TESI DOCTORALActualmente para estudiar la heredabilidad a la psicosis las investigaciones recurren al estudio de endofenotipos, es decir a evaluar que características son más comunes en familiares de pacientes psicóticos, no presentes en sujetos sin patología psiquiátrica, que nos puedan indicar vulnerabilidad al trastorno.Esta tesis tuvo como objetivo estudiar aquellos endofenotipos relacionados con variables disposicionales y síntomas psicóticos mediante el análisis de posibles agrupaciones a través de técnicas estadísticas novedosas.Para ello, evaluamos a 105 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia u otros trastornos psicóticos según DSM-IV, 46 familias o díadas paciente-familiar y 29 sujetos control a través de los instrumentos sobre sintomatología (SCAN, PANSS) y personalidad (TCI-R, NEO PI-R y MMPI-2).Nuestros resultados nos acercan a una posible conceptualización de síntomas psicóticos a través de dimensiones de personalidad de acuerdo con una congruencia afectiva y, plantean la importancia de la esquizotipia negativa como factor de vulnerabilidad a la psicosis en relación a rasgos como la introversión social o la emocionalidad negativa. / ANGLÈSNowadays, to study the heritability to psychotic disorder, researchers use endophenotypes by evaluating characteristics that are more common in relatives of psychotic patients than in subjects without psychiatric pathology. Endophenotypes could indicate vulnerability to the disorder.The aim of this thesis was study those endophenotypes related to dispositional variables and psychotic symptoms by cluster analysis using new statistical approaches.We evaluated 105 unrelated patients with a diagnostic of schizophrenia or other psychotic disorders according to DSM-IV criteria, 46 pairs psychotic patient-unaffected relative and 29 controls using several symptom (SCAN, PANSS) or personality (TCI-R, NEO PI-R and MMPI-2) based tools. Our results suggest a possible conceptualization of psychotic symptoms by personality dimensions congruent with an affective condition and, raise the importance of the negative schizotypy as a vulnerability factor to psychosis particularly related to personality traits like social introversion or negative emotionality.

La esquizofrenia es una enfermedad compleja que cursa en, aproximadamente un 80 % de los pacientes, con síntomas crónicos y recaídas. El hallazgo de marcadores biológicos de pronóstico podría ayudar en el funcionamiento de los pacientes. Los niveles de ácido homovanílico (HVA) y pruebas atencionales en el marco de la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia podrían tener valor pronóstico.OBJETIVOS PRINCIPALES: Determinar si los niveles de HVAp medidos en diversos momentos en la evolución de primeros episodios esquizofrénicos (PEE) y también pruebas atencionales antes de iniciar el tratamiento antipsicótico se asocian al pronóstico al año del inicio del tratamiento.MATERIAL Y MÉTODO: Una muestra de 40 pacientes, 60% hombres, diagnosticados de PEE según criterios DSM-IV, de 22,2 años de edad de media, que no habían tomado previamente antipsicóticos se evaluaron de forma basal (antes del tratamiento), día 2, 4, 7, 14, 1 mes, 3 meses y un año después del inicio. Esos mismos días se realizaba la evaluación clínica (escalas SAPS, SANS, BPRS, y al año también la escala GAS), y pruebas de atención Stroop y Continous Performance Test (CPT) basal, 3 meses y un año. Existía un grupo control de sujetos sanos, que realizaron una analítica para determinar los niveles de HVAp.RESULTADOS: · Los niveles de HVAp de los pacientes (20,5 ng/ml) y de los controles (13 ng/ml) medios fueron diferentes de forma significativa (p=0,023)· Los niveles de HVAp aumentaron progresivamente desde la evaluación basal al día 4 y luego descendieron hasta el mes 1.· Los pacientes con predominio de los síntomas positivos (SAPS-SANS>0) tenían niveles de HVAp al mes menores que los negativos, en los que no se modificaron los niveles de HVAp respecto la evaluación basal. · Los niveles de HVAp y las pruebas atencionales no se asociaron al pronóstico al año con las escalas SAPS, SANS y BPRS. En cambio, las variables CPT-EO (errores de omisión) y CPT-d' correlacionaron con la escala BPRS (Z0-2,903, p=0,004; Z= -3,180, p=0,001, respectivamente).· Las pruebas atencionales mejoraron en la evaluación al año en todos los índices de rendimiento. · Los niveles de HVAp no correlacionaron con la sintomatología basal ni las pruebas atencionales.CONCLUSIONES: Los niveles de HVAp medidos en diferentes momentos (Basal, día 2,4, 7, 14 1 mes, 3 meses) y las pruebas atencionales basales no se relacionaron con las escalas clínicas y de funcionamiento global, excepto las variables CPT-EO y CPT-d' con la escala general BPRS. Así, tanto los niveles de HVAp como las pruebas de atención no se han asociado al pronóstico en la esquizofrenia.

