Introduction : Le contrôle moteur est un phénomène grandement étudié en recherche et fréquemment évalué en réadaptation physique à la suite d'une blessure musculosquelettique, car cela permet de comprendre les relations entre l'individu, la tâche et l'environnement dans le but de produire un mouvement précis et bien contrôlé. Son évaluation permet de mettre en évidence l'intégration des informations somatosensorielles pertinentes (comme la proprioception), la planification et l'exécution d'un mouvement précis dans un environnement en particulier. Cependant, l'intégration d'une grande variété d'informations sensorielles à plusieurs niveaux du système nerveux a le potentiel d'être altérée par la présence de perturbateurs, comme la douleur. Il est d'ailleurs connu qu'en présence de douleurs chroniques, le contrôle moteur et la proprioception sont altérés. En contrepartie, très peu de littérature est disponible pour démontrer cette interaction en présence d'une douleur aigüe, comme lors d'une blessure musculosquelettique récente. Il semble réaliste de supposer qu'il en est de même avec la douleur aigüe. Pour évaluer cette possible interaction contrôle moteur-douleur, l'entorse de cheville a été choisie comme modèle de blessure musculosquelettique dans la présente thèse. L'entorse de cheville est une blessure très fréquente, présentant un haut taux de chronicisation et pouvant mener à de la douleur chronique à la cheville. D'ailleurs, lors de la réadaptation, des tests de contrôle sensorimoteur et/ou de proprioception sont utilisés pour assurer le suivi de l'entorse. Cependant, les tests utilisés en physiothérapie ont principalement été développés avec des populations sans entorse ou ayant des instabilités chroniques à la cheville. Il n'y a donc pas d'évidence scientifique supportant l'utilisation de ces tests en présence d'une douleur aigüe. De plus, l'effet de ce type de douleur sur le contrôle moteur et la proprioception de la cheville n'est pas connu. Le but général de cette thèse doctorale est donc de déterminer l'impact d'une douleur expérimentale aigüe sur le contrôle moteur et la proprioception à la cheville. Pour ce faire, quatre études ont été réalisées dans l'optique de tester les hypothèses selon lesquelles la présence d'une douleur aigüe augmente le seuil proprioceptif (altération négative de la proprioception) et diminue la performance lors de gestes fonctionnels (la marche) et lors de tests cliniques évaluant le contrôle moteur (le Y-Balance Test). Méthodologie : Un modèle de douleur expérimentale de type musculosquelettique a été développé (étude 1) en utilisant une stimulation électrique nociceptive. Seize participants sains ont été recrutés pour marcher en présence de ce modèle pour déterminer s'il permet de générer des adaptations locomotrices similaires à ce qui est observé chez des patients ayant une douleur musculosquelettique. Puis, une revue de littérature incluant 79 articles a été effectuée (étude 2) pour déterminer quels tests présentent les meilleures qualités métrologiques pour évaluer le contrôle moteur et la proprioception à la suite d'une entorse de cheville. Pour ce qui est de l'étude 3, 36 participants ont été recrutés pour effectuer, à deux reprises, un test de proprioception effectué durant la marche. Les participants ont été divisés en trois groupes : (1) Contrôle, qui a complété les deux évaluations sans douleur, (2) Groupe stimulation électrique non douloureuse et (3) Groupe stimulation électrique nociceptive. Le seuil proprioceptif des deux évaluations a été comparé pour chaque participant, soit le seuil dans la condition de base et celui dans la condition spécifique au groupe. Finalement, lors de l'étude 4, 48 participants ont complété à deux reprises le Y-Balance Test, un test clinique de contrôle moteur, pour comparer leur performance en fonction de leur groupe (Contrôle, Stimulation non douloureuse ou Douleur). La performance au test, évaluant le contrôle moteur, a été comparée entre la première exécution en condition contrôle et la deuxième exécution spécifique au groupe. Conclusion : Les résultats de cette thèse ont permis de démontrer qu'une stimulation électrique nociceptive à la cheville peut causer une douleur aigüe partageant des similarités avec une blessure musculosquelettique. De plus, il a été possible de démontrer que cette stimulation peut altérer la proprioception lors d'un geste fonctionnel, ainsi que le contrôle moteur à la cheville durant un test identifié comme étant le meilleur test clinique pour les entorses de cheville. Cliniquement, ceci suggère qu'une interprétation adéquate des résultats des tests doit tenir compte de l'effet perturbateur que peut avoir une douleur aigüe sur le résultat obtenu. / Introduction: Motor control is a concept that is widely studied in research and frequently evaluated in rehabilitation following musculoskeletal injury, as it highlights the relationship between the individual, the task and the environment to produce a precise and controlled movement. Its evaluation requires a timely integration of relevant somatosensory information (such as proprioception), the planning and execution of a precise movement in a particular environment. However, the integration of a wide variety of information at multiple levels of the nervous system for optimal motor control has the potential to be altered by the presence of a disruptive information such as pain. It is known that in the presence of chronic pain, motor control and proprioception are altered. However, very little literature is available to demonstrate this interaction in the presence of acute pain following musculoskeletal injury. However, it seems realistic to assume that the interaction is still present with acute pain. To evaluate this possible motor control-pain interaction, ankle sprain