Histoire et suivi d'une cohorte multicentrique de 100 nouveau-nés à terme ayant eu un infarctus cérébral artériel (cohorte AVCnn). L'homogénéité de la population, le nombre d'inclus, la somme des données collectées et leur comparaison à des groupes témoins puis désormais la durée du suivi font de la cohorte AVCnn un outil de travail unique dans la littérature. Les premiers résultats ont permis de définir un profil obstétrico-néonatal clinique et biologique à risque (objectif principal de l'étude). Inversement d'autres facteurs de risque suspectés (comme les dysgravidies ou les mutations des facteurs II et V de la coagulation) n'ont pu être confirmés, probablement du fait de la sélectivité des critères d'inclusion; les études antérieures ayant en effet inclus des enfants avec divers types d'AVC périnatals. La cause de l'accident n'a été établie (objectif secondaire) que pour une minorité d'enfants. Il semble exister plusieurs mécanismes pathologiques, dont le poids de naissance et le sexe seraient des biomarqueurs. Des facteurs pronostiques (objectif secondaire) de l'évolution motrice, accessibles dès les premiers jours de vie à l'lRM, ont également été déterminés alors que les symptômes n'apparaîtront que plusieurs mois après. Ceci permet d'envisager qu'une prise en charge précoce et ciblée sur ces nouveau-nés serait d'autant plus efficace que l'enfant n'a pas encore de symptômes. L'évaluation de la qualité de vie et de l'autonomie à l'âge de 3,5 ans est terminée. L'évaluation développementale (profil moteur, neuropsychologique, langagier, comportemental, épileptique et réussite scolaire) et de la réorganisation fonctionnelle cérébrale par IRM à 7 ans viennent de débuter.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) représente un véritable enjeu de santé publique avec des taux de mortalité et des coûts de prise en charge élevés. L’établissement d’un diagnostic rapide et précis basé sur les signes cliniques et les résultats de l’imagerie médicale est nécessaire pour la prise de décision thérapeutique (thrombolyse ou plus récemment la thrombectomie mécanique). Conformément aux recommandations actuelles, l’IRM est la modalité d’imagerie de première intention à réaliser pour confirmer la suspicion d’AVCi. La réalisation d’une thrombolyse est notamment guidée par l’existence d’une discordance (ou « mismatch ») diffusion-perfusion, déterminée à partir de deux séquences distinctes, associée à un meilleur pronostic pour le patient. La séquence IVIM (« Intravoxel Incoherent Motion») permet l’étude simultanée de la diffusion et de la microcirculation à partir de l’analyse biexponentielle du signal issu d’une unique séquence de diffusion sensibilisée à la perfusion. Par conséquent, cette séquence présente un fort potentiel pour le diagnostic de l’AVCi. Le travail méthodologique de cette thèse a consisté en l’optimisation des acquisitions et des traitements de données pour l’imagerie quantitative simultanée de la diffusion et de la perfusion cérébrale avec la méthode IVIM. Dans un premier temps, le modèle biophysique conventionnel et les acquisitions de la séquence IVIM ont été validés dans le cadre d’une étude sur sujet sain, en comparaison aux mesures de perfusion obtenues avec l’ASL (Arterial Spin Labeling). Dans un deuxième temps, le modèle conventionnel a été modifié pour la prise en compte du comportement non-gaussien de la diffusion dans le parenchyme cérébral à l’aide d’un paramètre quantitatif supplémentaire, le kurtosis (modèle DKI-IVIM). Ce modèle a été validé expérimentalement avec une étude sur sujet sain en comparaison au modèle standard biexponentiel IVIM. Enfin, la méthodologie développée a été mise en œuvre dans un cadre clinique sur cinq patients souffrant d’AVCi. Les résultats préliminaires obtenus démontrent l’efficacité de la méthode DKI-IVIM pour le diagnostic de l’AVCi en phase aigüe, en comparaison avec la méthode conventionnelle diffusion-perfusion ASL avec l’estimation du paramètre supplémentaire du kurtosis permettant une meilleure caractérisation de l’atteinte parenchymateuse. / Ischemic stroke is a serious neurological disease of public health concern that constitutes a major cause of death and high costs of medical care. A quick and accurate diagnosis based on both clinical signs and medical images is necessary for the therapeutic decision (thrombolysis or mechanical thrombectomy). In accordance with the current recommendations, MRI is the primary intention modality to perform in order to confirm the ischemic stroke suspicion. The choice of a thrombolysis treatment is guided by the presence of a diffusion-perfusion mismatch, determined with two different sequences, and is associated with a better life outcome for the patient. The IVIM (« Intravoxel Incoherent Motion ») MRI sequence allows for the simultaneous diffusion and microperfusion quantification with the biexponential analysis of the diffusion signal obtained by a diffusion sequence sensitized to perfusion. This sequence could be of great interest for the ischemic stroke diagnosis. The methodological aspects implemented during this thesis consisted of the optimization of the acquisitions and data processing of IVIM imaging for quantitative assesments of cerebral diffusion and perfusion. First of all, the conventional biophysical model and IVIM sequence acquisitions were implemented and validated with a study on healthy subjects, in comparison with perfusion assesments obtained using ASL (Arterial Spin Labeling). Secondly, the conventional model was modified to consider the non-gaussian diffusion behavior in tissues with an additional quantitative parameter estimation, the kurtosis (DKI-IVIM model). This new model was also validated with a study on healthy subjects in comparison with the standard biexponential IVIM model. Finally, this method was applied in a clinical setting on five stroke patients. The preliminary results demonstrated the DKI-IVIM method efficiency for the acute ischemic stroke diagnosis when compared with the conventional diffusion-ASL perfusion with the additional estimation of the kurtosis for a better lesion characterization.