HIPÓTESIS DE TRABAJO: Las alucinaciones auditivas verbales (AAV) endógenas de los pacientes con esquizofrenia se asocian a la activación de áreas cerebrales especializadas en la percepción del lenguaje externo tales como el córtex auditivo primario y secundario, las áreas de Broca y Wernicke, el complejo amígdalo-hipocampal, y el córtex singular anterior.OBJETIVO GENERAL: Evaluar el metabolismo cerebral regional mediante PET F18-FDG en un grupo homogéneo de pacientes con esquizofrenia en su primer episodio psicótico y con AAV prominentes, basalmente durante la enfermedad aguda (EA), tras la remisión de la sintomatología alucinatoria (RC) y tras la estimulación auditivo-lingüística (EAL).OBJETIVOS CONCRETOS: 1. Identificar las áreas cerebrales que están especialmente activadas en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas prominentes.2. Examinar el funcionalismo cerebral de los pacientes esquizofrénicos en respuesta a la EAL comparando las regiones cerebrales activadas durante la EAL con las activadas durante las alucinaciones auditivas generadas endógenamente.MÉTODO:Estudio longitudinal prospectivo, abierto, unicéntrico, comparativo, de medidas repetidas clínicas y con PET-F18-FDG. Se realizaron evaluaciones clínicas y psicopatológicas con especial énfasis en la actividad alucinatoria auditiva y exploraciones de neuroimagen funcional mediante PET-F18-FDG en tres situaciones: basal (EA), durante la remisión clínica (RC) después del tratamiento antispicótico y durante la estimulación auditivo-lingüística (EAL) mediante cascos bilaterales que mimetizaban los contenidos de las alucinaciones auditivas que experimentaron durante el primer PET. Se utilizó una tomocámara modelo Advance Nxi de GEMS. Se realizó un realinamiento intrasujeto, normalización espacial y análisis estadístico de imágenes PET mediante SPM2. Las diferencias entre EA-RC y EAL-RC fueron evaluadas estadísticamente con un tamaño de voxel mayor de 20 y una t por encima de 2.9 y una p<0.01 para evaluar los cambios en las regiones más significativos en la captación de F18-FDG.RESULTADOS:Durante el estado alucinatorio, los pacientes observaron una activación bilateral significativa en el área motora suplementaria, cíngulo anterior, área frontal superior medial y cerebelo, así como en el área frontal superior izquierda, polo temporal derecho y región orbitofrontal derecha. Durante la EAL se observa una mayor captación de FDG en el cortex temporal medio y superior derecho e izquierdo, hipocampo izquierdo y región parahipocampal.CONCLUSIÓN:Nuestro estudio muestra un patrón cerebral regional del metabolismo de la glucosa diferente durante las AAV que durante la activación fisiológica auditivo-lingüística. Este hecho no apoya la hipótesis inicial de que las AAV en pacientes esquizofrénicos agudos reflejan una anormal activación del córtex auditivo-lingüístico, y puede sugerir la participación de regiones corticales implicadas en la generación del lenguaje interior o inner speech.

En aquesta tesi s'intentarà contrastar la hipòtesi de què la resposta clínica a un antipsicòtic antagonista dopamina-serotonina està relacionada amb una alteració de la funció serotoninèrgica a nivell cerebral.Per a avaluar "in vivo" aquesta possible disfunció, es fa servir una estratègia neuroendocrina: l'administració de l'agonista preferencial del receptor serotoninèrgic 5-HT2C, m-clorofenilpiperacina (mCPP), provoca l'alliberament de prolactina i altres hormones per part de la hipòfisi, efecte que pot ser mesurat i bloquejat per antagonistes de la serotonina.Amb aquest objectiu es realitza un disseny prospectiu amb dades aparellades per al què es reclutaren 20 subjectes amb el diagnòstic d'esquizofrènia (DSM-IV) en fase d'exacerbació aguda i lliures de medicació antipsicòtica en les dues setmanes prèvies a l'estudi. Se'ls realitzà una prova d'estimulació neuroendocrina amb mCPP (0'5 mg/Kg) a nivell basal i a les sis setmanes de tractament a dosis estàndard de risperidona. Es varen realitzar avaluacions clíniques (PANSS, CGI) i d'efectes adversos (Escala de Simpson-Angus, BARS, Calgary,...) i com a variables a estudi es definí d'una banda l'increment hormonal (&#61508;PRL, &#61508;GH, &#61508;ACTH) com la diferència entre la màxima resposta hormonal provocada pel mCPP i el nivell hormonal basal i de l'altra la resposta clínica com el percentatge de reducció en els valors de l'escala PANSS total a les 6 setmanes de tractament. Com a conclusions es destaca que durant el tractament de les exacerbacions agudes de l'esquizofrènia amb un antipsicòtic amb activitat antagonista dopamina-serotonina, com és la risperidona, es produeix un increment marcat dels nivells plasmàtics basals de PRL. Aixímateix, l'administració de mCPP provoca una augment significatiu de les hormones hipofisàries en aquests pacients. Es remarca que un elevat alliberament hormonal de PRL induït pel mCPP (funció serotoninèrgica) abans del tractament amb risperidona es correlaciona amb una reducció dels símptomes positius en les exacerbacions de l'esquizofrènia. Finalment i en contra de l'esperat, el tractament amb risperidona no bloqueja la resposta d'alliberament hormonal induïda pel mCPP, suggerint a les dosis clíniques utilitzades no es comporta com un potent antagonista 5-HT2C.

