La présente thèse porte sur des postulats philosophiques qui fondent l'activité coopérative. La coopérative est une association de personnes réunies sur une base volontaire afin de satisfaire des aspirations et des besoins d'ordre économique, social et culturel par le biais d'une entreprise collective où le pouvoir est exercé démocratiquement. Une représentation particulière de l'être l'humain, un cadre normatif spécifique et des finalités existentielles singulières se dégagent de cette définition. Ainsi, de la coopérative émerge une autre vision du monde. Par conséquent, elle contraste avec le paradigme dominant actuel de type économiste, qui base toute sa praxis sur la logique interne de l'homo œconomicus et des valeurs qui transcendent cette posture héritée du libéralisme classique et confirmée par le nouveau libéralisme du 20e siècle. Hautement influencé par cette représentation du monde, l'Occident est toujours aux prises avec les conséquences sociales, économiques, politiques, culturelles que provoque un système dont la chrématistique institutionnalisée tente de subordonner le politique et le du social à l'économique, conduisant ainsi au réductionnisme anthropologique et éthique. Devant l'impasse qu'il suscite, bon nombre d'auteurs en questionnent actuellement la pertinence et la justesse. Cela conduit aussi à l'évaluation d'un changement de paradigme pour notre temps et à l'analyse d'alternatives. Une question se pose : le coopératisme, malgré la méconnaissance de son objet, voire sa marginalité, peut-il être considéré comme un paradigme ayant des attributs suffisamment développés pour se présenter comme une perspective convenable pouvant répondre aux attentes d'aujourd'hui? Cette recherche tente d'analyser cette possibilité en resituant la coopérative dans un contexte paradigmatique et en revisitant les caractéristiques philosophiques et éthiques de l'homo cooperatus, c'est-à-dire cette personne comme être singulier, dynamique et multidimensionnel incorporé dans une communauté humaine concrète. Inspiré de l'idéal démocratique républicain et influencé par le libéralisme et le socialisme, le coopératisme propose un ensemble de valeurs qui s'imbriquent les unes dans les autres comme un tout ouvrant des perspectives différentes de développement d'humanité. L'analyse exposée dans cette thèse présente le coopératisme comme une alternative contemporaine qui tente de redonner à l'économie, comme oikonomia, toutes ses lettres de noblesse en intégrant continuellement cette dimension dans les autres sphères humaines qui se voient, par le fait même, rééquilibrées. Cette multidimensionnalité coopérative repositionne la personne au cœur d'un projet personnel et social d'envergure. Le coopératisme se dévoile ainsi comme la possibilité d'une démocratisation de l'économie. Il possède en son sein les caractéristiques philosophiques et éducatives nécessaires capables de susciter une transformation de la pensée et des institutions. Ainsi, le coopératisme ne se présente pas seulement comme une entreprise au sens classique du terme, mais aussi comme une école d'apprentissage démocratique et comme un paradigme à part entière capable de confronter l'actuel aux prises avec des anomalies qu'il tarde à résoudre. Le cadre normatif proposé par le coopératisme et la matrice anthropologique qu'il renferme nous portent à penser qu'il peut définitivement vaincre sa marginalité et s'inscrire comme un ouvrage de reconstruction du bien commun et d'un vivre ensemble authentique. En bref, le coopératisme est aussi une œuvre civilisationnelle pour notre temps.

