Minimal access approaches in cardiac surgery and for procedures on the aortic valve began to develop in the 1990s. Several variations were performed in search of the most appropriate technique before the median ministernotomy was established. Despite limited exposure, difficult deairing or cardioplegia application and longer surgical times were described in the literature, surgeons believed that this technique would reduce surgical trauma and bleeding, improve chest stability, reduce pain and respiratory failure and shorten hospitalization and costs, while keeping mortality and morbidity low. The aim of this retrospective study was to review the techniques of minimal invasive surgery on the thoracic aorta in use in Heart Center Leipzig from 1998 to 2011 as well as the preoperative circumstances, intraoperative setup and early and late postoperative outcome of these patients. The results were to be integrated in the current literature and commented on. All 199 patients who underwent a procedure on the proximal aorta through minimal access incision were selected and included in this study. The procedures were completed with a standard surgical setup. Perioperative and intraoperative data were collected from surgical and discharge reports. Elective surgery was performed in 95.5% of the patients. 8.5% were redo procedures. Indication for surgery was dilatation of the proximal aorta in 92.5%, accompanied by pathology of the aortic valve in 87.9%. Access to the surgical site was L-type partial sternotomy in 59.7%. Cannulation for cardiopulmonary bypass was performed mostly through the ascending aorta or aortic arch (arterial line) and right atrium (venous line). Intermittent antegrade cardioplegia was delivered in all patients. Brain protection strategies for patients undergoing aortic arch replacement included hypothermic circulatory arrest and selective cerebral perfusion. Following procedures were performed: isolated aortic arch replacement (n=1); supracoronary ascending aorta replacement (isolated n=15, combined to aortic arch replacement n=8, combined to aortic valve replacement n=37 or combined to both n=10), and aortic root surgery (isolated aortic root replacement or repair n=95, aortic root replacement or repair combined to aortic arch replacement n=33). Cardiopulmonary bypass time was 123 ± 44 minutes. Conversion to full sternotomy was performed in 5 patients due to low cardiac output syndrome or bleeding. Thirty-day mortality was 5.0% (n=10) and ischemic stroke rate was 2.5% (n=5). Reoperation due to bleeding was performed on 13.1% (n=26). The estimated 10-year survival was 76 ± 4%. Clinical research to this subject is limited, based in studies with small populations and heterogenous procedures. Our study confirms the feasibility of minimal access proximal aortic surgery because neither inadequate exposure nor problems with deairing or cardioplegia were reported. Surgical times were shorter than described in the literature. Mortality, stroke, cardiac and sternal complication rates were low and comparable to the results in the literature. We consider that our higher reexploration rate of because of bleeding was caused primarily due to pathological coagulation state. We present the first long term results for minimal access proximal aortic surgery at 10 years. We consider that our results reflect better the risk inherent to minimal access proximal aortic surgery than studies with smaller cohorts but recognize it is limited by its retrospective form and heterogeneity of the reported procedures. Randomized prospective studies should bring more information about the safety of this procedure, but we support ministernotomy as a promising access for selected patients.

BACKGROUND: Calcification is a natural process of bone formation or osteogenesis. However, calcium is able to be deposited abnormally in soft tissues such as the aorta, adipose tissue and liver, causing these to harden. Abnormal calcification in arteries is a common factor contributing to high blood pressure and, further, many severe cardiovascular diseases such as atherosclerosis and coronary disease. In liver and adipose tissue, calcification always takes place accompanied by excess extracellular matrix (ECM) accumulation which is called fibrosis, contributing to cirrhosis and metabolic disorders including insulin resistance. In addition, it is documented that severe calcification in adipose tissues is able to cause damage to