Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Otero Reis Salum / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, 2016. / O fortalecimento da hipótese de neurodesenvolvimento deficiente na esquizofrenia tem levado à utilização de modelos animais baseados em intervenções nesta fase. Um destes é o modelo que consiste na injeção do antimitótico acetato de metilazoximetanol (MAM) no décimo sétimo dia de gestação de ratas Wistar. Os filhotes destas ratas apresentam na fase adulta uma série de prejuízos comportamentais e neuroquímicos, tais como déficits no filtro sensório-motor, redução de interação social e hiperresponsividade a psicoestimulantes, evidências estas que se assemelham a alguns sintomas da esquizofrenia. Estudos apontam para uma redução do antioxidante endógeno glutationa (GSH) no líquido cefalorraquidiano de pacientes esquizofrênicos, dando margem para formação de hipóteses acerca do envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da esquizofrenia. Resultados recentes mostraram que o tratamento com um inibidor da sintase de óxido nítrico (NO) foi capaz de reverter alguns destes déficits comportamentais no modelo MAM. Considerando que o NAcetil- Cisteína (NAC) é um precursor do GSH, também conhecido por sua habilidade de sequestrar NO, o presente estudo visou avaliar se o tratamento com NAC de forma aguda ou crônica é capaz de atenuar ou abolir déficits comportamentais gerados pelo MAM e se tal efeito pode ser revertido pelo precursor do NO, a L-arginina. Dezesseis ratas grávidas foram tratadas com uma injeção i.p. de MAM (25 mg/kg) ou salina (grupo controle) no 17º dia de gestação. Na fase adulta, os filhotes machos receberam tratamento agudo ou crônico com NAC e foram submetidos aos testes comportamentais de inibição pré-pulso (IPP), interação social e hiperlocomoção induzida pelo psicotomimético MK-801, que avaliam respectivamente, o filtro sensório-motor, o comportamento social e a sensibilidade a um antagonista de NMDA. No experimento1, cada rato recebeu uma injeção i.p. de NAC (150, 250 ou 500 mg/kg) ou salina, uma hora antes dos testes comportamentais. No experimento 2, cada rato recebeu um tratamento crônico por 15 dias com NAC (250 mg/kg) ou salina e, nos últimos 5 dias, receberam também injeção i.p. de L-arginina ou salina diariamente, sendo submetidos aos mesmos testes comportamentais um dia após a última injeção. Os resultados indicaram que a dose de NAC mais eficaz em reduzir significativamente os déficits comportamentais observados em filhotes machos MAM foi a de 250 mg/kg. O tratamento crônico com NAC nesta dose em machos MAM foi capaz de reduzir a hiperlocomoção induzida por MK-801, aumentar a interação social e reduzir a resposta de sobressalto no teste de IPP. O tratamento com L-arginina reverteu os efeitos do NAC, aumentando, portanto, os déficits comportamentais nos animais MAM. Os resultados indicam que o tratamento com NAC, tanto na forma aguda quanto crônica, foi eficaz em reduzir comportamentos em ratos MAM associados aos sintomas negativos, positivos e déficits cognitivos da esquizofrenia. Estes efeitos parecem estar diretamente ligados ao mecanismo de ação do NAC como sequestrador do NO. Resultados sugerem que o NAC pode apresentar efeitos do tipo antipsicótico que devem ser investigados com ensaios clínicos futuros. / The strengthening of deficient neurodevelopment hypothesis in schizophrenia has led to the use of animal models based on interventions at this stage. One of these is the model that consists on the injection of antimitotic metilazoximetanol acetate (MAM) at the seventeenth day of gestation in Wistar rats. The puppies of these rats present in adulthood a variety of behavioral and neurochemical alterations, such as deficits in sensorimotor filter, reduced social interaction and hyperresponsiveness to psychostimulants, which are similar to some symptoms of schizophrenia. Evidences point to a reduction in endogenous antioxidant glutathione (GSH) in the cerebrospinal fluid of schizophrenic patients, giving rise to the hypotheses about the involvement of oxidative stress in the pathophysiology of schizophrenia. Recent results have shown that treatment with a nitric oxide synthase inhibitor (L-Noarg) was able to reverse some of these behavioral deficits in MAM model. Considering that N-Acetyl-L-Cysteine (NAC) is a precursor of GSH, also known for its ability of scavenging NO, this study aimed to evaluate whether acute or chronic treatment with NAC is able to reduce or abolish behavioral deficits observed in MAM model and whether this effect can be reversed by the NO precursor, L-arginine. Sixteen pregnant rats were treated with an i.p injection of MAM (25 mg/kg) or saline (control group) on the 17th day of gestation. In adulthood, the male litters received acute or chronic treatment with NAC and were exposed to behavioral tests of pre-pulse inhibition (PPI), social interaction and hyperlocomotion induced by psychotomimetic MK-801, which assess respectively the sensorimotor filter, social behavior and sensitivity to an NMDA antagonist. In experiment 1, each rat received an i.p injection of NAC (150, 250 or 500 mg/kg) or saline one hour prior to behavioral testing. In experiment 2, each rat received a chronic treatment for 15 days with NAC (250 mg/kg) or saline and for the last five days, also received an i.p injection of L-arginine or saline daily and they were subjected to the same behavioral tests one day after the last injection. Results indicated that 250 mg/kg was the most effective dose of NAC, which significantly reduced the behavioral deficits observed in MAM male offspring. Chronic treatment with NAC in this dose also reduced the hyperlocomotion induced by MK-801, increased social interaction and reduced startle response in the IPP test. Treatment with L-arginine reversed the effects of NAC, increasing, therefore, the MAM behavioral deficits in animals. Results indicate that NAC acute and chronic treatments were effective in reducing behavior deficits in MAM rats associated with negative and positive symptoms and cognitive deficits of schizophrenia. These effects appear to be directly linked to the NAC mechanism of action as an NO scavenger and suggest that NAC can provide antipsychotic-like effects that should be investigated with further clinical trials.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.