L’utilisation de chromophores absorbant à deux photons (ADP) pour des applications en photothérapie dynamique (PDT) et en imagerie de fluorescence présente de nombreux avantages. Les propriétés non-linéaires de ces chromophores permettent notamment d’améliorer la longueur de pénétration dans les organismes vivants ainsi que la résolution. Pour des applications in-vivo la biocompatibilité de ces chromophores lipophiles doit aussi se poser. Une étude d’ingénierie pour le développement de chromophores pour la PDT-ADP en utilisant des atomes de brome comme groupe générateur d’oxygène singulet est décrite. Différents paramètres dont le nombre et la position des atomes de brome sur la chaîne carbonée, la longueur de conjugaison, la géométrie des chromophores ont été étudiés. Cette étude permet de mettre en évidence l’importance de la position des substituants bromes et de la symétrie sur le rendement de croisement inter-système.Les observations spectroscopiques faites lors de l’étude d’ingénierie ont permis de développer des chromophores pour la microscopie de fluorescence à deux photons. La biocompatibilité est apportée grâce à un polymère d’(hydroxyethyl)acrylate. Ce polymère permet de créer une coquille hydrosolubilisante covalente. Ces chromophores ont été utilisés pour faire de l’imagerie de vascularisation cérébrale de haute résolution. Une observation particulière sur un chromophore, marquage des cellules endothéliales des parois des vaisseaux sanguins intravitaux ainsi que les applications en résultant sont présentées. Des stratégies visant l’amélioration de la sélectivité des systèmes polymères/chromophores pour des applications intravitales, comme le traitement des tumeurs cancéreuses sont décrites. Une stratégie de modification des fonctions hydroxy des chaînes polymères par des groupements imidazoliums est présentée. L’étude de complexation des polymères avec l’ADN et les études spectroscopiques in-cellulo ont été réalisées. / The use of two-photon absorbing (TPA) chromophore for applications in photodynamic therapy (PDT) and fluorescence imaging provides many advantages. The non-linear properties make it possible to increase both observation depth in animals and 3D resolution. Nevertheless, for in-vivo applications, improving bio-compatibility of these inherently lipophilic chromophore is a challenge. The development of new chromophores for PDT-TPA using a molecular engineering approach using bromide substituents as singlet oxygen generators is described. Parameters like position and number of bromide, the conjugated length and chromophore symmetry are studied. The study shows the importance of bromide atom position and of the symmetry on the inter system crossing efficiency. During the engineering study, spectroscopic observation and rationalization permit to envision the design of new chromophores for two photon laser scanning fluorescent microscopy. Bio-compatibility of these chromophores is provided by (hydroxyethyl)acrylate polymer, which provides a covalent water-soluble shell. These chromophores are used to make high resolution image of cerebral vascularization. One of these chromophores shows intravital specific interaction with endothelial cells in blood vessels. Some applications of the chromophore are described. Strategies to increase the intravital selectivity of polymer/chromophores units towards cancer cells and tumor are presented. A modification of hydroxyl function by imidazolium group is described. This new chromophore is evaluated towards its complexation properties with DNA and in cellulo spectroscopic studies.