was chosen as a model of musculoskeletal injury. Indeed, ankle sprains are very frequent injuries, with a high rate of chronicization andcan lead to chronic ankle pain. Several motor control and proprioception tests have been developed to monitor the sprain during rehabilitation. However, the tests used in physiotherapy were mainly developed with populations without actual sprains or with chronic ankle instability. Therefore, no evidence supports the use of these tests in the presence of acute pain, especially since the effect of this type of pain on motor control and proprioception at the ankle is not known. The main goal of this Ph.D. thesis is therefore to determine the impact of acute experimental pain on ankle motor control and proprioception. Four studies were conducted to test the hypotheses that the presence of acute pain increases proprioceptive threshold (negative alteration of proprioception) and decreases performance on a motor control test frequently used in clinics. Methods: To test these hypotheses, an experimental musculoskeletal-like pain model was developed (Study 1) using a nociceptive electrical stimulation. Sixteen healthy participants were recruited to walk in the presence of the pain model to assess potential locomotor adaptations similar to those observed in patients with musculoskeletal pain. Then, a systematic review including 79 articles was performed (Study 2) to determine which tests have the best psychometric properties to assess motor control and proprioception following ankle sprains. Regarding Study 3, 36 participants were recruited to perform a proprioception test twice while walking. Participants were divided into three groups: (1) Control group, which completed both assessments without pain, (2) Group with non-painful electrical stimulation and (3) Nociceptive electrical stimulation group. Proprioceptive threshold was compared for each participant between the two assessments, i.e. threshold during baseline condition and during "group-specific" condition. Finally, in Study 4, 48 participants completed the Y-Balance Test, a clinical motor control test, twice. Test performance, assessing motor control, was compared between the first performance during baseline condition and the second "group-specific" performance (Control, Non-painful stimulation or Pain). Conclusion: The results of this thesis demonstrate that nociceptive electrical stimulation at the ankle can generate an acute pain that shares similarities with musculoskeletal injury. Furthermore, it was possible to demonstrate that acute nociceptive electrical stimulation can alter proprioception during a functional movement and alter motor control at the ankle during a test identified as the best clinical test for ankle sprains. Clinically, this suggests that accurate interpretation of test results must take into account the disruptive effect that acute pain can have on proprioception and on motor control.

The response of light-frame timber shear walls to lateral forces is the focus of the dissertation. The objective of this study was to obtain performance characteristics of shear walls with various aspect ratios and overturning restraint via experimental testing and analytical modeling. Presented are the test data of monotonic and cyclic tests on fifty-six light-frame timber shear walls with aspect ratios of 4:1, 2:1, 1:1, and 2:3. Overturning restraint conditions represent engineered construction and conventional construction practices. The walls representative of the engineered construction were attached to the base by means of tie-down anchors and shear bolts. As opposed to engineered construction, conventionally built walls were secured to the base by nails or shear bolts only. The specimens were tested in a horizontal position with oriented strandboard (OSB) sheathing on one side. To obtain conservative estimates, no dead load was applied in the wall plane during the tests. The nail-edge distance across the top and bottom plates varied from 10 mm (3/8 in.) to 19 mm (3/4 in.). Twelve walls were repaired after the initial tests and re-tested. A mechanics-based model was advanced to predict the racking resistance of conventional multi-panel shear walls using simple formulae. The deflections of engineered and conventional shear walls were predicted using the energy method combined with empirical formulae to account for load-deformation characteristics of sheathing-to-framing connections and overturning restraint. The proposed formulae were validated through comparison with test results obtained during this study. The results of the study serve to further development of a mechanics-based methodology for design of shear walls accounting for various wall configurations and boundary conditions. / Ph. D.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 janvier 2024) / La grossesse est un moment durant lequel de nombreux changements physiologiques se produisent. Des apports énergétiques adéquats sont donc importants durant cette période cruciale pour assurer une santé optimale de la mère et du bébé à venir. Alors que les recommandations spécifient une augmentation des besoins énergétiques aux deuxième et troisième trimestres, la littérature suggère que les apports des personnes enceintes demeurent relativement stables tout au long de la grossesse. Le présent mémoire se concentre sur certains facteurs biologiques qui influencent les apports énergétiques, soit les sensations d'appétit et les hormones reliées à la prise alimentaire, spécifiquement le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), pour tenter d'élucider la stabilité d'apports observée. La littérature contient des articles qui explorent les liens entre les hormones régulant la prise alimentaire, les sensations d'appétit et les apports énergétiques au sein de la