La prise en charge de l’aphasie en phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral a été au centre de mon activité d’orthophoniste à l’assistance publique pendant 20 ans. Au cours de ces années, j’ai pu développer une activité de recherche en parallèle de mon activité clinique. En particulier, je me suis intéressée à l’évaluation et à la prise en charge très précoce de l’aphasie dans le contexte d’AVC en phase très aiguë. Un outil d’évaluation de l’aphasie a pu être élaboré dans le service, et a ensuite été le centre de plusieurs travaux : son adaptation dans d’autres langues, la comparaison de l’aphasie et le l’hémiplégie, la détermination de profils aphasiologiques types… Le champ de l’aphasiologie est très vaste et il reste de nombreux axes de recherche à approfondir. Notre outil d’évaluation de phase aiguë pourrait participer à apporter la preuve du bénéfice d’une prise en charge précoce de l’aphasie, et pourrait également permettre de proposer une nouvelle classification des aphasies. / The management of aphasia in the acute phase of stroke has been the focus of my speech therapist activity in a public hospital for 20 years. During these years I have been able to develop a research activity in parallel with my clinical activity. In particular, I was interested in the assessment and the treatment of aphasia in the context of the very acute phase of stroke. An assessment tool for aphasia has been developed in the stroke unit, and was then the center of several studies: its adaptation into other languages, the comparison of aphasia and hemiplegia, determining aphasiological profiles kinds...The field of aphasiology is very broad and there are still many areas of research to pursue. Our screening tool of aphasia could participate to prove the benefit of an early treatment of aphasia, and could also allow proposing a new classification of aphasia.

Cette thèse étudie la modulation des circuits neuronaux spinaux impliqués dans les fonctions motrices et leur contrôle corticospinal lors de la locomotion chez l’Homme sain et après accident vasculaire cérébral (AVC). Dans ce contexte, la stratégie utilisée a consisté à moduler les comportements de ces circuits en modifiant soit les volées afférentes d’origine suprasegmentaire ou les volées afférentes d’origine périphérique et d’étudier le retentissement de ces modifications sur le comportement des circuits neuronaux spinaux au cours de différentes tâches motrices dont la marche.Trois grands thèmes émergent de ce projet :« L’influence combinée des entrées corticospinales et de l’inhibition réciproque sur l’activité des motoneurones des fléchisseurs plantaires de la cheville » a été étudiée en station debout et lors de la marche stabilisée. Les résultats ont suggéré que l'interaction entre les motoneurones spinaux, les interneurones inhibiteurs Ia et les volées motrices corticospinales descendantes ainsi que leur contribution relative à l'activité des motoneurones des fléchisseurs plantaires de la cheville dépendent de la tâche motrice. Plus d’interaction entre les entrées descendantes et les interneurones Ia pendant la station debout était présente, probablement pour renforcer l’activation tonique des motoneurones du soléaire.« La modulation liée à la tâche de l’inhibition spinale croisée entre les membres inférieurs chez l’Homme » a été étudiée au niveau des muscles soléaires en position assise, debout et lors de la marche stabilisée. Nos résultats suggèrent que la transmission neurale croisée, via les interneurones commissuraux des groupes I et II, est déprimée par les entrées descendantes bilatérales du cortex moteur ou pendant le mouvement volontaire. La modulation spécifique de l’inhibition croisée du groupe II au cours de la locomotion suggère un contrôle des structures mésencéphaliques monoaminergiques et son rôle dans la coordination des jambes pendant la locomotion. « L’influence de la musique sur les automatismes locomoteurs après un Accident Vasculaire Cérébral » a été étudiée durant la marche stabilisée chez les patients atteints d’AVC. Nos résultats préliminaires suggèrent que l’écoute musicale modulerait les réseaux neuronaux médullaires impliqués dans les automatismes locomoteurs. / This thesis investigates the modulation of spinal neuronal circuits involved in motor function and their corticospinal control during locomotion in healthy humans and after stroke. In this context, the strategy was to modulate the behavior of these circuits by modifying either the afferent volleys from suprasegmental origin or from peripheral origin and to study the impact of these changes on the behavior of spinal neuronal circuits during different motor tasks such as walking.Three major themes emerge from this project:« Combined influence of corticospinal inputs and reciprocal inhibition on ankle plantar flexor motoneuron activity during walking » was investigated during standing and during stabilized walking. The results suggested that the interaction between spinal motoneurons, Ia inhibitory interneurones and motor corticospinal descending volleys and their relative contribution to the activity of plantar flexor motoneurons of the ankle depend on the motor task. More interaction between descending inputs and Ia interneurones during standing was present, presumably to strengthen the tonic activation of the soleus motoneurons.