the micro-vascular system, and calcification in perivascular adipose tissue (PVAT) is a key effector of arterial stiffness. Dystrophic calcification, one of the most common types of abnormal calcification, usually occurs as a reaction to tissue damage such as obesity-induced inflammation. Increasing numbers of studies indicate that abnormal calcification is the result of re-differentiation towards osteogenesis which occurs in the nascent resident cells under the stimulation of multiple factors. The BMP/Smad signaling pathway is commonly known to participate in bone formation and is implicated in mineralization as well as local induction of inflammation. Importantly, BMP/Smad signaling as an inducer of the osteochondrogenic phenotype in vascular calcification is fully appreciated. However, the molecular events of dystrophic calcification triggered by obesity-induced chronic inflammation still remain unclear. Our previous studies have identified that imbalance with increased activity of neutrophil elastase (NE), a Ser protease mainly released by neutrophils during inflammation, and decreased serum levels of the NE inhibitor α1-antitrypsin A1AT, contributes to the development of obesity-related metabolic complications including insulin resistance, fatty liver and chronic inflammation. This study explored the effects of NE on abnormal calcification in soft tissues, which may be mediated by BMP/Smad signaling pathway, and, furthermore, the molecular mechanism by which NE activates the BMP/Smad signaling pathway. METHODS: Wild-type mice were fed with either a high-fat high-fructose diet (HFHFD), a high-fat diet (HFD) alone or a normal chow diet (NCD), and NE-knockdown mice were fed with a HFHFD. Adipose tissue and liver were extracted from all mice. H&E staining and immunofluorescence staining (IF) detected the inflammation condition. Alizarin staining and von kossa staining were used to detect calcium deposits. 3,3′-Diaminobenzidine (DAB) staining was used to examine active phospho-Smad1/5 signaling. Regarding nascent resident cells which have potential ability of osteogenic re-differentiation, 3t3l1 fibroblast and human hepatic stellate cell (hHSC) were cultured in dishes and 6-well plates with coverslips. In our previous research, mouse aortic smooth muscle cells (mASMC) seeded in 6-well plates grew in an osteogenic medium (10mM β-glycerophosphate and 10mM Calcium chloride) in the presence or absence of NE (10nM). Calcium deposits were detected by Alizarin staining. 3t3l1 and hHSC was treated with NE (20nM, 30nM, 40nM), BMP2, TGFβ1 or NE combined with BMP2, TGFβ1 or NE inhibitor GW311616A (Axon). Further, we used specific chemical inhibitors, LDN-193189, BMP-ALK2/3 inhibitor, SB525334, TGFβ-ALK5 inhibitor, and I-191, PAR2 antagonist to investigate the molecular mechanism of NE’s effects on Smad signaling pathways. Cells in dishes were harvested, and the proteins were measured by western blot. Coverslips in 6-well plates were used for immunofluorescence. RESULTS: The most severe calcification was found in the adipose tissue of HFHFD fed wild-type mice and moderate calcification took place in the HFD mouse group while NCD mice rarely had calcium deposits. NE-knockdown significantly prevented calcium deposits in adipose tissue compared with HFHFD wild-type mice. Consistently, we found increased phospho-Smad1/5 (p-Smad1/5) signaling in the adipose tissues of mice on the HFHFD and HFD mice while p-Smad1/5 was prevented in the NE-knockout group. Furthermore, NE enhanced calcium deposits in mASMC cultured in osteogenic medium. NE significantly activated p-Smad1/5 signaling in hHSC in the dose-effect relationship and contributes to an additive effect on p-Smad1/5 in the presence of BMP2 or TGFβ1. Although p-Smad1/5 was only slightly aroused by NE in 3t3l1 fibroblast, NE was able to promote p-Smad1/5 activation tremendously and specifically in the presence of BMP2 or TGFβ1 but not p-Smad2/3 which is the main downstream signaling of TGFβ1. Chemical inhibition of ALK2/3, not ALK5 or PAR2, was able to completely block NE’s effects in hSHC on p-Smad1/5 activation. In addition, the cleavage of osteoblast-cadherin or CDH11 (OB-cadherin) was observed in hHSC, which may indicate a lower beta-catenin abundance in the hHSC cells which were treated with NE. CONCLUSION: NE has the potential to contribute to abnormal calcification in soft tissues including the liver, adipose tissue and aorta via activating canonical ALK2/3-BMP-Smad1/5 signaling pathway in the mesenchymal stem cell/MSC-lineage cells. In addition, NE is likely to break cell-cell adhesion which may contribute to cell proliferation and re-differentiation towards osteogenesis and fibrosis. / 2024-01-28T00:00:00Z