Los pacientes bipolares presentan tasas muy elevadas de conductas suicidas. Dado que el litio, uno de los fármacos más ampliamente utilizado para tratar el trastorno bipolar, ha demostrado presentar ciertas propiedades antisuicidas y antiimpulsivas, pretendemos analizar el impacto que la variabilidad genética en algunos de los genes implicados en algunas de las vías relacionadas con el mecanismo de acción del litio ejerce sobre la conducta suicida, así como en los niveles de impulsividad, dimensión considerada tradicionalmente como un potencial endofenotipo de la conducta suicida. Además, habiéndose establecido una asociación entre un peor nivel de funcionamiento y la historia de conducta suicida en este grupo de pacientes, también nos propusimos estudiar el rol que la impulsividad podría desempeñar en el nivel de deterioro funcional que los pacientes bipolares presentan. Para analizar el efecto de la variabilidad genética en las vías vinculadas al mecanismo de acción del litio tanto en la emergencia de la conducta suicida, como en el nivel de impulsividad de los pacientes bipolares se llevaron a cabo dos estudios de asociación genética. En el primero de ellos, los resultados mostraron que los portadores del genotipo AA para el SNP rs669838 perteneciente al gen IMPA2 (OR= 2.92; IC95% [1.20-7.15]; χ²= 7.015; p=0.008) y el genotipo GG del rs4853694 del gen INPP1 (OR= 3.69; IC95% [1.05-14.56]; χ²=5.66; p=0.02) presentaban un riesgo de cometer tentativas suicidas, aproximadamente, 3 veces mayor en comparación con aquellos que presentaban un genotipo diferente. En el caso del gen GSK3β, los portadores del alelo T (T/T o T/-) del SNP rs1732170 (OR= 2.05; IC95% [1.02-4.16]; χ²= 7.7; p=0.029) y los portadores del alelo A (A/A o A/-) del rs11921360 (OR= 3.2; IC95% [1.03-13.49]; χ²=4.7; p=0.02) presentaban también el doble y el triple de riesgo de presentar conductas suicidas, respectivamente. Respecto a los niveles de impulsividad, los resultados obtenidos indicaron que los pacientes portadores del alelos T para el SNP rs1732170 (18.95 vs. 17.38; F=9.470; p=.002; η2 parcial=5.1%; Poder observado=86.4 %) y los del alelo G del SNP rs334558 (19.37 vs. 17.88; F=5.715; p=.018; η2 parcial =3.2%; Poder observado=66.2%), ambos pertenecientes al gen GSK3β, presentaban mayores puntuaciones en la subescala de impulsividad cognitiva. En el tercero de los estudios, cuyo objetivo era analizar la potencial relación entre la impulsividad y el nivel de funcionamiento global de los pacientes bipolares, se halló mostraron que los niveles de impulsividad y funcionamiento no eran independientes, mostrando una correlación positiva (r pearson=0.300; p<0.001), esto es, a mayor impulsividad, mayor deterioro funcional. Respecto al análisis multivariante, destacar que de entre todas las variables analizadas, tan solo la presencia de sintomatología depresiva (β=1.580; p<0.001), el número de hospitalizaciones previas (β=0.837;p=0.019) y los niveles de impulsividad (β=0.319;p=0.004) se asociaron significativamente a un peor funcionamiento global. En resumen, nuestros resultados parecen confirmar que la variabilidad genética en genes implicados tanto en la vía de los fosfoinositoles como de la Wnt/β-catenina se asociaría tanto una mayor vulnerabilidad para la emergencia de conductas de tipo suicida en el caso del trastorno bipolar y, en el caso específico del gen GSK3β, también se asocia niveles incrementados de impulsividad cognitiva. Por otro lado, nuestros resultados sugieren que la impulsividad, del mismo modo que la sintomatología depresiva y el número de hospitalizaciones, se asocia fuertemente al deterioro funcional en el trastorno bipolar, especialmente en los dominios de funcionamiento cognitivo, manejo de las finanzas y autonomía personal. / Bipolar patients are at high risk of suicide. Bearing in mind that lithium, one of the mainstays of the treatment of BP, presents antisuicidal and antiimpulsive properties, our aims was to analyze the impact of genetic variability at genes involved in its putative mechanism of action such on the emergence of suicidal behaviour as well on increased impulsivity, which in turn has been traditionally considered as a potential endophenotype of suicidality. In addition, considering that it has been established a link between history of suicidal behaviour and a poor functional outcome, we also investigated the functional impact of trait-impulsivity in bipolar disorder. Our results showed that genetic variability at both the phosphoinositol and the Wnt/β-catenin pathways increases the risk of suicidal behavior in bipolar patients and, in the specific case of GSK3 gene, it is also associated with increased levels of cognitive impulsivity. Furthermore, our results suggest that impulsivity, as well as depressive symptoms and hospitalizations, is strongly associated with functional impairment in bipolar disorder, especially in the domains of cognitive functioning, finance and autonomy domains.