population générale, mais les articles adressant ces sujets en contexte gestationnel sont limités. Par conséquent, l'objectif du présent mémoire est d'examiner la réponse du GLP-1 durant la grossesse en association avec les sensations d'appétit et les apports énergétiques usuels. Les résultats de notre étude indiquent que la réponse postprandiale du GLP-1 est plus faible au troisième trimestre comparativement au premier. D'un point de vue physiologique, ceci pourrait suggérer une diminution de la satiété, donc une augmentation de la faim en fin de grossesse. Dans le même ordre d'idée, des sensations postprandiales de faim plus élevées en fin de grossesse, comparativement au début, ont été observées. Cependant, peu d'associations entre le GLP-1 et les sensations d'appétit ont été notées. Puis, aucune association entre le GLP-1 et les apports énergétiques n'a été observée. Ces résultats fournissent de nouvelles données sur le GLP-1 en contexte gestationnel, tout en mettant en lumière le besoin d'approfondir la recherche concernant les facteurs pouvant influencer les apports énergétiques durant la grossesse. / Pregnancy is characterized by many physiological changes. Adequate energy intake is therefore important during this crucial period to ensure optimal health for both mother and baby. While recommendations specify an increase in energy needs during the second and third trimesters, the literature suggests that the intakes of pregnant people remain relatively stable throughout pregnancy. This dissertation focuses on certain biological factors that influence energy intake, notably appetite sensations and hormones related to food intake, specifically glucagon-like peptide-1 (GLP-1), to explain the observed stability of intakes. The literature contains articles exploring the links between hormones regulating food intake, appetite sensations and energy intake in the general population, but articles addressing these topics during pregnancy are limited. Therefore, the aim of the present dissertation is to examine GLP-1 responses during pregnancy in association with appetite sensations and usual energy intake. Data from our study indicates that the postprandial GLP-1 response is lower in the third trimester compared to the first. From a physiological point of view, this could suggest a decrease in satiety and an increase in hunger towards the end of gestation. Along the same lines, higher postprandial feelings of hunger at the end of pregnancy, compared with the beginning, were observed. However, few associations between GLP-1 and appetite sensations were noted. Furthermore, there was no association between GLP-1 and energy intake. These findings provide new data on GLP-1 in the gestational context, while highlighting the need for further research into factors that may influence energy intake during pregnancy.

Le matériel génétique des cellules de notre organisme est continuellement exposé à différents types d'agressions. En effet, on estime qu'une cellule subit des dizaines de milliers de lésions dans l'ADN par jour. Ces dernières peuvent provoquer une instabilité génomique, une caractéristique du cancer, si elles ne sont pas réparées adéquatement. La recombinaison homologue (RH) est un des mécanismes de réparation des cassures double-brin de l'ADN. À la suite de l'action de nucléases sur les cassures double-brin, des extrémités simple-brin 3'-protubérants sont générées et protégées par la protéine RPA. Celle-ci doit ensuite être enlevée par l'activité médiatrice des protéines PALB2 et BRCA2 afin de permettre à la recombinase RAD51 de polymériser sur l'ADN et catalyser l'invasion du brin endommagé au niveau de la chromatide sœur. PALB2, est au cœur de ce processus, coordonnant les fonctions des protéines BRCA1/BRCA2 et interagissant avec l'ADN brisé pour faciliter la RH. Dans un premier temps, nous avons identifié un site majeur de liaison à l'ADN de PALB2 dans lequel des mutations réduisent de 50% la formation des foyers RAD51 et l'efficacité globale de la HDR (Homology-directed repair) dans les cellules. Le domaine de liaison à l'ADN situé en N-terminal de PALB2 (N-DBD) stimule la fonction recombinase de RAD51. Étonnamment, il possède une activité d'échange de brins sans RAD51. De plus, N-DBD stimule l'échange de brins inverse et peut utiliser des substrats d'ADN et d'ARN. Ces résultats révèlent une propriété d'interaction polyvalente de PALB2 et démontrent un rôle essentiel de la liaison à l'ADN par PALB2 pour la réparation des chromosomes dans les cellules. Ensuite, nous avons utilisé la microscopie électronique à transmission combinée à la biochimie pour caractériser la participation séquentielle de RPA, RAD52 et BRCA2 dans l'assemblage, l'architecture et l'activité du filament RAD51. Nous avons observé que RAD52 peut se lier étroitement à l'ADN simple-brin revêtu de RPA, inhiber le rôle médiateur de BRCA2 et former des filaments mixtes contenant RAD52 et RAD51 plus courts. Ces derniers sont plus efficaces dans la recherche d'homologie ultérieure, dans la formation de complexes synaptiques et de D-loops et entraine des multi-invasions plus fréquentes Une déficience dans la RH peut mener à une instabilité génomique et aux cancers. Dans la plupart des cas, ces défauts de réparation des cassures double-brin par RH surviennent à la suite d'altérations génétiques dans les gènes impliqués dans ce mécanisme tels que BRCA1, PALB2 et BRCA2. Ces tumeurs déficientes en RH peuvent être traitées par des inhibiteurs de PARP grâce au concept de létalité synthétique. En effet, il a été observé que l'inhibition de PARP-1, une protéine impliquée dans la réparation de l'ADN, entraine une létalité synthétique dans ces tumeurs déficientes sans pour autant affecter les tissus sains. Cependant, de nombreux patients vont développer une résistance à ces