Das humane Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) gilt als wichtiger Krankheitserreger für Säuglinge und Kleinkinder sowie für ältere Personen und immunsupprimierte Patienten. Krankheitssymptome und teils schwerwiegende Verläufe werden dabei eher einer Immunpathogenese zugeschrieben als der Virusvermehrung selbst. Aus Ermangelung eines adäquaten Tiermodells wird häufig das RSV-verwandte Pneumonievirus der Maus (PVM) als Ersatzmodell für schwere Pneumovirusinfektionen verwendet. In dieser Dissertation wurde zum einen die spatiotemporale Rekrutierung von zellulären Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Verhältnis zum Verlauf einer PVM-Infektion in immunkompetenten und immunsupprimierten Wirten untersucht. Zum anderen wurde die Pathogenese einer Pneumovirusinfektion anhand des PVM-Modells in Mauslinien mit definierten Immundefizienzen analysiert. Wie bereits in einer früheren Untersuchung ermittelt, korrelierte die Rekrutierung von CD8+ T-Lymphozyten mit der Viruseliminierung (Frey et al., 2008). B-Lymphozyten wurden aktiv in das Lungengewebe PVM infizierter C57BL/6-Mäuse rekrutiert, wobei sie perivaskuläre und peribronchiale Foki, die ebenfalls CD4+ T-Zellen enthielten, bildeten. Dies könnte auf die Bildung tertiärer lymphoider Gewebe hindeuten. Die Rekrutierung von Zellen der angeborenen Immunantwort (NK-Zellen, neutrophile Granulozyten) geschah parallel bzw. verzögert zur Virusvermehrung und damit eher spät während der Infektion. Die Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten erfolgte erst in der Eliminationsphase der PVM-Infektion zusammen mit CD4+-T-Zellen. Zusätzlich wurde ermittelt, dass Alveolarmakrophagen (AMΦ) in vivo mit PVM infiziert und dabei transient depletiert wurden. Die Depletion der AMΦ schien dabei nicht durch Lymphozytenpopulationen zu erfolgen. Die Charakterisierung der PVM-Infektion bei Mäusen mit definierten Immundefizienzen ergab, dass B-Lymphozyten zur partiellen Viruskontrolle in T-Zell-defizienten Mäusen beitragen und dadurch zur Protektion vor letalen Verläufen bei diesen Mäusen führen. Die Letalität bei diesen Mäusen, insbesondere in Abwesenheit von funktionellen B-Zellen, war mit Kontrollverlust über die Virusvermehrung assoziiert. B-Lymphozyten 2 wurden effizient in das infizierte Lungengewebe von T-Zell-defizienten Mäusen rekrutiert. Das Serum T-Zell-defizienter Mäuse wies eine PVM-neutralisierende Aktivität auf, die mit dem Erscheinen PVM-spezifischer IgM-Antikörper, T-Zell-unabhängig synthetisiert, korrelierte. IgG-Antikörper waren jedoch zu diesen Zeitpunkten (14 d.p.i.) nicht nachweisbar. Dies wurde möglicherweise durch unvollständigen oder verzögerten Reifungsprozess von B-Lymphozyten in T-Zell-defizienten Mäusen reflektiert, da verschiedene Antikörperklassen, wie IgM- und IgG-Antikörper zeitgleich exprimiert wurden. Eine hohe Heterogenität bzgl. der klinischen Symptome und dem Ausgang der Infektion schien außerdem ein Kennzeichen von PVM-Infektionen unter bestimmten Immundefizienzen zu sein. Der adoptive B-Zell-Transfer in B6.Rag1-/--Mäuse verändert die Krankheitsverläufe nach PVM-Infektion, da einige B-Zell-transplantierte Mäuse ohne klinische Symptome zu zeigen überlebten und andere zwar Gewicht verloren und die Versuchsabbruchkriterien erreichten, aber die Heterogenität der Krankheitsverläufe reduziert war. Adoptiv transferierte B-Lymphozyten wurden außerdem in lymphatische Organe und in infiziertes Lungengewebe rekrutiert und waren in der Lage zu Plasmazellen zu reifen. Es gibt somit erste Indizien, dass B-Zellen zu einem Schutz bei einer akuten PVM-Infektion beitragen. / The human respiratory syncytial virus (RSV) is an important pathogen for infants, elderly and immunosuppressed patients. The disease symptoms are rather attributed to a dysregulated immune response and a resulting immunopathology than to virus replication itself. Due to lack of a permissive animal model the RSV-related pneumonia virus of mice (PVM) is frequently used as surrogate model for severe pneumovirus infection. During this thesis, the spatiotemporal recruitment of cellular components of the innate and adaptive immune response was analyzed in relation to PVM infection of immunocompetent and immunosuppressed hosts, on one hand. On the other hand, the PVM-infection model was used to investigate the pathogenesis of a pneumovirus infection in mouse strains with defined immunodeficiencies. The recruitment of CD8+ T lymphocytes correlated with