Els pacients amb esquizofrènia presenten un dèficit en àrees de la cognició social. Entre d'altres, diversos estudis han demostrat a) un dèficit en el reconeixement d'expressions facials relacionat amb un funcionament aberrant en l'amígdala cerebral i b) un dèficit a l'hora d'interpretar correctament els pensaments i les emocions dels altres que s'ha associat de forma teòrica amb la manca de consciència de malaltia i amb un funcionament anòmal en estructures prefrontals. En el moment actual hi ha encara una escassetat d'estudis en mostres de pacients en primer episodi psicòtic, que són necessaris per a aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals de l'esquizofrènia evitant les variables de confusió del tractament i del curs deteriorant de la malaltia. El nostre treball es basa en l'estudi d'aquests dos dèficits de la cognició social a través d'un estudi de ressonància magnètica estructural i funcional en pacients en primer episodi psicòtic amb l'objectiu d'aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals d'aquests dominis en l'esquizofrènia. El nostre estudi és el primer que avalua aquestes dues esferes mitjançant ressonància magnètica en un primer moment sense la influència del tractament, i en un segon moment un cop el tractament ha conduït a una estabilitat clínica, Els resultats de les imatges funcionals donen suport a un hipofuncionament de les estructures límbiques, incloent el complex amígdala-hipocamp, durant el reconeixement d'expressions facials en el grup de pacients durant el debut de la malaltia. Alhora, el nostre treball és el primer estudi que evidencia una milloria d'aquest funcionament després del tractament. Aquesta troballa, i els patrons d'activació davant de cada estímul emocional, suggereixen un model de relació activitat amigdalar / estímul emocional en el grup de pacients, diferent al patró del grup control. Aquest model explicaria les aparents contradiccions en la bibliografia prèvia. Els resultats de l'anàlisi estructural evidencien una relació entre manca de consciència de malaltia i estructures prefrontals, entre elles el còrtex prefrontal medial, recolzant així una connexió estructural amb els dominis de la Teoria de la Ment que tan extensament ha estat reportada de forma teòrica. En conjunt, el nostre estudi és el primer a aportar dades dels dèficits estructurals i funcionals en el reconeixement d'expressions emocionals en pacients no tractats durant el primer episodi psicòtic, així com els canvis funcionals després del tractament amb fàrmacs antipsicòtics. Per altra banda, l'estudi és el primer a aportar un coneixement de les estructures implicades en la manca d'insight en primers episodis psicòtics previ al tractament farmacològic. / Los pacientes afectos de esquizofrenia presentan un déficit en diversas áreas de la cognición social. Entre otros, diversos estudios han mostrado un déficit en 1) el reconocimiento de expresiones faciales, relacionado con un funcionamiento aberrante en la amígdala cerebral y 2) un déficit en la inferencia e interpretación de los estados mentales de los demás, que se ha asociado de forma teórica con la ausencia de conciencia de enfermedad y con un funcionamiento anómalo en estructuras cerebrales prefrontales. En el momento actual existen aún pocos estudios con muestras de pacientes en primer episodio psicótico, que son necesarios para profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de la esquizofrenia evitando así las variables de confusión del tratamiento y del curso deteriorante de la enfermedad. Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de estos dos dominios de la cognición social en la esquizofrenia, estudiamos mediante resonancia magnética estructural y funcional a pacientes en primer episodio psicótico. Nuestro estudio es el primero en evaluar estas dos esferas mediante resonancia magnética funcional en un primer tiempo sin la influencia del tratamiento, y en un segundo tiempo una vez el tratamiento ha conducido a la estabilidad clínica. Los resultados de las imágenes funcionales muestran una hipoactividad de las estructuras límbicas, incluyendo el complejo amígdala-hipocampo, durante el reconocimiento de expresiones faciales en el grupo de pacientes antes de iniciar el tratamiento. Además, los resultados muestran un aumento en la actividad de la amígdala después del tratamiento. Este hallazgo, junto con los distintos patrones de activación durante cada uno de los estímulos emocionales presentados, permiten sugerir un modelo de relación entre actividad amigdalar y estímulo emocional, diferente en el grupo de pacientes que en grupo control. Este modelo explicaría las aparentes contradicciones en la bibliografía previa. Los resultados del análisis estructural evidencian una relación entre ausencia de conciencia de enfermedad y estructuras prefrontales, entre ellas la corteza prefrontal medial, apoyando así una conexión estructural con regiones implicadas en la Teoría de la Mente, que tan extensamente han sido referidas de forma teórica. En conjunto, nuestro estudio es el primero en mostrar déficits estructurales y funcionales en el reconocimiento de expresiones emocionales en pacientes aún no tratados durante el primer episodio psicótico, así como cambios funcionales después del tratamiento con fármacos antipsicóticos. Por otro lado, nuestro estudio relaciona estructuras cerebrales con la ausencia de insight en primeros episodios psicóticos previo al inicio del tratamiento. / Patients with schizophrenia show a deficit in several areas of social cognition. Amongst them, previous studies have shown 1) an impairment in facial emotion recognition which has been related to abnormal amygdala activation and 2) a deficit on inference and interpretation of the emotions of others, which has been theoretically associated with a lack of insight and with a malfunction in prefrontal areas. At present there are still few studies with samples of first psychotic episode patients, which are necessary to deepen the understanding of structural and functional basis of schizophrenia avoiding the confounding effects of treatment and the course of illness. In order to study in depth the structural basis and functional domains of these two deficits in social cognition in schizophrenia we used structural and functional MRI in patients with first psychotic episode. Our study is the first to longitudinally evaluate these two areas using functional MRI in first episode subjects first, without the influence of treatment, and second, once the treatment has led to clinical stability. The functional neuroimaging results show an underactivation of limbic structures, including the amygdala, during the recognition of facial emotions in patients before starting antipsychotic drugs. At the same time, we found a trend to increase amygdala activation after antipsychotic drugs when clinical melioration was reached. These findings, together with the different patterns of activation during each emotional stimuli allow us to suggest a model of relation between amygdala activity and stimulus valence which is different for patients and controls. This model would explain the apparent contradictions in previous literature. Structural results show a relation between lack of insight and prefrontal brain structures, including medial prefrontal cortex, supporting a structural connection with regions involved in theory of mind. To sum up, our study is the first to show structural and functional deficits in the recognition of emotional expressions in untreated patients during the first psychotic episode, and related functional changes after treatment with antipsychotic drugs. On the other hand, our study links brain structures with the lack of insight in first psychotic episodes prior to initiation of treatment.