inhibiteurs de PARP, seulement quelques mois après le début du traitement, entrainant ainsi une récidive du cancer. C'est pourquoi il apparait essentiel de trouver de nouvelles options thérapeutiques. Nous avons utilisé plusieurs molécules commerciales dérivées du DIDS (4,4′-Diisothiocyano-2,2′-stilbenedisulfonic acid), un inhibiteur de RAD51, pour caractériser les déterminants structuraux impliqués dans la modulation de l'activité de RAD51. En combinant des approches biochimiques et biophysiques, nous avons montré que le DIDS et deux analogues étaient capables d'inhiber la liaison de RAD51 à l'ADN simple-brin et d'empêcher la formation de structure D-loop par RAD51. Les deux substituants isothiocyanate du DIDS semblent être essentiels dans l'inhibition de RAD51. Ces résultats ouvrent la voie à la synthèse de nouvelles molécules dérivées du DIDS qui devraient être de plus grands modulateurs de RAD51 et plus efficaces pour l'inhibition de la RH. Finalement, nous avons identifié de nouvelles molécules qui inhibent la RH. Pour cela, nous avons mis au point une technique de criblage *in cellulo* permettant de tester l'effet direct de composés chimiques sur la formation des foyers RAD51. À l'aide de cette technique, nous avons identifié que, parmi 1381 molécules chimiques, l'enzyme nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) pouvait être une cible thérapeutique intéressante pour le traitement de certaines tumeurs notamment celles présentant une surexpression de RAD51 et celles ayant développé une résistance aux inhibiteurs de PARP. En effet, l'inhibition de NAMPT entraine une diminution drastique des foyers RAD51 ainsi que des niveaux protéiques de RAD51 et BRCA2 conduisant à la mort des cellules par apoptose. / The cellular genetic material is continuously exposed to different sources of damages. Indeed, it is estimated that a cell undergoes tens of thousands of DNA lesions per day. These will cause genomic instability, a characteristic of cancer, if they are not correctly repaired. Homologous recombination (HR) is one of the repair mechanisms for DNA double-strand breaks. As a result of the action of nucleases on double-strand breaks, single-stranded 3'-overhang ends are generated and protected by the RPA protein. PALB2 and BRCA2 proteins will then remove RPA to allow the RAD51 recombinase to polymerize on the DNA and catalyze the invasion of the damaged strand to the sister chromatid. PALB2, is central to this process, coordinating the functions of the BRCA1/BRCA2 proteins and interacting with broken DNA to facilitate HR. First, we identified a major DNA-binding site of PALB2, mutations in which reduce RAD51 foci formation and the overall HDR (Homology-directed repair) efficiency in cells by 50%. PALB2 N-terminal DNA-binding domain (N-DBD) stimulates the function of RAD51 recombinase. Surprisingly, it possesses the strand exchange activity without RAD51. Moreover, N-DBD stimulates the inverse strand exchange and can use DNA and RNA substrates. Our data reveal a versatile DNA interaction property of PALB2 and demonstrate a critical role of PALB2 DNA binding for chromosome repair in cells. Then, we have used Transmission Electron Microscopy combined with biochemistry to characterize the sequential participation of RPA, RAD52 and BRCA2 in the assembly of the RAD51 filament, its architecture and its activity. Despite our results confirm that RAD52 lacks a mediator activity, we observed that RAD52 can tightly bind to RPA-coated ssDNA, inhibit the mediator role of BRCA2 and form shorter RAD52- and RAD51-containing mixed filaments that are more efficient in subsequent homology search and formation of synaptic complexes and D-loops, resulting in more frequent multi-invasions as well. A deficiency in HR can lead to genomic instability and cancers, notably breast and ovarian cancers. Most commonly, these defects in the repair of double-strand breaks by RH arise as a result of genetic alterations in the genes involved in this mechanism such as BRCA1, PALB2 and BRCA2. HR-deficient tumors can be treated with PARP inhibitors leading to synthetic lethality. Indeed, it has been observed that the inhibition of PARP-1, a protein involved in DNA repair, leads to synthetic lethality in these deficient tumors without affecting healthy tissues. However, many patients will develop resistance to these PARP inhibitors only a few months after starting treatment, leading to cancer recurrence. Therefore, it seems essential to find new therapeutic options. We used several commercial molecules derived from DIDS (4,4′-Diisothiocyano-2,2′-stilbenedisulfonic acid) to characterize the structural determinants involved in modulating the activity of RAD51. By combining biochemical and biophysical approaches, we have shown that DIDS and two analogs were able to inhibit the binding of RAD51 to ssDNA and prevent the formation of D-loop by RAD51. Both isothiocyanate substituents of DIDS appear to be essential in the inhibition of RAD51. These results open the way to the synthesis of new molecules derived from DIDS that should be greater modulators of RAD51 and more efficient for HR inhibition. Finally, we identified new molecules that inhibit HR. We have developed an *in cellulo* screening technique to test the direct effect of chemical compounds on the RAD51 foci formation. Using this technique, we have identified that, among 1381 chemical molecules, the enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) could be an interesting therapeutic target for the treatment of certain tumors, in particular those presenting an overexpression of RAD51 and those having developed a resistance to PARP inhibitors. Indeed, inhibition of NAMPT leads to a drastic decrease in RAD51 foci as well as protein levels of RAD51 and BRCA2 leading to cell death by apoptosis.