the virus elimination, thus, confirming a previous study (Frey et al., 2008). B lymphocytes were actively recruited to the lung tissue of PVM-infected C57BL/6 mice and formed perivascular and peribronchial foci that also contained CD4+ T lymphocytes. This points towards formation of tertiary lymphoid tissue. The recruitment of cells of the innate immune response (NK cells, neutrophils) occurred rather late in infection that is in parallel or delayed respective to the virus replication. Eosinophils increased during the elimination phase of the PVM infection together with an increase in CD4+ T cells.Additionally, it was determined that alveolar macrophages (AMΦ) were infected by PVM in vivo leading to a transient depletion. However, lymphocyte population appeared not to contribute to the depletion of AMΦ. The characterization of the PVM infection in mice with defined immunodeficiencies revealed a contribution of B lymphocytes to partial control over PVM replication, thereby preventing disease or even lethality. The fact that lethal disease progression in these mice was associated with loss of control over virus replication further confirmed a controlling role of B lymphocytes. B lymphocytes were efficiently recruited to the lung tissue of infected T cell-deficient mice. The serum of these mice also contained PVM-neutralizing activity that correlated with an increase of PVM-specific IgM antibodies synthesized in a T cell-independent manner. However, up to day 14 p.i. PVM-specific IgG antibodies were not detectable. This correlated with an incomplete or delayed maturation phenotype of B lymphocytes in T cell-deficient mice illustrated by simultaneous expression of more than one Ig subclass, e.g. IgM and IgG. A significant heterogeneity of disease progression and unpredictable outcome seemed to be characteristic for PVM infections of immunodeficient hosts, in particular those lacking functional B cells. Adoptive B cell transfer into B6.Rag1-/- mice influenced the disease progression and outcome after a PVM infection to some extent: some recipient mice survived the infection without any signs of disease, meanwhile other mice showed rather homogenous weight loss progressing to the humane endpoint similarly to lethally infected wildtype mice. Adoptively transferred B lymphocytes, some of which differentiated to plasma cells, were detected in lymphatic organs and the infected lung tissue. Taken together, there are first indications for a protective contribution of B lymphocytes during acute PVM infections.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est le type de leucémie le plus répandu chez les adultes des pays occidentaux. Elle provient notamment de la prolifération accrue des cellules B malignes matures qui s'accumulent progressivement dans les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, la rate et la circulation sanguine. L'évolution clinique de la LLC est très variable. Il a été montré, par notre groupe et répliqué par d'autres, qu'une expression tumorale élevée de la glycosyltransférase UGT2B17 identifie un sous-groupe de patients LLC avec une survie sans traitement et une survie globale réduites. L'expression élevée d'UGT2B17 favorise la prolifération des cellules B leucémiques, suggérant un rôle de cette enzyme dans ce processus, médié entre autres par son activité en inactivant des molécules comme la molécule anti-apoptotique prostaglandine E₂. De plus, l'expression élevée d'UGT2B17 est associée à une réponse réduite aux traitements de chimiothérapie à base de fludarabine et est associée à la résistance aux thérapies ciblées telle que l'ibrutinib. L'ibrutinib cible la tyrosine kinase de Bruton (BTK) de la voie de pro-survie du récepteur à l'antigène des cellules B (BCR). La voie du BCR est reconnue comme étant une voie de pro-survie contribuant largement à la progression de la maladie et elle constitue une cible thérapeutique en LLC. Au cours de mon programme de maîtrise, nous avons testé l'hypothèse que l'UGT2B17 influence le signalosome du BCR. Notre étude de l'expression génique des cellules B leucémiques révèle un enrichissement des effecteurs de la voie du BCR associé à l'expression élevée d'UGT2B17, dont BTK et d'autres effecteurs proximaux de cette voie, suggérant un lien entre UGT2B17 et cette voie de signalisation. L'une de ces protéines, ZAP70, constitue un marqueur de mauvais pronostic connu pour amplifier la signalisation du BCR. L'expression de *ZAP70* est