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más comunes que se inicia en la edad temprana y que se caracteriza por presentar un cuadro clínico de inatención, hiperactividad e impulsividad. Desde un punto de vista farmacológico, el metilfenidato (MFD) es el fármaco de primera elección para tratar el TDAH debido a la alta eficacia que presenta a la hora de mejorar los síntomas, no obstante, se ha estimado que un 30% de estos pacientes no responden de manera adecuada. Actualmente no se disponen de marcadores clínicos, genéticos o neurobiológicos que permitan identificar a los pacientes susceptibles de presentar una buena o mala respuesta al MFD. El objetivo del presente estudio ha sido identificar a través de técnicas de resonancia magnética (RM) y variables clínicas y neuropsicológicas si existen diferencias cerebrales y/o clínico-cognitivas entre los pacientes que presentan una respuesta favorable o desfavorable al MFD. Para ello, se ha utilizado un diseño ex post facto de casos y controles para estudiar una muestra de 27 pacientes TDAH (de entre 6 y 15 años de edad) naïve al tratamiento con MFD. La evaluación clínica de los pacientes al mes de iniciar el tratamiento farmacológico ha indicado que 16 sujetos han presentado una respuesta favorable y 11 desfavorable. Los resultados de RM han mostrado que los pacientes con una buena respuesta al MFD tienen una mayor concentración de sustancia gris en la cabeza de ambos núcleos caudados y en el núcleo accumbens derecho respecto a los pacientes que no responden de manera adecuada. En relación a las variables clínicas y neuropsicológicas, no se han encontrado diferencias entre los dos grupos antes de iniciar el tratamiento farmacológico, sin embargo sí se han hallado en la evaluación post-tratamiento en el cuestionario de Conners para padres y el test Continuous Performance Test. Asimismo, se ha encontrado una relación entre estas dos medidas y los volúmenes del núcleo caudado y accumbens de manera bilateral. Estos resultados no sólo apoyan la hipótesis sobre la implicación de estas estructuras en la fisiopatología del TDAH, sino que también ponen de manifiesto su implicación en la respuesta al tratamiento farmacológico y su relación con los síntomas tanto cognitivos como conductuales que se manifiestan en los pacientes con TDAH. Los resultados derivados de este trabajo podrían ser de gran utilidad para determinar un fenotipo neuroanatómico que permita diferenciar a los pacientes que presentarán una respuesta favorable o desfavorable al MFD en el momento del diagnóstico y predecir su grado de mejoría a nivel clínico y neuropsicológico / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common neurodevelopmental disorders occurring in childhood. The main symptoms are developmentally excessive levels of inattention, impulsivity and hyperactivity. Methylphenidate (MPH) is the drug of first choice for treating ADHD because of its high efficacy to reduce the symptoms. It has been estimated that 30% of patients with ADHD do not respond adequately to MPH. Presently, there are no clinical or biological markers distinguishing good and bad responders. The aim of this study was to evaluate whether anatomical and/or clinical/cognitive differences exist between these two types of patients (good and bad responders) by applying magnetic resonance (MR) procedures and clinical and neuropsychological assessments. A case-control study was implemented to analyze a sample of twenty-seven treatment-naïve patients with ADHD (between six and fifteen years old). MPH administration started one day after the MR acquisition. After a month, psychiatrists established the good or poor response to MPH according to clinical criteria. Sixteen patients showed good response to the MPH and eleven did a poor one. The results has showed the good responders had a higher concentration of gray matter in the both Caudate nucleus head and the right Accumbens nucleus than the bad responders. Before MPH treatment it has no found differences between groups regarding clinical and neuropsychological measures. However, statistical differences has found in the Conners' Parent Rating Scales (CPRS) and Continuous Performance Test (CPT) after treatment. Furthermore, a significant correlation has found between Caudate and Accumbens nuclei volume (bilaterally) and the CPRS and CPT improvement. These results support the hypothesis of the involvement of the Caudate and Accumbens nuclei in MPH response and in physiopathology of ADHD. Also, such findings could also be useful to determinate a neuroanatomical phenotype as an eventual sign that helps in characterizing, at the time of diagnosis, patients with good and bad response to MPH and predicting the clinical and neuropsychological improvement level.