Selon les projections climatiques du Groupe d'experts intergouvernemental sur l'évolution du climat, les événements météorologiques extrêmes (ÉME) seront plus fréquents dans les prochaines années. Ces événements peuvent entraîner des problèmes au niveau de la santé mentale et du bien-être psychosocial chez les personnes exposées. Dans le territoire à l'étude, soit les régions sociosanitaires de Chaudière-Appalaches et du Bas-Saint-Laurent, on prévoit une augmentation de la fréquence et de l'intensité des ÉME, dont les inondations et les vagues de chaleur. En réponse à ces prévisions, les intervenants du système de santé doivent se préparer afin d'intervenir efficacement auprès des communautés lorsque survient un ÉME afin de limiter les impacts sur la santé mentale. Pour cela, ils doivent être en mesure d'identifier les communautés où la population est la plus vulnérable aux effets des ÉME. L'objectif général de la recherche est donc de développer un indice géographique de la vulnérabilité psychosociale de la population face aux inondations et aux vagues de chaleur. Les objectifs spécifiques sont : (1) d'établir un portrait des populations vulnérables du point de vue des impacts des ÉME sur la santé mentale des populations exposées (2) d'élaborer un indice synthétique de la vulnérabilité psychosociale de la population qui permettra d'identifier géographiquement la distribution de cette vulnérabilité (3) de déployer une application web qui favorisera la diffusion et le partage de l'indice. Pour atteindre ces objectifs, une analyse en composantes principales a été réalisée, ce qui a permis de produire des indices synthétiques de vulnérabilité. Ces derniers ont ensuite été cartographiés, puis intégrés dans une application web. Les résultats montrent une plus grande vulnérabilité psychosociale dans les grands centres urbains, et ce autant pour les inondations que pour les vagues de chaleur. La vulnérabilité diminue ensuite en périphérie de ces centres et augmente dans les zones plus rurales. / According to climate projections from the IPCC (Intergovernmental Panel on Climate Change), EWEs (extreme weather events) are set to become more frequent in the coming years. These events can lead to mental health problems and affect the psychosocial well-being of those exposed. In our study area, the Chaudière-Appalaches and Bas-Saint-Laurent sociosanitary regions, the frequency and intensity of EWEs, including floods and heat waves, are expected to increase. In light of these predictions, health and public safety professionals must be prepared to intervene effectively in communities when an EWE occurs, to limit the impact on mental health and psychosocial well-being. To do this, they need to be able to identify the communities where the population is most vulnerable to the effects of EWEs. The general aim of the research is therefore to develop a geographical index of the population's psychosocial vulnerability to floods and heat waves. The specific objectives are: (1) to establish a portrait of vulnerable populations and social inequalities in terms of the impacts of EWEs on the mental health and psychosocial well-being of exposed populations (2) to develop an index of the psychosocial vulnerability of the population that will make it possible to geographically identify the distribution of this vulnerability (3) to deploy a web application that will promote the dissemination and sharing of the index. To achieve these objectives, a principal component analysis was used to reduce the number of variables used in the psychosocial vulnerability index. The vulnerability indices and each variable used were then mapped and integrated into a web application using Experience Builder. The results show greater psychosocial vulnerability in major urban centres, for both floods and heat waves. Vulnerability then decreases on the outskirts of these centres and increases in more rural areas.

Titre de l'écran-titre (visionné le 9 avril 2024) / Les myopathies liées à *RYR1*, les myopathies congénitales les plus fréquemment diagnostiquées, se caractérisent par une hypotonie musculaire squelettique et une faiblesse musculaire squelettique non progressive ou lentement progressive. Les myopathies liées à *RYR1* sont causées par des mutations dans le gène *RYR1*. L'édition Prime a le potentiel d'atteindre une efficacité élevée dans le traitement des myopathies liées à *RYR1* en ciblant les mécanismes physiopathologiques en amont. L'édition Prime utilise le même mécanisme que les systèmes CRISPR/Cas conventionnels, permettant toutes les conversions possibles de base à base et leurs combinaisons, mais n'exploite pas de modèle d'ADN double brin (dADN) ni ne confère de cassures double-brin (DSB) dans la séquence cible. La correction de la mutation T4709M est un exemple important pour le traitement potentiel des maladies liées à *RYR1*. Le maintien d'une homéostasie calcique adéquate pourrait réduire l'incidence de la faiblesse musculaire, améliorer la contraction musculaire et renforcer la fonction motrice globale. La correction des mutations du gène *RYR1* en utilisant l'édition Prime offre également la possibilité de prévenir l'apparition de complications associées aux maladies liées à *RYR1*. La correction précoce de la mutation T4709M pourrait améliorer le pronostic à long terme des personnes atteintes en fonction de l'évolution observée de la faiblesse musculaire et de l'incapacité. Cette approche offre la possibilité d'établir des schémas thérapeutiques plus efficaces et individualisés afin d'optimiser les avantages thérapeutiques et de minimiser simultanément les effets indésirables. Ainsi, cette étude vise à explorer l'application de l'édition Prime pour le traitement des myopathies liées à *RYR1*. Les myopathies liées à *RYR1* sont causées par des mutations dans le gène *RYR1*. L'efficacité de l'édition Prime dans la correction de T4709M, une mutation faux-sens de *RYR1*, a été évaluée