Hintergrund: Akute sowie chronische Pathologien der Aorta sind komplexe Erkrankungen mit stark risikobehafteten Interventionsmöglichkeiten. Die Wahrscheinlichkeit einer Rückenmarkschädigung und damit einhergehender Paraplegie nach umfassenden Eingriffen an thorakoabdominellen Aortenaneurysmen beträgt bis zu 20 %. Die Blutversorgung des Rückenmarks wird unter anderem durch den direkten Zufluss aus Spinalarterien sichergestellt, welche paarig aus der Aorta entspringen. Durch vorangegangene Studien weiß man, dass im Falle des Verlustes dieser direkten Zuflüsse, ein in der paraspinalen Muskulatur lokalisiertes Gefäßsystem eine alternative Blutversorgung des Rückenmarks sicherstellen kann. Dieses funktionelle System bezeichnet man als paraspinales Kollateralnetzwerk. Es konnte gezeigt werden, dass Umbauprozesse in diesem Netzwerk verzögert geschehen - in Abhängigkeit von lokaler Ischämie und Perfusionsdrücken. Mittels MISACE (minimally invasive staged segmental artery coil and plug embolization) wurde ein Verfahren entwickelt, welches es ermöglicht mittels Metallcoils- oder Plugs minimalinvasiv einzelne Segmentarterien vor dem eigentlichen Eingriff zu verschließen. Dadurch wird die Ausbildung des Kollateralnetzwerkes induziert, welches zum Zeitpunkt der definitiven therapeutischen Intervention das Risiko einer potenzielle Rückenmarkschädigung über alternative Perfusionswege mindert. Aufgabenstellung: 1. Die Etablierung eines Modells zur Vorbereitung des Kollateralnetzwerks durch minimalinvasives Coiling. Gibt es ein optimales Coilingmuster, bei welchem keine bleibenden Paraplegien auftreten? 2. Wie ändert sich die regionale Perfusion im Rückenmark in Abhängigkeit unterschiedlicher Coilingmuster? 3. Wie unterscheiden sich die einzelnen Coilingmuster im klinisch-neurologischen Outcome und besteht durch MISACE ein Risiko für iatrogene spinale Ischämien (Risikoprofil)? Methoden: Im chronischen Großtierversuch wurde an insgesamt 25 Schweinen ein umfassender Eingriff an der thorakoabdominellen Aorta mit konsekutivem Verschluss multipler Segmentarterien (T4 bis L5) durchgeführt. Mittels MISACE wurde in einem zweizeitigen Verfahren durch den selektiven Verschluss von spinalen Segmentarterien die Ausbildung des arteriellen Kollateralsystems initiiert. Im ersten Schritt erfolgte der Verschluss von einer bestimmten Anzahl und an spezifischen Punkten lokalisierten Segmentarterien. Im fünf Tage später stattfindenden zweiten Eingriff wurden nun ebenfalls durch MISACE alle verbleibenden Segmentarterien verschlossen. Durch den kompletten Verschluss aller aortalen SA wurde die anatomische Situation entsprechend eines kompletten Ersatzes (oder Stenting) der thorakoabdominellen Aorta simuliert. Drei unterschiedliche Coilingmuster wurden an jeweils sechs Schweinen untersucht. In der ersten Versuchsgruppe wurden im ersten Schritt alle lumbalen Segmentarterien und in einer weiteren Sitzung alle thorakalen Segmentarterien verschlossen (Regional-Pattern). In der zweiten Gruppe wurde zunächst, einem alternierenden Muster folgend, jede zweite Segmentarterie verschlossen. Die offen verbliebenen SA wurden anschließend in der zweiten Sitzung fünf Tage später verschlossen (Alternating-Pattern). In der dritten Gruppe wurde zuerst ein für die Blutversorgung kritischer Bereich im thorakolumbalen Übergang (Segmentebenen T12 bis L2) verschlossen. Alle übrigen Segmentarterien wurden in der zweiten Sitzung verschlossen (Watershed-Pattern). In der aus sieben Tieren bestehenden Kontrollgruppe wurden in einer offenen Operation alle Segmentarterien konsekutiv mittels Clips unter Sicht verschlossen. Das neurologische Outcome wurde alle sechs Stunden am ersten bis dritten postoperativen Tag und mindestens alle zwölf Stunden an allen weiteren Tagen evaluiert. Die regionale Perfusion des Rückenmarks wurde mittels Mikrosphärenapplikation zu insgesamt sechs Zeitpunkten vor und nach den Interventionen gemessen. Nach Abschluss der experimentellen Phase wurden alle Tiere einer Obduktion zugeführt. Hier wurden die OP-Ergebnisse evaluiert sowie Rückenmarkproben entnommen und histologisch aufgearbeitet und bewertet. Ergebnisse: Alle Tiere der Kontrollgruppe zeigten ein neurologisches