La limitation optique (LO) est un processus de protection des détecteurs optiques (yeux, caméras…) vis-à-vis des agressions laser. Le développement rapide de ces derniers aux fréquences des télécommunications a encouragé l’ingénierie moléculaire pour la LO dans cette fenêtre spectrale, en particulier à 1500 nm. Un des principaux mécanismes de la LO est l’absorption multiphotonique et plus particulièrement l’absorption à deux photons (ADP). Il s’agit d’un phénomène d’optique non-linéaire du troisième ordre au cours duquel un électron est promu de l’état fondamental vers l’état excité par absorption simultanée de deux photons. De plus, des travaux récents ont mis en évidence que le phénomène de LO peut être exalté par des processus d’absorption à l’état excité (AEE) induits par ADP. Dans ce contexte, cette thèse décrit la synthèse d’une nouvelle famille de chromophores de type aza-dipyrrométhène de bore (Aza-Bodipy), fonctionnalisés par des groupements donneur ou accepteur d’électrons. Ces molécules ont un comportement de limiteur optique sur toute la gamme spectrale voulue, avec un maximum d’efficacité vers 1300 nm. Les résultats ont été interprétés sur la base de deux phénomènes : l’ADP, suivie de l’AEE pour un procédé d’absorption globale à trois photons. Ces deux processus ont été mesurés séparément et des relations structure-activité ont été établies, afin de rationnaliser les données de LO. L’importance du transfert de charge et la superposition spectrale des deux phénomènes sont alors apparues comme les paramètres clefs à optimiser. En vue d’une application dans un dispositif optique réel, il est nécessaire que les chromophores soient incorporés dans un matériau solide, qui peut être poli et transformé. Ainsi, les composés synthétisés ont été insérés avec succès dans une matrice sol-gel. Pour la première fois, des matériaux de qualité optique ont été réalisés, possédant des propriétés de LO dans l’infra-rouge très performantes et meilleures qu’en solution. / The optical power limiting (OPL) is a protection process of detectors (eyes, cameras…) against laser aggression. The rapid development of frequency-tunable pulsed lasers up to telecommunication wavelengths led to the design of new materials for nonlinear absorption in this spectral range, in particular at 1500 nm. Mutiphotonic absorption, such as the two-photon absorption (TPA) is one of the mechanisms involved in the OPL. TPA is a third order nonlinear phenomenon that promotes a molecule to an excited state by the simultaneous absorption of two photons. Moreover, the overall OPL efficiency can be enhanced by excited state absorption (ESA). In this context, this thesis describes the synthesis of a new family of versatile near infra-red dyes, namely aza-borondipyrromethene (Aza-Bodipy) featuring several sites of functionalization by electro-donating or electro-withdrawing moieties. These molecules present the typical behavior of optical limiters at telecommunication wavelengths, with a maximal efficiency around 1300 nm. OPL curves were interpreted on the basis of two phenomena: TPA, followed by ESA for an overall 2+1 photons absorption. These two processes have been measured independently and structure-activity relationships have been established in order to rationalize OPL experiments. The charge transfer effect and the spectral overlap between TPA and ESA are therefore the key parameters. For practical use of OPL functions, it is required for the chromophores to be introduced into a solid material, which enables polishing and other post-processing. Therefore, Aza-Bodipy dyes have been successfully incorporated to a solid matrix using the sol-gel technique. For the first time, optical quality materials have been prepared featuring OPL properties in the infra-red, which are better than the ones in solution.

Ce travail concerne tout d'abord deux techniques originales de caractérisation monocoup d'impulsions lumineuses brèves. un autocorrélateur à deux photons à fibre optique à coeur liquide fluorescent est tout d'abord présenté. La seconde méthode, nommée SPIRIT, s'appuie sur l'interférométrie spectrale à décalage résolue temporellement sans référence. Elle met en oeuvre une étape interférométrique suivie d'une étape non-linéaire d'échantillonnage temporel tout optique. Une évolution bi-dimensionnelle de SPIRIT profitant des dimensions spectrale et temporelle et également démontrée.<br />La seconde partie de ce travail concerne une technique d'acheminement d'impulsions femtosecondes énergétiques par fibre optique en vue d'une application à l'endomicroscopie non-linéaire. La mise en forme temporelle et spectrale du signal permet de pré-compenser la dipersion chromatique et l'automodulation de phase se produisant dans la fibre endoscopique constituée d'un faisceau de milliers de fibres optiques. L'endomicroscope non-linéaire a permis l'enregistrement d'images bi-photoniques de cellules de colon humain pour une puissance moyenne faible.