« Task-related modulation of crossed spinal inhibition between human lower limbs» has been studied at the soleus muscles in sitting, standing and during stabilized walking. Our results suggest that crossed neural transmission via commissural interneurones of groups I and II, is depressed by bilateral descending inputs of motor cortex during voluntary movement. Specific modulation of the crossed inhibition by group II afferents during locomotion suggests a control from monoaminergic mesencephalic structures and its role in legs coordination during locomotion.« The influence of music on locomotor automatisms after stroke» was investigated during stabilized locomotion in stroke patients. Our preliminary results suggest that music modulate the spinal neuronal networks involved in locomotor automatisms.

L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase initialement découverte dans le sang pour sa capacité à convertir le plasminogène en plasmine, une enzyme capable de dégrader les chaînes de fibrine des caillots sanguins. Pour cette fonction pro-fibrinolytique, le tPA est le seul traitement pharmacologique aujourd’hui utilisé dans la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral (AVC) de type ischémique, même s’il présente plusieurs limites. Outre son rôle dans la fibrinolyse, le tPA est aussi capable de moduler différents phénomènes physiologiques et pathologiques au sein du système nerveux central et de l’unité neurovasculaire, tels que la mémoire, l’excitotoxicité ou encore le couplage neurovasculaire comme décrit plus récemment. Plusieurs fonctions du tPA impliquent son interaction avec les récepteurs N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), qui permet de potentialiser leur signalisation. Sur le plan structurel, deux formes du tPA ont été identifiées : une forme simple chaîne (sc-tPA) et une forme double chaîne (tc-tPA). Ces deux formes, dont les proportions peuvent varier dans la solution administrée aux patients pour la thrombolyse post-AVC ischémique, partagent certaines fonctions communes mais peuvent aussi avoir des actions différentes. Le premier objectif de nos travaux visait à mieux comprendre l’implication du tPA dans le couplage neurovasculaire, un phénomène essentiel au fonctionnement cérébral permettant aux régions en activité de bénéficier d’un apport accru en sang afin de subvenir à la demande énergétique des neurones. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux effets des formes sc-tPA et tc-tPA utilisées lors de la thrombolyse dans un modèle murin d’AVC ischémique thromboembolique.Premièrement, nos résultats mettent en évidence la capacité du tPA vasculaire à augmenter l’hyperhémie fonctionnelle dans le cadre du couplage neurovasculaire. En effet, nous montrons chez la souris que le tPA vasculaire peut interagir avec les récepteurs NMDA présents à la surface des cellules endothéliales des artères et artérioles, et augmenter leur dilatation lors d’une activité neuronale. D’autre part, dans le cadre de l’ischémie cérébrale, nos résultats indiquent que lorsqu’ils sont utilisés pour la thrombolyse précoce, le sc-tPA et le tc-tPA ont des effets différents et parfois opposés. Le sc-tPA permet de réduire les volumes de lésion et d’améliorer la récupération fonctionnelle, alors que le tc-tPA est moins efficace pour réduire la lésion et ne diminue pas les déficits fonctionnels. De fait, nos données montrent que le tc-tPA aggrave l’altération de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique par rapport au sc-tPA. Dans l’ensemble, ces données permettent d’améliorer les connaissances sur les mécanismes d’actions du tPA dans des phénomènes physiologiques et pathologiques importants. Nos travaux soulignent également la nécessité de prendre en compte les différences entre les formes de tPA dans l’amélioration du traitement actuel des AVC et dans l’élaboration de futures stratégies thérapeutiques impliquant cette molécule. / The tissue-type plasminogen activator (tPA) is a serine protease initially discovered in the blood for its ability to convert plasminogen into plasmin, an enzyme capable of degrading fibrin chains of blood clots. tPA is the only pharmacological treatment currently used for the acute phase of ischemic stroke, although it has several limitations. Besides its role in fibrinolysis, tPA also modulates various physiological and pathological phenomena within the central nervous system and neurovascular unit, such as memory, excitotoxicity and neurovascular coupling, which has been described recently. Several functions of tPA involve its interaction with N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptors, which leads to