Defizit. Insgesamt waren am Ende des Beobachtungszeitraums 57 % (N=4) der Tiere dauerhaft parapleg. In der Alternating-Pattern MISACE Gruppe entwickelten 33,3 % (N=2) neurologische Störungen. Ein Tier erlitt eine dauerhafte Paraplegie, ein weiteres Tier erlitt eine temporäre Paraplegie. Kein Tier der Watershed-Pattern Gruppe hatte nach der Stage 1 MISACE Intervention neurologische Beeinträchtigungen. Allerdings kam es hier nach der zweiten MISACE Intervention zu drei temporären sowie einer permanenten Paraplegie (66,7 %, N=4), mit entsprechend histologisch nachweisbaren Schäden im Rückenmark. Damit hatte dieses MISACE Muster das schlechteste neurologische Outcome von allen MISACE Gruppen. Kein Tier aus der Regional-Pattern Gruppe erlitt eine dauerhafte Paraplegie. Weiterhin war es die einzige Gruppe, in welcher es keine histologischen Hinweise auf eine Gewebeschädigung des Rückenmarks gab (p<0,05 im Vergleich zur Kontrollgruppe) und in welcher sich die lokale Durchblutung des Rückenmarks innerhalb von drei Tagen nach dem kompletten Verschluss aller Segmentarterien wieder bis auf die Ausgangswerte erholte (von 84,4±23 % ausgehend vom Baselinewert nach der erster Sitzung auf 89,2±47 % vor Versuchsende; P=0,433). Schlussfolgerung: Ein ebenenbasiertes Verschlussmuster der Segmentarterien (Regional-Pattern), beginnend mit den lumbalen Gefäßen in einer ersten Sitzung, scheint der beste Ansatz in Hinblick auf das neurologische Outcome der Tiere und die regionale Durchblutung des Rückenmarks zu sein. Vorausgesetzt MISACE wird in nur zwei Sitzungen durchgeführt. Die Studie bestätigt, dass MISACE ischämische Schäden am Rückenmark vermindern und zu einem verbesserten neurologischen Outcome nach einem simulierten kompletten Verschluss aller Segmentarterien führen kann. Es konnte jedoch ebenfalls gezeigt werden, dass auch MISACE iatrogen zu neurologischen Schäden führen kann, was in der klinischen Praxis zu berücksichtigen ist.:1 Abkürzungsverzeichnis 2 Einführung 2.1 Erkrankungen der Aorta 2.1.1 Hintergrund 2.1.2 Das Aortenaneurysma 2.2 Das Verständnis über die Blutversorgung des Rückenmarks im Wandel der Zeit 2.2.1 Das historische Modell 2.2.2 Das zeitgenössische Modell 2.2.3 Systemumformung - Das arterielle ‚Remodeling’ 2.3 Interventionelle Therapie 2.3.1 Interventionsindikationen 2.3.2 Offen-chirurgische Interventionsmöglichkeiten 2.3.3 Endovaskuläre Interventionsmöglichkeiten 2.3.4 Interventionsassoziierte intra- und postoperative Paraplegie 2.4 Neue therapeutische Ansätze 2.4.1 Erweitertes intra- und postoperatives Monitoring 2.4.2 Neue invasive Verfahren 2.4.3 Staged Repair 2.4.4 Das MISACE-Verfahren zur Vorbereitung des Rückenmarks 2.4.5 MISACE im aktuellen klinischen Alltag 3 Fragestellung 4 Material und Methoden 4.1 Tiermodell 4.2 Periinterventioneller Ablauf, alle Gruppen 4.2.1 Präoperativer Ablauf, alle Gruppen 4.2.2 Katheterimplantation und Mikrosphären Baseline-Messung, alle Gruppen 4.2.3 Grundlagen der verwendeten Mikrosphärentechnik 4.2.4 Ablauf der Mikrosphären-Messung, alle Gruppen 4.3 Interventioneller Ablauf, Übersicht 4.3.1 Gruppenzusammensetzung und angewandte MISACE Coiling-Muster 4.3.2 Interventioneller Ablauf, Kontrollgruppe 4.3.3 Interventioneller Ablauf MISACE, alle Interventionsgruppen 4.4 Postoperative Versorgung 4.4.1 Allgemein, alle Gruppen 4.4.2 Modifizierter Tarlov-Score 4.5 Beendigung der experimentellen Phase, Gewebegewinnung 4.5.1 Vorbereitung 4.5.2 Rückenmark 4.6 Gewebeauswertung 4.6.1 Reagenzien und Geräte 4.6.2 Histologische Aufarbeitung der Rückenmarksgewebeproben 4.7 Mikrosphären 4.7.2 Probenvorbereitung und Hydrolyse 4.7.3 Filtration 4.7.4 Auswertung 4.8 Statistische Analyse 5 Ergebnisse 5.1 Tiermodell 5.2 Periinterventioneller Ablauf, alle Gruppen 5.2.1 Implantation der Katheter zur Mikrosphären-Messung 5.3 Interventioneller Ablauf, Interventionsgruppen 5.4 Postoperative Versorgung 5.4.1 Modifizierter Tarlov-Score 5.5 Gewebeauswertung 5.5.1 Histologische Aufarbeitung der Rückenmarkgewebeproben 5.6 Mikrosphären 5.6.1 Auswertung der regionalen Rückenmarksperfusion 5.7 Zusammenfassung der Ergebnisse 6 Diskussion 6.1 Rückenmarkprotektion in der Aortenmedizin - Staged Repair Konzept 6.2 MISACE – Erkenntnisse und das Wirksamkeits-, Sicherheitsprofil 6.3 Das optimale MISACE-Pattern 6.4 Rückschlüsse auf die klinische Praxis 6.5 PAPAartis 6.6 Offene Fragen und künftige Forschungsansätze 6.7 Limitationen 7 Zusammenfassung der Arbeit 8 Literaturverzeichnis 9 Selbstständigkeitserklärung 10 Danksagung