à la fois *in vitro* et *in vivo*. Pour les expériences *in vitro*, les plasmides d'édition Prime ont été transfecté dans des cellules HEK293T, des cellules primaires de fibroblastes humains, une lignée de cellules de myoblastes humains, des cellules primaires de fibroblastes *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* de souris et des cellules C2C12 par électroporation. Pour les expériences *in vivo*, les plasmides d'édition Prime ont été injectés dans le modèle de souris *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ*, suivi d'une électroporation. Plusieurs pegARN ont été testés. Les résultats des expériences *in vitro* montrent que l'efficacité de correction varie selon les pegARN. PE3 est l'un des dispositifs incrémentiels de l'édition Prime. PE3b est une version ajustée de PE3 avec une efficacité de correction améliorée et une gamme étendue de modifications génétiques ciblées. La stratégie PE3 s'est révélée plus efficace que la stratégie PE3b pour corriger la mutation ponctuelle. L'efficacité de correction de l'édition Prime peut être améliorée en effectuant plusieurs transfections ou en ajoutant une séquence ARN formant des doubles brins (appelée TevopreQ1) au pegARN. L'efficacité de correction de la mutation *RYR1* T4706M par l'édition Prime *in vivo* ne peut être confirmée. / *RYR1*-related myopathies, the most frequently diagnosed congenital myopathies, are characterized by skeletal muscle hypotonia and non-progressive or slowly progressive skeletal muscle weakness. *RYR1*-related myopathies are caused by mutations in the *RYR1* gene. Prime editing has the potential to achieve a high efficiency in the treatment of *RYR1*-related myopathies by targeting the upstream of the pathophysiological mechanisms. Prime editing employs the same mechanism as conventional CRISPR/Cas systems mediating all 12 possible base-to-base conversions and combinations but does not exploit a dDNA template or confer DSBs in the target sequence. Correction of the T4709M mutation is important example for the potential treatment of *RYR1*-related diseases. Maintenance of proper calcium homeostasis could ameliorate muscle weakness, improve muscle contractility, and enhance overall motor function. Correcting mutations of the *RYR1* gene using Prime editing also offers the potential to prevent the occurrence of complications associated with *RYR1*-related diseases. Early correction of the T4709M mutation may improve the long-term prognosis for affected individuals based on observed progression of muscle weakness and disability. This approach offers the potential for establish more effective and individualized treatment regimens to optimize therapeutic benefits and to simultaneously minimize adverse effects. Thus, this study aims to explore the application of Prime editing for treating *RYR1*-related myopathies. *RYR1*-related myopathies are caused by mutations in the *RYR1* gene. The efficiency of Prime editing in correcting T4709M, a missense mutation of *RYR1*, was evaluated both *in vitro* and *in vivo*. For *in vitro* experiments, the Prime editing plasmids were transfected into HEK293T cells, human fibroblast primary cells, human myoblast cell line, mouse *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* fibroblast primary cells, and C2C12 cells through electroporation. For *in vivo* experiments, the Prime editing plasmids were injected into *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* mouse model followed by electroporation. Multiple pegRNAs were tested. The results of *in vitro* experiments show that correction efficiency varies across pegRNAs. PE3 is one of the incremental devices in Prime editing. PE3b is an adjusted version of PE3 with improved editing efficiency and expanded range of targeted genetic modifications. The PE3 strategy was found to be a more effective than PE3b strategy for correcting the point mutation. The correction efficiency of Prime editing can be improved by conducting multiple transfections or by adding a RNA sequence forming double strands (called TevopreQ1) to pegRNA. The efficiency of correcting *RYR1* T4706M mutation by Prime editing *in vivo* cannot be confirmed.

L'innovation, selon sa définition commune centrée sur l'entreprise (les sciences de la gestion) et sur l'innovation technologique (Godin, 2004), est définie comme le processus allant de la création d'une idée nouvelle jusqu'à sa mise en œuvre, et ce afin de créer de la valeur (selon Edwards et al., 2008; Kanter dans Hall et Williams, 2020; Halager, 2010a). En tourisme, l'innovation est souvent présentée comme incontournable et mobilisée comme la clé de voute du développement touristique. Dans les écrits scientifiques, loin d'être réductible à la seule idée de nouveauté, l'innovation est un concept polysémique. L'innovation-slogan et l'innovation scientifiquement conceptualisée représentant les deux pôles d'un spectre qui comprend de nombreuses nuances et perspectives entre les deux. Le tourisme en milieu naturel est un des champs d'application où l'étude de l'innovation est encore peu avancée, malgré une croissance de l'intérêt des chercheurs envers ces thématiques (voir Ryan, 2002; Nybakk et Hansen, 2008; Hjalager, 2010b; Matilainen et al., 2011; Van Wijk et al., 2015; Bell et Ruhanen, 2016). Cette thèse propose une contribution pour en présenter les particularités. L'objectif général de cette thèse est de mieux comprendre le concept d'innovation appliqué au tourisme en milieu naturel. Afin de le réaliser, la thèse s'appuie sur une approche multidisciplinaire reliant la géographie touristique (ancrage territorial du tourisme) et les sciences de la gestion (innovation, développement touristique). Sur le plan méthodologique, la thèse repose sur une approche qualitative. Une combinaison de méthodes a été utilisée, incluant une collecte de données secondaires par le biais d'une revue de littérature, la technique de groupe nominal (TGN) (Ritchie, 1985) et l'étude de cas multiples (Yin, 2003). Quelle est donc la portée et la limite de l'innovation dans le tourisme en milieu naturel? Les résultats et constats principaux sont les suivants. 