L’objectif de cette thèse consistait à développer des colorants de la famille des polyméthines absorbant dans le proche infrarouge et présentant des propriétés d’optique non-linéaire (ONL) prononcées. De nouveaux chromophores ont été préparés et leurs propriétés spectroscopiques ont été systématiquement étudiées afin d’établir des relations structures-propriétés. Cette stratégie a permis l’identification des facteurs permettant d’exalter la réponse ONL des polyméthines et de prédire leur comportement face à de subtiles modifications structurales. Trois familles de colorants ont été préparées : des monométhines aza-dipyrrométhènes de bore, des heptaméthines symétriques ainsi que des heptaméthines dissymétriques.Dans un premier temps, des aza-bodipys possédant des groupements donneurs périphériques sont synthétisés. Une étude spectroscopique approfondie permet d’identifier les structures présentant une absorption à deux photons importante en vue d’applications en limitation optique aux longueurs d’onde des télécommunications (1500 nm). Le chapitre suivant a pour but de rationaliser les équilibres de la limite cyanine. L’étude de la substitution centrale de nombreux dérivés heptaméthines a permis de moduler leurs propriétés optiques sur une large gamme spectrale et de mettre en évidence une nouvelle structure électronique limite de type bis-dipôle. Parmi cette famille de colorants, des dérivés keto-heptaméthines ont été utilisées en imagerie biologique (cellules et cerveau) par microscopie non-linéaire. Enfin, l’élaboration de structures heptaméthines dissymétriques originales est détaillée dans le dernier chapitre. Ces chromophores ont révélé des propriétés ONL du second ordre idéales pour des applications en modulation électro-optique. / The aim of this thesis consisted in developing dyes from the polymethine family absorbing in the near-infrared (NIR) region and featuring pronounced nonlinear optical (NLO) properties. Several new chromophores have been prepared and their spectroscopic properties have been systematically investigated in order to establish structure-properties relationships. This strategy has permitted the identification of the factors that enhance the NLO response of polymethines and allowed the prediction of their optical behaviour depending on subtle structural modifications. Three families of dyes have been prepared and investigated: boron aza-dipyrro-monomethines (aza-bodipys), symmetrical heptamethines and unsymmetrical heptamethines.In a first time, aza-bodipys possessing electro-donating peripherical substituants has been synthesized. A detailed spectroscopic study allow the identification of structures that present a high two-photon absorption (TPA), towards optical limiting applications at telecommunication wavelengths (1500 nm). The next chapter rationalizes the equilibrium surrounding the cyanine limit. The study of the central substitution of several heptamethines derivatives permitted the fine tuning of their optical properties upon a large spectral region and evidenced a new bis-dipolar electronic structure. Within this dye family, keto heptamethine derivatives has been tested in bio-imaging experiments (living cells and brain) using non-linear microscopy. Finally, the elaboration of original unsymmetrical heptamethines is detailed in the last chapter. These chromophores revealed ideal second order NLO properties for applications in electro-optic modulation.

Cette thèse présente l’étude théorique et expérimentale de la génération et de la mise en forme d’impulsions térahertz (THz). Dans un premier temps, nous avons étudié la génération d’impulsions THz par redressement optique d’impulsions laser femtosecondes intenses dans des cristaux semiconducteurs de ZnTe. Nous avons mis en évidence une forte dépendance de l'efficacité de ce processus de génération avec l'intensité de l'impulsion laser génératrice. Ceci se traduit en particulier par un décalage progressif du spectre vers les basses fréquences et par une évolution anormale de l'énergie THz avec l'intensité laser. Ces comportements résultent d'une combinaison de trois phénomènes : la déplétion de l’impulsion laser au cours de sa propagation dans le cristal, l’absorption de l'onde THz par les porteurs libres créés par absorption à deux photons et une modification de la condition d’accord de phase. Dans un deuxième temps, nous avons développé une approche analytique permettant de générer des impulsions THz de formes particulièrement intéressantes pour les expériences de spectroscopie cohérente ou de contrôle cohérent. Nous avons notamment généré des paires d'impulsions verrouillées en phase, des trains d'impulsions, ainsi que des impulsions THz accordables de grande finesse spectrale. Cette technique repose sur le redressement optique d’impulsions laser femtosecondes mises en forme à l’aide d’un masque à cristaux liquides placé dans le plan de Fourier d’une ligne à dispersion nulle. Afin de démontrer la validité de notre approche, nous avons également développé un programme de simulation qui donne des résultats en très bon accord avec l'expérience. / This thesis deals with the theoretical and experimental study of the generation and shaping of terahertz (THz) pulses. At first, we have studied the generation of THz pulses by optical rectification of intense femtosecond laser pulses in semiconductor ZnTe crystals. We have demonstrated a strong dependence of the efficiency of the generation process with the intensity of the laser pulse. This is evidenced by a progressive shift of the spectrum towards lower frequencies and an abnormal evolution of the THz energy with laser intensity. These behaviors result from a combination of three phenomena: the depletion of the laser pulse during its propagation in the crystal, the absorption of THz wave by free carriers created by two-photon absorption and a change of the phase matching condition. Secondly, we have developed an analytical approach to generate THz shaped pulses particularly interesting for coherent spectroscopy or coherent control. In particular, we have generated phase-locked THz pulses pairs, pulse trains and tunable narrow-band THz pulses. This technique is based on optical rectification of shaped femtosecond laser pulses generated by a liquid crystal Fourier filter. To demonstrate the validity of our approach, we have also developed a program giving results in very good agreement with experiment.