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Nela Kuchařová Supervisor: PharmDr. Jana Pourová, Ph.D. Title of diploma thesis: Vasodilatory effects of bisphenol AF ex vivo Bisphenols are organic compounds used in the manufacture of plastics, resins, varnishes and lot of other products. However, their effects on human body are associated with a number of adverse effect that need to be investigated in more detail. The aim of this diploma thesis was to determine whether bisphenol AF has vasodilating effects ex vivo and to verify the mechanism of the relaxing effect. The experiments were performed on an isolated thoracic aorta of a Wistar rat. Bisphenol AF was added cumulatively to the precontracted aorta at increasing concentrations and we monitored whether vasodilation was induced. In testing the mechanism of action, we used inhibitors of the mechanisms tested during the experiment. The obtained results were evaluated using the GraphPad Prism program. The results show that bisphenol AF has a dose-dependent ex vivo vasodilatory effect (EC50 = 57.16 μmol/l). The mechanism of this effect is the blockage of voltagegated calcium channels on the vascular smooth muscle cell. The participation of other tested mechanisms has not been confirmed. Key...

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Physical bench top experiments are performed to validate and complement ongoing computational fluid dynamics (CFD) analyses of ventricular assist device (VAD) circulation. VADs are used in patients whose hearts do not function to their maximum potential due advanced stages of heart disease and, consequently, are unable to adequately supply blood to the systemic circulation. VADs are commonly utilized as a bridge-to-transplantation, meaning that they are implanted in patients while waiting for a heart transplant. In such cases of long term utilization of VADs, it has been reported in the literatures that thrombo-embolic cerebral events occur in 14-47% of patients over the period of 6 to 12 months. This is a result of thrombus forming despite the use of anticoagulants and advances in VAD design. Accepting current rates of thrombo-embolisms, the main objective of the project is to identify and propose an optimal surgical cannula implantation orientation aimed at reducing the rate of thrombi reaching the carotid and vertebral arteries and thus reduce the morbidity and mortality rate associated with the long term use of VADs to patients suffering from advanced heart failure. The main focus of the experiment is on the physical aspect using a synthetic anatomically correct model constructed by rapid prototyping of the human aortic arch and surrounding vessels. Three VAD cannula implantation configurations are studied with and without bypass to the left carotid artery or to the Innominate artery with ligation of the branch vessel at its root. A mixture of water and glycerin serves to match blood viscosity measured with a rotating cone-plate viscometer. The Reynolds number in the ascending aorta is matched in the flow model. A closed loop mock circulatory system is then realized. In order to match the Reynolds number in the ascending aorta and LVAD cannula with that of the CFD model, a volumetric flow rate of 2.7 liters per minute is supplied through the synthetic VAD cannula and 0.9 liter per minute is supplied to the ascending aorta. Flow rates are measured using rotary flow meters and a pressure sensor is used to ensure a mean operating pressure of 100 mmHg is maintained. Synthetic acrylic blood iv clots are injected at the inlet of the VAD cannula and they are captured and counted at the vertebral and carotid arteries. The sizes of the thrombi simulated are 2, 3.5 and 5 mm which are typical of the range of diameters encountered in practice. Nearly 300 particles are released over 5 separate runs for each diameter, and overall embolization rates as well as individual embolization rates are evaluated along with associated confidence levels. The experimental results show consistency between CFD and experiment. Means comparison of thromboembolization rates predicted by CFD and bench-top results using a Z-score statistic with a 95% confidence level results in 22 of 24 cases being statistically equal. This study provides confidence in the predictive capabilities of the bench-top model as a methodology that can be utilized in upcoming studies utilizing patient-specific aortic bed model.