associée à celle d'*UGT2B17* dans plusieurs cohortes de patients LLC. La co-expression élevée de ces deux gènes permet d'identifier un sous-groupe de patients avec le risque le plus élevé de survie globale réduite en comparaison avec l'expression de chacun d'entre eux, suggérant un effet additif. Dans les modèles cellulaires de LLC, la manipulation génétique de l'expression de ces deux gènes démontre une influence sur la prolifération cellulaire. De plus, l'inhibition de *ZAP70* compromet la prolifération des cellules B induite par l'UGT2B17, suggérant que l'effet de UGT2B17 pourrait être médié, du moins en partie, par ZAP70. Les travaux montrent également pour la première fois que la protéine UGT2B17 forme un complexe protéique avec plusieurs kinases du signalosome BCR, incluant BTK, SYK, BTK, ZAP70, LYN et LCK . Ces données suggèrent qu'UGT2B17 pourrait influencer la prolifération des cellules leucémiques par un mécanisme impliquant des interactions protéine-protéine (IPP). Enfin, nos travaux montrent que la double inhibition de SYK et JAK1/3 par le cerdulatinib, s'est avérée plus efficace pour contrer l'effet pro-prolifératif d'UGT2B17 comparativement à l'inhibition de BTK avec l'ibrutinib. Ces observations suggèrent une vulnérabilité thérapeutique chez les patients LLC à haut risque surexprimant UGT2B17. Nos découvertes supportent un rôle pro-oncogénique pour l'UGT2B17 en LLC en tant que nouveau constituant du signalosome BCR. / RChronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia among adults in Western countries. It comes in particular from the increased proliferation of mature malignant B cells which gradually accumulate in the lymph nodes, bone marrow, spleen and blood circulation. The clinical course of CLL is very variable. It has been shown, by our group and replicated by others, that high tumor expression of the glycosyltransferase UGT2B17 identifies a subgroup of CLL patients with reduced treatment-free survival and overall survival. The high expression of UGT2B17 promotes the proliferation of leukemic B cells, suggesting a role for this enzyme in the disease, mediated among other things by its activity in inactivating molecules such as the anti-apoptotic molecule prostaglandin E2. Furthermore, high expression of UGT2B17 is associated with reduced response to fludarabine-based chemotherapy treatments and is associated with resistance to targeted therapies such as ibrutinib. Ibrutinib targets Bruton's tyrosine kinase (BTK) of the B-cell antigen receptor (BCR) pro-survival pathway. The BCR pathway is recognized as a pro-survival pathway contributing largely to disease progression and constitutes a therapeutic target in CLL. During my master program, we tested the hypothesis that UGT2B17 influences the BCR signalosome. Our study of gene expression in leukemic B cells reveals an enrichment of BCR pathway effectors associated with elevated UGT2B17 expression, including BTK and other proximal effectors of this pathway, suggesting a link between UGT2B17 and this signaling pathway. One of these proteins, ZAP70, is a poor prognosis marker known to amplify BCR signaling. ZAP70 expression is associated with that of UGT2B17 in several cohorts of CLL patients. The high co-expression of these two genes allows the identification of a subgroup of patients with the highest risk of reduced overall survival compared to the expression of each of them, suggesting an additive effect. In cellular models of CLL, genetic manipulation of the expression of these two genes demonstrates an influence on B cell proliferation. Furthermore, inhibition of ZAP70 impairs UGT2B17-induced B cell proliferation, suggesting that the effect of UGT2B17 may be mediated, at least in part, by ZAP70. The work also shows for the first time that the UGT2B17 protein forms a protein complex with several BCR signalosome kinases, including BTK, SYK, BTK, ZAP70, LYN and LCK. These datasuggest that UGT2B17 may influence leukemia cell proliferation through a mechanisminvolving protein-protein interactions (PPIs). Finally, our work shows that the dual inhibition of SYK and JAK1/3 by cerdulatinib provedto be more effective in countering the pro-proliferative effect of UGT2B17 compared to theinhibition of BTK with ibrutinib. These observations suggest therapeutic vulnerability inhigh-risk CLL patients overexpressing UGT2B17. Our findings support a pro-oncogenic rolefor UGT2B17 in CLL as a novel constituent of the BCR signalosome.