Introducció. Una de les característiques primàries en l’esquizofrènia i en el trastorn esquizoafectiu és la pèrdua de les funcions neurocognitives. Els programes de rehabilitació cognitiva, tot i que han mostrat bons resultats sobre la neurocognició; són tractaments que presenten notables limitacions en la generalització de la seva eficàcia, així com en el manteniment d’aquesta en el temps. L’objectiu principal d’aquest estudi va ser avaluar l’efectivitat d’un nou programa de rehabilitació cognitiva, el Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental, (GNPT®-SM), en adults en fases inicials de l’esquizofrènia i/o del trastorn esquizoafectiu. Mètode. Es va avaluar l’efectivitat del programa GNPT®-SM a través d’un assaig clínic, de caràcter prospectiu, obert i aleatori. S’avaluà l’efectivitat en termes de funcionament neurocognitiu, simptomatologia i en funcionalitat global. Tanmateix, s’estudià el manteniment de l’efecte en el temps. Resultats. Els anàlisis MANOVAs van revelar resultats estadísticament significatius en la interacció Grup x Temps en memòria verbal i en funcions executives. Els tamanys de l’efecte obtinguts van ser moderats-alts (d= 0.53-0.93). Es va observar un augment del rendiment per a la globalitat de les funcions cognitives així com també millores en els símptomes d’ansietat i depressió, i en la qualitat de vida en els pacients del grup GNPT®-SM. Conclusions. Els pacients amb primer episodi d’esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu que van atendre el GNPT®-SM, van millorar significativament els dèficits de memòria verbal i memòria de treball, en comparació amb els pacients del grup control. Implicacions. Aquest estudi ofereix evidències a favor de l’efectivitat del GNPT®-SM com a instrument d’intervenció terapèutica per a la millora dels dèficits cognitius, de la simptomatologia, funcionalitat i qualitat de vida, en pacients amb psicosi de diagnòstic recent. / Introducción. Una de las características primarias en la esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo es la pérdida de las funciones neurocognitivas. Los programas de rehabilitación cognitiva han demostrado buenos resultados sobre la neurocognición; sin embargo, estos tratamientos presentan notables limitaciones en la generalización de su eficacia, así como en su mantenimiento en el tiempo. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la efectividad de un nuevo programa computarizado de rehabilitación cognitiva, el Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental (GNPT®-SM), en adultos en fases iniciales de esquizofrenia y/o del trastorno esquizoafectivo. Método. Se evalúo la efectividad del programa GNPT®-SM a través de un ensayo clínico, de carácter prospectivo, abierto y aleatorio. Se evaluó la efectividad en términos de funcionamiento neurocognitivo, sintomático y funcionalidad global. Asimismo, se estudió el mantenimiento del efecto en el tiempo. Resultados. Los análisis MANOVAs revelaron resultados estadísticamente significativos en la interacción de Grupo x Tiempo en memoria verbal y funciones ejecutivas. Los tamaños del efecto obtenidos fueron moderados-altos (d= 0.53-0.93). Se observó un aumento del rendimiento para la globalidad de las funciones cognitivas así como también mejorías en los síntomas de ansiedad y depresión, y en la calidad de vida en los pacientes del grupo GNPT®-SM. Conclusiones. Los pacientes con primer episodio de esquizofrenia y/o del trastorno esquizoafectivo que recibieron el GNPT®-SM mejoraron significativamente en los déficits de memoria verbal y de memoria de trabajo en comparación con los pacientes del grupo control. Implicaciones. Este estudio ofrece evidencias a favor de la efectividad del GNPT®-SM como un instrumento de intervención terapéutica para la mejora de los déficits cognitivos, de la sintomatología, de la funcionalidad, y de la calidad de vida en pacientes con psicosis de diagnóstico reciente. / Introduction. Cognitive impairment is a core feature in schizophrenia and schizoaffective disorders. Cognitive rehabilitation interventions have shown efficacy in neurocognition; however, these treatments have important limitations on the maintenance and generalization of treatment effects over time. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of a new computerized cognitive rehabilitation program, the Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental (GNPT®-SM), on adults with early onset schizophrenia and/or schizoaffective disorder. Method. A randomized clinical trial evaluated the effectiveness of this program. Neurocognitive, clinical and psychosocial functioning outcomes were evaluated. Results. MANOVAs analysis showed significance results on verbal memory and executive functioning in Group x Time interaction. Effect sizes were moderate-high (d= 0.53 to 0.93). Reduction in anxiety and depressive symptoms and improvements in the global cognitive function scale were observed in the GNPT®-SM group, as well as an increase on global functioning and quality of life outcomes. Conclusions. Early onset schizophrenia and schizoaffective disorder patients that received the GNPT®-SM intervention showed a significant improvement on verbal and working memory outcomes. Implications. The present study offers scientific evidence on GNPT®-SM effectiveness as a treatment for cognitive impairment and functioning, clinical symptoms, and quality of life in adults in the early stages of psychosis.