Problem: Bei kranken Neugeborenen steht häufig eine Hypovolämie im Vordergrund der klinischen Probleme. Eine effiziente, schonende Diagnostik ist für eine adäquate Therapie entscheidend. Sonographische Untersuchungen entsprechen diesen Anforderungen. Um die Volumensituation der Kinder zu beurteilen, wird eine Relation aus Durchmessern der Vena cava inferior (IVC) und der Aorta abdominalis (Ao) erfasst. Patienten und Methoden: 97 reife, gesunde Neugeborene wurden am 1. und 3. Tag untersucht. Es erfolgte an definierten Punkten die Messung der Diameter der IVC, Ao und Berechnung des Index IVC/Ao. Korrelationsanalysen wurden zur Ermittlung der Abhängigkeit der Messungen vom Geburtsgewicht und Gewichtsverlust in den ersten 3 LT. durchgeführt. Ergebnisse: Der Durchmesser der Ao betrug am 1. Tag 6,1 (+/- 0,6) mm, am 3. Tag 6,2 (+/- 0,6) mm, der Diameter der IVC am 1. LT 2,5 (+/- 0,5) mm, am 3. LT 2,6 (+/- 0,5) mm. Der Index aus IVC/ Ao lag bei 0,4 (+/- 0,1) am 1.LT, 0,4 (+/- 0,1) am 3. LT. und korreliert mit dem Geburtsgewicht. Es ließ sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Indices bei SGA- und LGA- Neugeborenen feststellen (0.36 vs 0,47).Die Gewichtsabnahme von 1. zum 3. LT (160 +/- 216 g) hatte keinen Einfluss auf die Diameter und Index der Gefäße. Schlussfolgerung: Die Studie liefert Normalwerte für die Diameter der Ao, IVC sowie des Index. Damit ist eine Einschätzung des Volumenzustandes möglich. Die Ergebnisse können ebenso einen Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie bei SGA- Neonaten sein.:1. Einleitung 2. Publikation 3. Zusammenfassung 4. Literaturverzeichnis / Abstract: Problem: Hypovolemia is one of the important problems in sick neonates. Ultrasound is a safe, noninvasive diagnostic tool for the assessment of volume status. For that reason, the aim of the study was to determine normal values of the diameter of inferior vena cava (IVC), abdominal aorta (Ao) and the index IVC/Ao. Patients and methods: 97 healthy, term neonates were included in the study and investigated at first and third day of life. The diameter of IVC, Ao was measured and the index from IVC/Ao was estimated. Using statistics mean and median values of the parameters and correlations to birth weight were determined. Results: Diameter of Ao at first day was 6.1 (+/- 0.6) mm and at third day 6.2 (+/- 0.6) mm, of IVC at first day was 2.5 (+/- 0.5) and at third day 2.61 (+/- 0.5). The Index from diameters of IVC/Ao was evaluated at day 1 as 0.4 (+/- 0.1) and day 3 as 0.4 (+/- 0.1). We found a positive correlation to the birth weight. We identified a significant difference of the index in SGA and LGA – neonates (0.36 vs 0.47). Despite a significant reduced weight from first to third day in the neonates, we determined no influence on the diameter of IVC, Ao and the index IVC/Ao. Conclusion: We determined normal values of diameter of IVC and Ao and the Index of IVC/Ao . It is our opinion, that it is possible to assess the intravascular volume using the index. The importance of the index can be underlined by the results in SGA-neonates. More research is needed to understand some points of the pathophysiology in SGA.:1. Einleitung 2. Publikation 3. Zusammenfassung 4. Literaturverzeichnis

Einführung: Aortenaneurysmen bergen das hohe Risiko einer lebensbedrohlichen Aortenruptur und stellen deshalb einen Grund zur operativen Versorgung dar. Bei der endovaskulären Reparatur von Aortenaneurysmen ist die spinale Ischämie eine der verheerendsten Komplikationen. In den letzten Jahren entwickelten sich viele Verfahren zur Prävention der spinalen Ischämie. Eines davon ist die sog. minimalinvasive Segmentarterien-Coilembolisation (MISACE), bei welcher in Vorbereitung auf die Prothesenimplantation von der Aorta abgehende Segmentarterien mit kleinen Coils oder Plugs verschlossen werden. So wird die Entstehung von Kollateralen angeregt, um die Blutversorgung des Rückenmarks auch nach Einbau des Stentgrafts sicherzustellen. Von einigen dieser Segmentarterien geht die A. radicularis magna anterior (ARMA) ab, welche wiederum die A. spinalis anterior (ASA) speist und einen wichtigen Beitrag zur Blutversorgung des Rückenmarks leistet. Bisher wurde noch nicht spezifisch untersucht, ob MISACE mit Verschluss der ARMA durchführbar und sicher ist. Dies ist Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Methoden: Von Januar 2018 bis Juli 2020 erhielten 104 Patienten am Universitätsklinikum Leipzig eine endovaskuläre