso de sustancias (TUS). Se trata de un trastorno de elevada prevalencia, con una gran repercusión clínica y asistencial debido a las complicaciones asociadas a la comorbilidad entre ambas patologías. El presente trabajo se propuso dos objetivos, estudiar el rendimiento cognitivo y la calidad de vida Relacionada con la Salud (CVRS) en pacientes con PD. El primero dada la escasez de estudios y la importancia de su evaluación, puesto que el funcionamiento cognitivo se relaciona con el curso clínico de la PD y puede incluso ser un factor predictivo del éxito o fracaso de las intervenciones terapéuticas. Si bien cabrían esperar importantes déficits cognitivos en los pacientes duales, debido a los efectos aditivos del trastorno psiquiátrico y del TUS, una revisión bibliográfica exhaustiva de los principales resultados publicados sugiere que su funcionamiento cognitivo depende, entre otros factores, de la sustancia principal de abuso, del dominio cognitivo evaluado y de la edad de los participantes. Así, nos centramos en evaluar el funcionamiento ejecutivo por una parte y los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información por otra, en una muestra de pacientes con esquizofrenia y dependencia a la cocaína (SZ+; n=30) comparados con esquizofrénicos sin historia de TUS comórbido (SZ-; n=30) y un grupo con dependencia a la cocaína sin comorbilidad psiquiátrica (COC; n=35). Aunque en las últimas décadas se ha producido un aumento en el interés de la Calidad de Vida como medida de evaluación y como un indicador de la eficacia de las intervenciones en los TMS y en los TUS, los estudios en la PD son pocos. El segundo objetivo de este trabajo fue evaluar la CVRS en pacientes con PD (n=35), con sólo TMS (n=35) y con sólo TUS (n=35). Los resultados del rendimiento cognitivo mostraron un patrón de actuación similar en los grupos SZ+ y COC en tareas neuropsicológicas dependientes del funcionamiento ejecutivo, siendo el rendimiento de ambos grupos mejor que el del grupo SZ-. Esto podría sugerir que los pacientes SZ+ poseen mayores habilidades cognitivas que los SZ-, y por tanto, pudiendo ser un subgrupo de SZ con menor vulnerabilidad biológica a desarrollar la enfermedad, presentando mayores habilidades ejecutivas y quizás, un mejor funcionamiento psicosocial premórbido que les haría más hábiles para adquirir las sustancias ilegales. En los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información, el grupo COC presentó un mejor rendimiento que los grupos SZ+ y SZ-, los cuáles no presentaron diferencias entre ellos. Sin embargo, la edad mostró una asociación negativa con la ejecución cognitiva en el grupo SZ+, los pacientes de mayor edad mostraban peor rendimiento cognitivo. En cambio, el grupo SZ- presentaba un déficit cognitivo estable independiente de la edad. Esto es coherente con la idea de un déficit cognitivo adicional al del trastorno psiquiátrico manifestado en los pacientes duales de mayor edad, debido a la expresión a largo plazo de las consecuencias neurotóxicas del consumo. En cuanto a la CVRS, todos los grupos aportaron peores puntuaciones de CVRS respecto a los valores normativos españoles. En la mayoría de subescalas y especialmente en el dominio de salud mental, el grupo con PD mostró las peores puntuaciones, el grupo TUS las mejores y el grupo TMS se situó en una posición intermedia. El peor estado en el dominio mental de la CVRS apareció estrechamente relacionado con los intentos de suicidio, el número de medicamentos diarios y el consumo de cafeína en el grupo PD. La evaluación sistemática del estado de la CVRS puede ser útil en la detección de áreas de atención específica para los objetivos del tratamiento, así como medida de la eficacia de las intervenciones aplicadas a la PD. Nuestros resultados sugieren características de rendimiento neuropsicológico y de CVRS particulares de los pacientes con PD, que los diferencian de aquellos con diagnóstico sólo de TMS o TUS. Ello evidencia el interés de estudiar la población dual como una entidad diagnóstica específica. Sin embargo, se requieren investigaciones futuras que progresen en esta línea de trabajo incorporando además, parámetros neurobiológicos y medidas longitudinales, lo que puede ayudar a mejorar el conocimiento actual de la PD y revertir en beneficios para el manejo clínico de los pacientes.