L’Organització Mundial de la Salut (OMS) determina que la conducta suïcida és un problema de salut pública de primera magnitud. S’estima que cada any un milió de persones moren per suïcidi al món i que les temptatives autolítiques podrien ser 40 vegades més freqüents que aquells que cometen suïcidi. A Catalunya, 500 persones moren per suïcidi anualment. Aquestes xifres són de vital importància ja que una de les poblacions amb major risc reconegut de suïcidi i accessible als programes preventius d'intervenció està constituïda pels pacients supervivents a temptatives de suïcidi que són atesos en els serveis hospitalaris d'urgències. En aquest sentit, les mesures que han demostrat una major efectivitat son aquelles que han millorat l’accesibilitat als serveis de salut de les persones en risc i el seguiment acurat durant el periode critic posterior a la tentativa autolitica. La realitat actual és que practicament no disposem d’estudis de qualitat que demostrin eficacia en programes de prevenció de la conducta suïcida. L’objectiu d’estudi d’aquesta tesis és avaluar l’eficàcia d’un programa d’intervenció telefònica en la prevenció de la conducta suïcida i l’efecte de la intervenció als 5 anys de seguiment. La intervenció telefònica es va dur a terme en els pacients que havien estat atesos i donats d'alta en el servei d'Urgències del Parc Taulí Sabadell Hospital Universitari. La intervenció consistia en un seguiment telefònic durant un any i la priorització d’una visita de seguiment al Centre de Salut Mental a la setmana següent de ser donats d'alta. La intervenció telefònica es realitza a la setmana i als 1, 3, 6, 9 i 12 mesos posteriors al intent de suïcidi. El grup control va ser la població atesa a urgències de l’Hospital Consorci de Terrassa per tentativa autolitica, la qual no va rebre el programa d’intervenció de gestió telefònica. Es va observar que el programa d’intervenció telefònica per als pacients que acudeixen a Urgències per temptativa autolítica és ser més eficaç que el tractament habitual ja que redueix les complicacions i potencialment evita el suïcidi. Els resultats van mostrar que la intervenció aconseguia retardar el temps que els pacients tardaven en fer la temptativa autolítica, i per tant evitava que el pacient realitzés una temptativa autolítica en el període de màxim risc, i, per altra banda, reduïa la freqüència de temptatives durant el primer any d’intervenció. Aquest segon resultat positiu del programa és dins d'una tendència general cap a una reducció de la taxa de reintent suïcidi en les dues comunitats. El follow-up de 5 anys que hem realitzat un cop finalitzada la intervenció, ha demostrat que els efectes beneficiosos de la intervenció no es mantenen a llarg termini. La gestió telefònica realitzada en un entorn de pràctica clínica real podria ser una estratègia útil i poc costosa d'implementar en altres centres de salut mental Esperem que això, amb l'ajuda de més estudis, donarà lloc a una millor comprensió dels factors que hi intervenen i a una millora de la eficàcia de les intervencions . / The World Health Organization (WHO) states that suicidal behavior is a first magnitude public health problem. It is estimated that every year one million people die by suicide in the world. Suicide attempts could be 40 times more frequent than those who commit suicide. In Catalonia, 500 people die by suicide each year. These data are vital because one of the populations at risk of suicide known and accessible preventive intervention programs is made up of surviving patients in suicide attempts are treated at hospital emergency services. In this regard, the measures that have proven more effective are those that have improved accessibility to mental health services for people at risk and also careful monitoring intervention during the critical period after the suicide attempt. The current situation is that we still do not have enough quality studies that demonstrate efficacy in prevention programs for suicidal behavior. The aim of this thesis study is to evaluate the effectiveness of a telephone management program in the prevention of suicidal behavior and the effect of the intervention at 5 years of follow up. The intervention was conducted in patients who had been treated for suicide attempt and discharged from the Emergency Room of Parc Tauli Sabadell Hospital Universitari. The intervention consisted of a telephone follow-up intervention for one year and a first week post-discharge visit at the Mental Health Centre. The telephone follow-up start at 1 week and 1, 3 , 6, 9 and 12 months after the suicide attempt . The control group was given a population Emergency Hospital Consortium of Terrassa tentative autolitica , which did not receive the intervention program management Telephone A telephone management programme for patients with suicide attempts admitted to emergency departments, including an early post-discharge visit by a psychiatrist proves to be more efficient than usual treatment as it reduces complications and potentially prevents suicide completion. Our results show that such an intervention is effective in delaying further suicide attempts and in reducing the rate of reattempts during the year of intervention. This second positive finding of the programme is within a general trend towards a reduction in the suicide reattempt rate in both communities. Over the long term, the beneficial effects were not mantained. The telephone management of cases in a real clinical-practice setting could be a useful strategy and inexpensive programme to implement in other mental health centres. We hope that this, with the help of further studies, will lead to a better understanding of the factors involved in this type of intervention and a consequent improvement in its effectiveness.