Aortenreparatur (EVAR) ihres thorakalen Aortenaneurysmas (TAA) oder thorakoabdominalen Aortenaneurysmas (TAAA) mit vorheriger MISACE Intervention. Bei 54 dieser Patienten (36 männlich, Mittelwert des Alters: 71,1 ± 9,3 Jahre) wurde während des Eingriffs eine ARMA gesichtet und die Abgänge dieser okkludiert. Die Daten dieser 54 Patienten wurden in die retrospektive monozentrische Studie aufgenommen. Klinische Endpunkte der Studie waren der technische Erfolg von MISACE, neurologische Komplikationen sowie die Krankenhausmortalität nach MISACE und EVAR bei TAA und TAAA. Ergebnisse: Die TAAA wurden nach Crawford klassifiziert. Hierbei zeigten sich Typ II (N=19), Typ III (N=5), Typ IV (N=11) und Typ V (N=11). Die Anzahl an TAA betrug N=8. Insgesamt wurden 388 Segmentarterien im Rahmen von MISACE okkludiert, wobei der Mittelwert der okkludierten Segmentarterien bei den Patienten 7,2 ± 3,1 betrug. Dadurch wurden 64,5 % (Spannweite: 25 %-100 %) des direkten arteriellen Blutflusses aus den Segmentarterien zum Rückenmark unterbunden. Insgesamt wurden 66 ARMAs gefunden, welche von 85 (21,9 %) Segmentarterien abgingen. Der Ursprung der ARMA zeigte sich zwischen TH8 und L3, in den meisten Fällen (75,3 %) auf der linken Seite. Manche Patienten erhielten mehrere Interventionen. Während des ersten MISACE Eingriffs wurden N=42 der 85 Segmentarterien, welche die ARMA versorgen, gecoilt. Im zweiten MISACE Eingriff wurden N=26, im dritten N=14 und im vierten N=3 Segmentarterien okkludiert. Insgesamt fanden 136 MISACE Interventionen statt. Danach kam es zu keinen verfahrensspezifischen Komplikationen, insbesondere keinen neurologischen wie spinaler Ischämie oder Apoplex. Im Mittel 47,9 ± 39,4 Tage nach einem MISACE Eingriff erfolgte die Implantation einer Aortenprothese in minimalinvasiver Technik. Danach kam es zu keinen Todesfällen. Ein Patient entwickelte eine unvollständige und vorübergehende spinale Ischämie, ein weiterer erlitt einen Apoplex. Fazit: Die Okklusion von Segmentarterien, welche direkt die ARMA und damit die ASA speisen, ist im Rahmen von MISACE technisch durchführbar und sicher. Es kam zu keinen verfahrensspezifischen Komplikationen, insbesondere keiner spinalen Ischämie.:Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis II Abkürzungsverzeichnis V Abbildungsverzeichnis VII Tabellenverzeichnis IX 1 Einführung 1 1.1 Aufbau der Aorta 1 1.2 Aortenaneurysma 3 1.2.1 Definition 3 1.2.2 Klassifikation der Aortenaneurysmen 4 1.2.3 Epidemiologie thorakaler und thorakoabdomineller Aortenaneurysmen 5 1.2.4 Ätiologie und Risikofaktoren thorakaler und thorakoabdomineller Aortenaneurysmen 6 1.2.5 Klinik thorakaler und thorakoabdomineller Aortenaneurysmen 7 1.2.6 Diagnostik thorakaler und thorakoabdomineller Aortenaneurysmen 7 1.2.7 Therapiestrategien 11 1.2.7.1 Offene chirurgische Versorgung 12 1.2.7.2 Endovaskuläre Versorgung per Stentgraft 13 1.2.7.3 Hybride Technik 19 1.2.8 Komplikationen 19 1.2.8.1 Komplikationen unbehandelter Aneurysmen 19 1.2.8.2 Komplikationen nach offener Versorgung 20 1.2.8.3 Komplikationen nach endovaskulärer Aortenreparatur 21 1.2.8.4 Komplikation spinale Ischämie 23 1.3 Anatomie der Rückenmarksversorgung 27 1.4 Minimalinvasive Segmentarterien-Coilembolisation zur Prävention von spinaler Ischämie 30 1.5 Fragestellung der eigenen Arbeit 34 2 Methoden 34 2.1 Studiendesign und Patientenauswahl 34 2.2 Festlegung spezifischer Kriterien 35 2.3 Ermittlung demographischer Daten 36 2.4 Analyse der thorakalen und thorakoabdominellen Aortenaneurysmen 36 2.5 Analyse des Status der Segmentarterien 36 2.6 Analyse der minimalinvasiven Segmentarterien-Coilembolisation 38 2.7 Analyse der endovaskulärer Aortenreparatur 39 2.8 Klinisches Vorgehen 40 2.9 Statistische Auswertung 40 3 Ergebnisse 41 3.1 Demographische Daten und Beschreibung der thorakalen und thorakoabdominellen Aortenaneurysmen 41 3.2 Anatomie der Segmentarterien mit Zufluss zur A. spinalis anterior und minimalinvasive Segmentarterien-Coilembolisation 42 3.3 Neurologische Komplikationen und Management nach minimalinvasiver Segmentarterien-Coilembolisation 44 3.4 Endovaskuläre Reparatur von thorakalen und thorakoabdominellen Aortenaneurysmen 45 3.5 Neurologisches Outcome nach endovaskulärer Aortenreparatur 45 4 Diskussion 46 4.1 Sicherheit der minimalinvasiven Segmentarterien-Coilembolisation mit Verschluss der A. radicularis magna anterior 46 4.2 Bedeutung der A. radicularis magna anterior und ihrer Anastomosen 47 4.3 Stützung des Konzeptes des Kollateralnetzwerks 49 4.4 Limitierungen der Studie 50 5 Schlussfolgerung 50 6 Zusammenfassung der Arbeit 51 7 Literaturverzeichnis 53 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 62 9 Danksagung 63