an increase in NMDA signaling. Structurally, two forms of tPA have been identified: a single chain form (sc-tPA) and a double chain form (tc-tPA). These two forms, whose proportions vary in the solution administered for thrombolysis during ischemic stroke, share some common functions but may also differ in their therapeutic action. The first objective of our work was to better understand the implication of tPA in neurovascular coupling, which is an essential phenomenon for cerebral functioning that allows active brain regions to benefit from increased blood supply in order to meet local energy demands. In the second part of our work, we investigated the effects of sc-tPA and tc-tPA in a murine model of ischemic thromboembolic stroke.Our results establish a role for vascular tPA in increasing functional hyperemia in neurovascular coupling. We show that vascular tPA interacts with NMDA receptors present at the surface of endothelial cells of arteries and arterioles to increase their dilation during neuronal activity. In the context of cerebral ischemia, our results indicate that when administered during early thrombolysis, sc-tPA and tc-tPA have different and sometimes opposite effects. tc-tPA is less effective than sc-tPA in reducing lesion volume and protecting against functional impairment. In fact, our data show that tc-tPA worsens the integrity of the blood-brain barrier compared to sc-tPA. Overall, these data improve our knowledge of the mechanisms of action of tPA in important physiological and pathological phenomena. Our work underlines the need to take into account differences between sc-tPA and tc-tPA when trying to improve the current treatment for stroke and in the development of future therapeutic strategies involving this molecule.

L'anevrysme intracrânien (AIC) est une anomalie morphologique spécifique des artères cérébrales exposant au risque, particulièrement grave, de saignement intracrânien. Malgré les progrès établis dans le traitement curatif , aucun traitement préventif de la formation des AIC n’a été prouvé chez l’Homme. L’absence de traitement non invasif et l’absence de consensus sur le traitement des AIC non rompus sont le corolaire direct d’un manque de connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie anévrysmale.L’ensemble du travail exposé ici a eu pour but de mieux comprendre les mécanismes de la pathologie anévrysmale intracrânienne pouvant être la base de nouvelles stratégies préventive améliorant le traitement des AIC.Nous avons tout d'abord étudié l'influence des anomalies du tissus de soutien des artères cervicales sur la formation des AIC. Au cours de cette étude, nous avons réalisé une étude cas-témoins dont l’objectif principal était d’étudier l’association entre les anomalies morphologiques des artères cervicales et la présence d’un AIC. Les objectifs secondaires étaient premièrement d’examiner si cette association variait selon le caractère rompu ou non de l’anévrisme et deuxièmement d’examiner si la sévérité des anomalies artérielles cervicales était liée à la sévérité de la pathologie anévrismale. Nous rapportons que la prévalence des anomalies angiographiques chez les patients porteurs d’AIC est élevée. De plus l’incidence d’une pathologie rare, la dysplasie fibro-musculaire est très élevée chez les patients porteurs d’AIC comparativement à la population générale. La présence des anomalies angiographiques n’a aucun impact sur l’évolution naturelle des AIC vers la rupture, ni sur d’autres aspect comme leur taille, leurs nombres ou leur forme. Dans le cadre de notre étude, nous pensons que l’association entre les anomalies angiographiques et les AIC semble être expliquée par l’hypothèse d'une vulnérabilité du tissu de soutien pariétal (condition pathologique particulière de la paroi artérielle à l’origine de la formation des AIC). Cette condition pathologique, affecterait de manière diffuse la vascularisation cérébrale et les artères cervicales. Les AIC seraient ainsi des manifestations cliniquement « bruyantes » de pathologies vasculaires plus silencieuses affectant la paroi de l’ensemble des vaisseaux. Les anomalies morphologiques des artères cervicales témoignent de façon sensible mais très peu spécifique de l’association des pathologies du tissu de soutien avec la présence d’AIC.Dans une deuxième partie nous essayons de décrire et de caractériser une voie inédite de la formation et de la croissance des AIC, la voie de la fibrinolyse via l'activateur de plasminogène de type tissulaire (tPA). Nos données suggèrent que le tPA présent dans la circulation sanguine est suffisant pour favoriser la formation et la rupture des anévrismes. Nous avons donc proposé que le tPA vasculaire était un des responsables de la formation des AIC. Nous avons également constaté une certaine continuité dans le temps de l'influence du tPA sur le remodelage matriciel. Nous avons donc proposé le tPA vasculaire comme une nouvelle cible possible pour prévenir la progression et la rupture des AIC. Différentes