1) Le fait que la recherche sur l'innovation en tourisme soit désormais dans une « phase de foisonnement » (Falardeau et al., 2018) témoigne de l'étendue de sa portée théorique. Cependant, l'innovation y apparait presque toujours sous son jour le plus favorable, illustration de l'internalisation d'une posture schumpetérienne (d'après les travaux de Schumpeter, 1935) pro-innovation. La thèse propose l'expression « in-NOvation (sociale) », introduite pour nommer une conception élargie de l'innovation, qui inclut la valeur extra économique de l'innovation dans le tourisme en milieu naturel et les voies alternatives que celle-ci peut emprunter. 2) La thèse révèle que les conceptualisations dominantes tirées des écrits scientifiques ne suffisent pas à comprendre l'innovation dans le tourisme en milieu naturel, sa spécificité y étant mal prise en compte. La classification des attributs de l'innovation proposée (dans l'article 2, Falardeau et al., à paraître) laisse place à la nature et au territoire, là où la typologie généralement acceptée d'Hjalager (2010) ne le permet pas. En revanche, elle expose le poids limité qui lui est attribué comparativement à l'innovation associée à l'environnement social, ou à l'organisation touristique elle-même. 3) En ce qui concerne le rôle du territoire, les résultats de la thèse indiquent que le territoire est présent à travers des éléments physiques (milieu naturel, montagnes) et des éléments humains ou socioculturels (acteurs et enjeux des territoires). Le territoire se révèle davantage à travers la territorialité humaine; il s'agit d'une innovation territorialisée (ex. ancrage social, appartenance communautaire, réseau). Les éléments du territoire et de la nature n'occupent qu'une place de second plan, tant dans l'innovation des organisations que dans la conceptualisation de l'innovation. Abordant le rôle du territoire et de la nature dans l'innovation en tourisme, la thèse contribue à une réinvention perpétuelle de l'innovation (Gaglio et al., 2019) et débute une réflexion à poursuivre dans des recherches ultérieures. / Innovation, according to its common definition centered on businesses and technological innovation (Godin, 2004), is defined as the process starting with the creation of a new idea and taking it to its implementation in order to create value (according to Edwards et al., 2008; Kanter in Hall and Williams, 2008; Halager, 2010a). In tourism, innovation is often considered essential, as the keystone of tourism development. In scientific literature, far from being reducible to the idea of novelty alone, innovation is a polysemous concept. A full spectrum separates innovation-speak (Vinsel, 2021) from "scholarly" innovation, with many nuances and perspectives in between. Nature-based tourism is one of the fields of application where the study of innovation is still little advanced, despite a noticeable growth in the interest of researchers regarding these themes (see Ryan, 2002; Nybakk and Hansen, 2008; Hjalager, 2010b; Matilainen et al., 2011; Van Wijk et al., 2015; Bell and Ruhanen, 2016). This thesis proposes a contribution to assert its particularities. The general objective of this thesis is to better understand the concept of innovation in nature-based tourism. In order to achieve this, the thesis is based on a multidisciplinary approach combining tourism geography (territorial anchoring of tourism) and management (innovation, tourism development). From a methodological point of view, the realization of the thesis is based on a qualitative approach. A combination of methods was used, including secondary data collection through a literature review, the nominal group technique (NGT) (Ritchie, 1985) and the multiple case study (Yin, 2003). What is the scope and limit of innovation in nature-based tourism? The main findings are as follows. 1) The fact that research on innovation in tourism is now in a "booming phase" (Falardeau et al., 2018) testifies to the extent of its theoretical scope. However, innovation almost always appears in its most favourable light, an illustration of a pro-innovation schumpeterian stance (following the work of Schumpeter, 1935). The thesis proposes the expression (social) in-NOvation (in-Novation [sociale] in French), introduced to name a broad conception of innovation, which includes the extra-economic value of innovation in nature-based tourism and the alternative pathways than it sometimes follows. 2) The thesis reveals that the dominant conceptualizations drawn from scientific literature make it difficult to understand innovation in nature-based tourism, which appears to be poorly contained, or even sometimes constrained, its specificity poorly taken into consideration. The classification of innovation attributes put forward (in Falardeau et al., forthcoming), allows for nature and territory to shine through, where the generally accepted typology (that of Hjalager, 2010) does not. On the other hand, it exposes the limited weight attributed to it compared to the innovation associated with the social environment or with the organizations innovation itself. 3) Regarding the role of territory, the results of the thesis indicate that it is present through physical elements (natural environment, mountains) and human or socio-cultural elements (actors and issues of the territories). However, territory is mostly revealed through human territoriality; it is a territorialized innovation (e.g., social anchoring, community belonging, network). The physical elements are of secondary importance. Addressing the role of territory and nature in tourism innovation, the thesis contributes to the perpetual reinvention of innovation (Gaglio et al., 2019) and begins a reflection to be continued in subsequent research.