The extracellular matrix (ECM) of the aorta is a complex meshwork of elastin, collagen, and glycosaminoglycans (GAG). It also modulates the mechanical properties of the aorta, which in turn dictate lethal ruptures such as those caused by aneurysm and dissection. Amongst other roles, aortic stiffness controls the aorta’s ability to expand and recoil, and residual stresses, which are those existing in the absence of load, affect the magnitude and distribution of the mechanical stresses throughout the aortic wall. Mechanical stresses can be predicted via complex computer models, powerful tools that can also provide insight regarding the risk of rupture, given that ruptures occur when the mechanical stresses exceed the strength of the aorta. While this dissertation is primarily focused on the effect of GAG on residual stresses, other ECM (collagen, elastin) and mechanical (stiffness) factors are considered to expand our understanding of the structure-mechanics relationship in the aorta. This is important because the ECM undergoes extensive remodelling during aging and disease, but it is also critically important, as mentioned, in the context of aortic rupture. We first explored the mechanical roles of GAG in a finite element model by studying both the transmural residual stresses and the opening angle (an indicator of circumferential residual stresses) in ascending (AS) aortic ring models. Both were shown to be modulated by the GAG content, gradient, and the nature of the transmural distribution. While a heterogeneous GAG distribution led to the development of residual stresses which could be released by a radial cut, this was not the case when a homogeneous distribution was prescribed. Because the GAG distributions used in the first study were based on assumptions, and to get an in vitro understanding of the ECM role in modulating residual stresses, biomechanical mechanisms were explored in thoracic aortas from 5- to 6-month-old pigs. In a second study, we generated new detailed data on the distributions of collagen, elastin and GAG, throughout the aortic wall in the AS, arch (AR), and descending thoracic (DT) regions, and established correlations between the ECM constituents and the opening angle. The strongest correlations were observed between the opening angle and the total collagen:GAG ratio as well as the total GAG content. In line with our first in silico work, this in vitro investigation revealed that the GAG content and gradient modulate circumferential residual stresses and suggested that the interaction between GAG and the ECM fibers also plays a role in regulating residual stresses. In a third study, we examined the extent of contribution of GAG to circumferential residual stresses and to the radial compressive stiffness of the aortic wall, as well as the underlying mechanism through which GAG contribute to the mechanical properties using enzymatic GAG depletion. GAG depletion was associated with a decrease in the opening angle, by approximately 25%, 32%, 42% in the AS, AR, and lower DT regions respectively, and an increase in the radial compressive stiffness of the AS aorta. Glycation was also associated with a decrease in the opening angle, in which GAG depletion also had a similar effect. A small loss of water content was detected after GAG depletion, and the AS region was also associated with a significant loss of compressive deformation in the inner layer of the aorta following GAG depletion, suggesting that GAG interact with ECM fibers in their effect on aortic mechanics. The garnered experimental geometrical data and intramural GAG distributions were finally used to simulate animal-specific aortic rings from the AS, AR, and DT regions. The opening angle response was evaluated in solid matrices assuming one layer, and two layers to capture the different mechanical behaviors of the intima-media and the adventitia. A Holmes-Mow constitutive relationship was used and material parameters were obtained by curve fitting experimental stress-strain curves obtained from biaxial tests. Numerical results were evaluated by comparing simulated and experimental opening angles, revealing a notable overall agreement between the two.

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