expériences ont été entreprise pour inhiber sélectivement le tPA et les résultats préliminaires sont encourageants et ouvrent la voie à une stratégie thérapeutique non invasive inédite. On peut aussi imaginer que ces différentes approches puissent être combinées entre elles et avec des agents matriciels ciblant directement l’activité du tPA dans la paroi des AIC. L’amélioration des stratégies thérapeutiques dans la pathologie anévrysmale intracrânienne est définitivement un axe de recherche dont les possibilités sont immenses et les résultats nécessaires et attendus. / Intracranial aneurysm (IA) is a specific morphological abnormality of the cerebral arteries that exposes to devastating intracranial bleeding. Despite the progress made in the curative treatment, no preventive treatment of IA formation has been proven in humans. The lack of non-invasive treatment and consensus on the treatment of unruptured IA are the consequences of the lack of knowledge of the physiopathological mechanisms of aneurysmal disease. All of the work presented here aims to better understand the mechanisms of intracranial aneurysmal pathology, which may be the basis of new preventive strategies improving the treatment of IA.We first studied the influence of cervical artery abnormalities on IA formation. In this study, we performed a case-control study whose main objective was to study the association between morphologic abnormalities of cervical arteries and the presence of IA. The secondary objectives were first to examine whether this association varied according to whether or not the aneurysm was broken, and secondly to examine whether the severity of the cervical arterial abnormalities was related to the severity of the aneurysmal pathology. We report that the prevalence of angiographic abnormalities in patients harboring IA is high. In addition, the incidence of a rare pathology, fibro-muscular dysplasia is very high in patients with IA compared to the general population. The presence of angiographic abnormalities has no impact on the rupture of the IA, nor on other aspects such as their size, numbers or shape. In our study, we believe that the association between angiographic abnormalities and IA seems to be explained by the hypothesis of a vulnerability of the arterial wall (a particular pathological condition of the arterial wall at the origin of IA formation). This pathological condition would affect the whole cerebral vasculature and cervical arteries. IA would thus be the clinical manifestations of more silent vascular pathologies affecting the wall of all vessels. The morphological abnormalities of the cervical arteries testify sensitively but not very specifically of the association of the arterial wall diseases with the presence of IA.In a second study, we try to describe and characterize an unprecedented pathway of formation and growth of IA : the pathway of fibrinolysis via tissue-type plasminogen activator (tPA). Our data suggest that tPA present in the bloodstream is sufficient to promote formation and rupture of aneurysms. We therefore proposed that vascular tPA was one of those responsible for training IA. We also noted a certain continuity in the time of the influence of the tPA on the matrix remodeling. We therefore proposed vascular tPA as a possible new target to prevent progression and rupture of IA. Various experiments have been undertaken to selectively inhibit tPA and the preliminary results are encouraging and open the way to an unprecedented non-invasive therapeutic strategy. It is also conceivable that these different approaches could be combined with each other and with matrix agents directly targeting tPA activity in the AIC wall. The improvement of therapeutic strategies in intracranial aneurysmal pathology is definitely an topic of ​​research whose possibilities are huge and the results necessary and expected.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'accident vasculaire cérébral, est une pathologie aigüe et grave, qui peut conduire au décès rapide du patient ou à un handicap neurologique sévère, moteur et/ou cognitif. Dans les situations les plus sévères, l'action médicale amène à envisager des limitations ou arrêt de certains traitements si le pronostic s'avère " catastrophique ", signifiant le plus souvent le risque d'un handicap " inacceptable ".L'action médicale dans ces situations est particulièrement complexe. Elle pose la question de la finalité de l'acte médical au regard de la qualité de vie future du patient, qui suppose l'estimation délicate de la valeur de la vie, prédiction par essence incertaine. Mais si le pronostic tient une place centrale dans cette action, d'autres facteurs jouent également un rôle déterminant, comme celui du contexte. Ce travail de thèse propose une exploration des notions de pronostic et de " proportionnalité des soins " et une approche éthique reposant sur la prise en compte de la complexité et la délibération aristotélicienne.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.