Montréal Trigonix inc. 2018

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / Plusieurs grandes entreprises clament haut et fort qu’elles agissent de manière socialement responsable, mais de quoi s’agit-il? Est-ce que chercher à maximiser les profits des actionnaires est la meilleure façon de favoriser les intérêts de la société? Est-ce le rôle de l’entreprise d’en faire plus pour la société que ce que la loi prescrit? Ces questions font l’objet du présent mémoire. L’objectif est de présenter trois des principales théories qui traitent de ces questions, de les analyser ainsi que de les comparer les unes avec les autres de manière à se faire une meilleure idée de ce que signifie pour une entreprise d’être socialement responsable. Il est question de la théorie des actionnaires de Milton Friedman, de la théorie des parties prenantes d’Edward Freeman et finalement de l’approche centrée sur la défaillance des marchés de Joseph Heath. À la lumière de ces théories, nous suggérons qu’une entreprise socialement responsable doit être administrée par des gestionnaires qui cherchent à maximiser les profits des actionnaires, mais que ces premiers doivent, dans la mesure du possible, respecter l’esprit des lois et ne pas chercher à exploiter les défaillances du marché.

Montréal Trigonix inc. 2018

Lorsque le lymphocyte B entre en contact avec son antigène, plusieurs interactions sont essentielles. Parmi celles-ci, l'engagement de son récepteur CD40 avec le ligand CD154 d'un lymphocyte T activé est primordial. Des études réalisées in vitro ont démontré que l'intensité et la durée de l'interaction CD40-CD154 entraînent différentiellement l'évolution des lymphocytes B matures naïfs et à mémoire. En conséquence, une source de CD 154 soluble pour stimuler les lymphocytes B a été utilisée dans le but de vérifier comment la modulation de l'interaction modifiait les caractéristiques des populations de lymphocytes B par la transmission intracellulaire du signal, de CD40 au noyau. Les résultats obtenus lors de cette étude suggèrent que certaines voies de signalisation, principalement de la famille des MAPK soit, ERK.1/2 et p38, pourraient être empruntées différemment lors de la liaison de CD40 avec CD154. L'activation modulée des voies de signalisation pourrait participer à la régulation de la réponse immunitaire.

Montréal Trigonix inc. 2018

Le modèle de culture in vitro de l'équipe du Dr. Néron permet l'expansion à long terme des lymphocytes B à mémoire en présence d'une forte interaction entre CD40 et CD154 et d'un mélange d'IL-2, d'IL-4 et d'IL-10. Cette première phase dite d'expansion est suivie d'une phase de différenciation. Ce projet visait l'amélioration des conditions de différenciation, basée sur une faible interaction entre CD40 et CD154 et consistait en l'essai d'une vingtaine de combinaisons de facteurs solubles. Deux mélanges de cytokines soit, IL-6 et IL-10 ainsi que IL-2, IL-4 et IL-10 ont été identifiés et permettaient de diminuer la prolifération, d'augmenter la sécrétion d'IgG et de maintenir la viabilité. Le rendement de ces deux mélanges a été confirmé lors d'essais de transition progressive entre les deux phases. Nos travaux indiquent qu'il est possible d'induire la différenciation des lymphocytes B à mémoire suite à une longue période d'expansion dans le système CD40-CD154.

Partant du constat que, trop souvent, les théoriciens de la guerre juste se contentent uniquement de présenter et d'appliquer une liste de critères afin de juger une guerre particulière sans exposer les raisons justifiant cette liste, il est important, pour défendre une théorie plus forte de la guerre juste, d'exposer plus clairement l'enquête métaéthique soutenant les critères que cette théorie présente. Dans le présent mémoire, nous entendons procéder d’abord à l’examen des justifications classiques des critères de la guerre juste et interroger les critiques qu’on leur oppose de même que les théories philosophiques modernes appuyant le concept de la guerre juste. Puis, nous entendons démontrer qu’en adoptant une méthode cohérentiste et contextualiste, les théoriciens pourront se doter des outils nécessaires pour soutenir une théorie de la guerre juste, laquelle sera apte à justifier efficacement ces mêmes critères et résister aux principales théories rivales.