Dans cette thèse, les propriétés optiques de biomolécules importantes ont été étudiées en utilisant une approche théorique et, dans un cas, aussi expérimentale. La Théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et la timedependent-DFT (TD-DFT) sont les principales méthodes de chimie quantique utilisées dans cette thèse. Plusieurs spectroscopies ont été étudiées (au niveau théorique et, dans certains cas, également au niveau expérimental) : absorption électronique linéaire (absorption à un photon, OPA) et non-linéaire (absorption à deux ou trois photons, TPA et 3PA), dichroïsme circulaire électronique (DCE) et spectroscopie de fluorescence. Les effets de l’environnement, particulièrement importants dans des systèmes biologiques, ont été pris en compte, pour les propriétés de l’état fondamental et des états excités en utilisant une méthode multi-échelles QM/MM appelée Polarizable Embedding (PE). L’échantillonnage des conformations a été pris en compte avec des simulations de dynamique moléculaire (MD) qui sont basées sur la mécanique classique. Deux thématiques ont été étudiées dans cette thèse : le cholestérol et le design in silico de ses analogues fluorescents ainsi que la caractérisation des coudes de type β dans différentes conformations grâce à la simulation des spectres DCE. La simulation de plus d’une spectroscopie a été importante dans l’étude des états excités du cholestérol dans des solutions organiques. Le design in silico a suggéré un nouveau stérol-polyénique (P-stérol) qui montre despropriétés optiques améliorées pour le mécanisme d’excitation à trois photons par rapport au déhydroergostérol (DHE), une sonde du cholestérol déjà très utilisée. Ce nouveau P-stérol a été suggéré pour la synthèse. L’étude des spectres de DCE des coudes β en différentes conformations a mené une double conclusion : même si deux allures de DCE pour les conformations des coudes β étudiées (4) ont été trouvées (dans la majorité des cas), la spectroscopie de DCE doit toujours être associée à d’autres techniques spectroscopiques dans la caractérisation en solution des coudes β. / In this thesis, the optical properties of important biomolecules were studied using a theoretical approach and, in one case, also an experimental one. Density Functional Theory (DFT) and time-dependent-DFT (TD-DFT), were the principal quantum chemical methods adopted in this thesis.Various spectroscopies were studied (theoretically and, in some cases, also experimentally) : linear (one-photon, OPA) and non-linear (two- and three-photon, TPA and 3PA) electronic absorption, electronic circular dichroism (ECD) and fluorescence spectroscopy. The environment effects, which are particularly important in biological systems, were taken into account, for both ground and excited states properties, using a multiscale QM/MM method called Polarizable Embedding (PE). The sampling of conformations was addressed by Molecular Dynamic (MD) simulations based on classical mechanics. Two topics were studied in this thesis: cholesterol and the in-silico design of its fluorescent analogues, and the characterization of β-turns in different conformations by simulations of their ECD spectra in aqueous solutions. The simulation of more than one spectroscopy resulted to be important when studying the electronic excited states of cholesterol in organic solutions. The in-silico design study suggested a novel polyene-sterol (P-sterol) which shows improved optical properties for the three-photon excitation mechanism with respect to dehydroergosterol (DHE), an already widely used cholesterol probe. This new P-sterol was thus suggested for synthesis. The achievement from the study of ECD spectra for different β-turn conformations is two-fold: even if two ECD patterns for the β-turn conformations studied (4) were found (in most of cases), ECD spectroscopy should be always associated with other spectroscopic techniques when trying to characterize the β-turn conformations in solutions.