Introducción Los estudios de terapia estrogénica en mujeres postmenopáusicas proporcionan pruebas de un efecto de las hormonas sexuales sobre la función cognitiva. Los estrógenos han demostrado alguna utilidad para prevenir el declive normal relacionado con la edad en las funciones cognitivas, especialmente en memoria. El potencial terapéutico de los estrógenos en la esquizofrenia es cada vez más reconocido. El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), que parece actuar de manera similar a los estrógenos conjugados en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos del cerebro, y puede ser una mejor opción terapéutica, ya que no tiene los efectos negativos de los estrógenos sobre el tejido mamario y el tejido uterino. Objetivos: • Evaluar el efecto del raloxifeno como tratamiento adyuvante para los síntomas cognitivos en las mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia. • Evaluar la asociación entre la psicopatología y el funcionamiento neuropsicológico, tras el tratamiento. • Conocer el efecto tras la retirada del fármaco y posterior reintroducción Métodos: Artículo 1: Ensayo clínico de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo. Las pacientes fueron reclutadas de las unidades de hospitalización y consultas externas del Parc Sanitari Sant Joan de Deu y la Corporación Sanitaria Parc Taulí. Treinta y tres mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia (DSM-IV-TR) fueron aleatorizadas a recibir raloxifeno (16 mujeres) o placebo (17 mujeres). Las medidas de eficacia son: tests de memoria, tests de atención y de funcionamiento ejecutivo. Se evaluaron al inicio y en la semana 12. Artículo 2: A través de la metodología de caso único se ha explorado cómo podría actuar el raloxifeno sobre síntomas clínicos y funcionamiento neuropsicológico, de una mujer postmenopáusica con esquizofrenia. Se ha realizado un periodo de seguimiento de 12 meses, donde se evaluaba también el efecto de la retirada del fármaco y posterior reintroducción, dado que ningún estudio lo había investigado. En este caso los resultados de eficacia se compararon con valores normalizados de los diferentes tests. Resultados Artículo 1: Los grupos fueron homogéneos en cada una de las variables relevantes al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con raloxifeno obtuvieron mejores resultados en áreas relacionadas con el funcionamiento ejecutivo y aspectos relacionados con la memoria. Dicha mejora no correlacionó con la mejoría clínica. Artículo 2: Respecto las variables neuropsicológicas se tomaron medidas en el momento basal, a los 6 meses y los 3 meses sin tratamiento. No se tomaron medidas tras la reintroducción del raloxifeno 60 mg. Encontramos una mejora clínicamente relevante a los 6 meses de tratamiento en el parámetro de resistencia a la interferencia del test de Stroop y en el test de velocidad de procesamiento del TMT-A. El resto de parámetros se mantuvieron sin cambios. A los 3 meses de retirar el tratamiento hubo un empeoramiento clínicamente relevante en el test de Stroop (interferencia) y en el test de evocación de palabras, bajando a rendimientos peores que en el nivel basal. El resto de parámetros evaluados se mantuvieron estables. Conclusiones • El raloxifeno parece tener un efecto positivo sobre algunas funciones cognitivas en mujeres postmenopáusicas que padecen esquizofrenia. • Las funciones que mejoran son: áreas de la memoria verbal, la velocidad de procesamiento y algunas funciones ejecutivas, como resistencia a la interferencia y evocación fonética. • No hay asociación clara de que la mejoría de las funciones cognitivas se relacione con la mejoría de los síntomas clínicos. • La retirada del fármaco podría ocasionar de nuevo un empeoramiento de los síntomas cognitivos y clínicos. / Introduction Studies of estrogen therapy in postmenopausal women have demonstrated the effect of sex hormones on cognitive function. Estrogens have been shown to be useful in preventing the normal decline in cognitive function, especially that of memory, associated with age. The therapeutic potential of estrogens is increasingly being recognized. Raloxifene is a selective estrogen receptor modulator (SERM) that appears to act in a similar way to conjugated estrogens in the dopaminergic and serotoninergic systems of the brain, and it may be a preferable therapeutic option, since it does not have the possible negative effects of estrogens on mammary and uterine tissue. Objectives: • To evaluate the usefulness of raloxifene as an adjuvant treatment for the cognitive symptoms of post-menopausal women with schizophrenia. • To better understand the relationship between psychopathological improvement and cognitive results. • To learn of the effects following withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction. Methods: Article 1: Randomized 12-week double-blind clinical trial with parallel groups, controlled with placebo. The patients were recruited from the hospital units and outpatient clinics of the Parc Sant Joan de Déu, and the Corporació Sanitària Parc Taulí,. Thirty-three post-menopausal women with schizophrenia (DSM-IV-TR) were randomized to receive raloxifene (16 women) or placebo (17 women). Efficacy was measured with memory tests, attention tests, and executive functioning tests. Participants were assessed at the outset and at week twelve. Article 2: Based on the single-case methodology we explored how raloxifene might act upon clinical symptoms and neuropsychological functioning in a post-menopausal woman with schizophrenia. With a twelve-month follow-up period it was possible also to evaluate the effect of withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction, which no prior study had examined. In this case the results for efficacy were compared with normalized values of different tests. Results Article 1: The groups were homogeneous in each of the relevant variables at the outset of treatment. The addition of raloxifene to regular antipsychotic treatment showed: We found significant differences in any aspects of memory and executive function. Patients treated with raloxifene do better in areas related to executive functioning and memory aspects. This improvement does not correlate with clinical improvement. Article 2: Regarding the neuropsychological variables, measurement was carried out at baseline, 6 months, and 3 months without treatment. We do not have measurements following the reintroduction of raloxifene 60 mg. We found clinically relevant improvement at 6 months of treatment in the parameter of resistance to interference in the Stroop test, and in the test of processing speed of the TMT-A. The other parameters showed no change. At 3 months following withdrawal of treatment there was a clinically relevant worsening on the Stroop test (interference) and on the word eliciting test, with performance dipping below baseline levels. The other parameters remained stable. Conclusions • Raloxifene seems to have a positive effect on some cognitive functions in post-menopausal women suffering schizophrenia. • The functions that improved seem to be those related to verbal memory, processing speed, and executive functions such as resistance to interference and phonetic fluency. • There was no clear correlation between improvement in cognitive function and improvement in clinical symptoms. • Following the withdrawal of the medication, there may be a worsening of cognitive and clinical symptoms.