Fluvial channel geometry is controlled by the interaction of a number of geologic and hydraulic variables. The width of mixed alluvial-bedrock channels generally is a function of discharge, with variations due to local conditions. The aspect ratio (width/depth) of channels is heavily influenced by substrate size and erodibility. How channel width and aspect ratio vary as a function of other variables, such as structure, lithology, slope, large scale valley topography, and rock uplift, has not been fully quantified. The New River is ideal for examining these relationships because it shows considerable variability in width and aspect ratio and flows through three structurally and lithologically distinct geologic provinces. Through these provinces, the New River does not follow the expected trends of channel widening with increasing drainage area. Topographic maps show that channel width of the New River has a significant variation that far outscores an overall widening downstream. Aspect ratios for the New River are also large, approaching 500. We collected a field data set of 29 sites of the river's channel geometry, along with characteristics of bedrock, sediment, and confinement. Fifteen of the 29 sites are bedrock reaches. The data set allows empirical analysis of how width and aspect ratio of the New River are related to different variables, including slope, discharge, flow velocity, curvature, trend, bedrock type, and structure. Sediment characteristics and confinement of the channel do not affect channel morphology. Bedrock is shown to affect channel width directly through the percent of bedrock exposed in the channel and indirectly through the modified rock mass strength, rock hardness, obliquity to regional strike, dip orientation, and degree of joint intersection. / Master of Science

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les enképhalines sont une famille de neuropeptides, appartenant à la grande famille des endorphines. Celles-ci furent impliquées dès leurs découvertes dans les réponses physiologiques et comportementales associées à un stress. Les circuits neuronaux enképhalinergiques impliqués dans le stress et l'anxiété demeurent en grande partie méconnus. Cette thèse a pour objectif principal de disséquer ces circuits aux niveaux neuroanatomique et fonctionnel, en mettant l'emphase sur trois structures impliquées dans la réponse de stress et l'anxiété: le complexe amygdalien, les noyaux du lit de la strie terminale (BST), ainsi que le noyau accumbens. Nous avons tout d'abord examiné les afférences enképhalinergiques du complexe amygdalien pour rapporter que ces afférences sont à la fois d'origine intrinsèque (divers noyaux du complexe amygdalien) et extrinsèque (BST, le noyau parabrachial, le noyau ventromedial de l'hypothalamus). Dans l'optique de pouvoir modéliser les circuits enképhalinergiques du complexe amygdalien, nous avons caractérisé le phénotype neurochimique des neurones du complexe amygdalien et du BST. Nous avons précisément décrit la distribution des neurotransmetteurs GABA et glutamate dans ces structures, pour ensuite évaluer la coexpression des enképhalines avec ces neurotransmetteurs. Nous rapportons que les enképhalines sont exprimées par les neurones GABAergiques dans certains noyaux du complexe amygdalien (e.g., le noyau central) et du BST, alors qu'elles sont exprimées uniquement par les neurones glutamatergiques dans d'autres noyaux (e.g., le noyau basolatéral). Ces résultats démontrent l'hétérogénéité neuroanatomique du complexe amygdalien, et permettent également d'émettre des hypothèses précises quant à la circuiterie enképhalinergique impliquée dans la peur et l'anxiété. Dans le but d'étudier le rôle fonctionnel des enképhalines exprimées dans le noyau central de l'amygdale, nous avons injecté localement un vecteur lentiviral induisant une baisse d'expression des enképhalines par la voie d'interférence à l'ARN et soumis les animaux à de multiples tests comportementaux mesurant la peur et l'anxiété. Ces expériences ont démontré qu'une diminution de l'expression des enképhalines dans l'amygdale centrale modulait les niveaux de la peur et de l'anxiété. Pour terminer, nous avons étudié l'expression des enképhalines lors d'une exposition à un stress chronique, et nous avons observé une diminution de l'expression des enképhalines au niveau du noyau accumbens, précisément chez les animaux anhédoniques. Une diminution de l'expression du facteur de transcription [delta]FosB est également observée chez ces animaux. Ce facteur de transcription, tout comme les enképhalines, semble promouvoir la resilience lorsqu'exprimé au niveau du noyau accumbens.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / L'arthrite rhumatoïde (AR) est une maladie incurable affectant 1% de la population mondiale et ayant comme origine une auto-immunité systémique. Les mécanismes moléculaires derrière la pathogenèse de l'AR sont mal définis, mais il s'avère que plusieurs facteurs environnementaux et génétiques sont impliqués. Basé sur des évidences récentes que la lectine myéloïde inhibitrice MICL puisse être impliqué dans la pathogenèse de l'AR, nous avons réalisé une étude génétique suggérant que le gène codant pour MICL pourrait être associé avec l'AR. De plus, des analyses d'expression au niveau protéique de MICL ont permis d'observer son expression dans le synovium et dans le liquide synovial d'articulations atteintes d'AR. Finalement, nos résultats suggèrent que MICL se situe dans le même complexe protéique que la vimentine. Cette étude a le potentiel de mener à une meilleure compréhension de la pathogenèse de l'AR et au développement d'un nouveau biomarqueur pronostique ou thérapeutique pour la maladie.