Le méthylmercure (MeHg), un des contaminants environnementaux les plus dangereux dont la principale source d'exposition est le poisson, est reconnu pour ses effets sur le système nerveux. Plusieurs études ont montré les effets neurotoxiques de l'exposition au mercure (Hg) chez des enfants et des adultes, et ce, à des niveaux inférieurs à ceux où l'on a observé les premiers signes cliniques francs. Pour les communautés riveraines de l'Amazonie dont l'alimentation dépend du poisson, la présence du MeHg représente un problème de santé publique. Depuis 1994, le projet Caruso utilise une approche écosystémique à la santé humaine pour examiner les sources de Hg, sa transmission, son absorption et sa toxicité pour les communautés consommatrices de poissons de la rivière Tapajos en Amazonie brésilienne. Les niveaux de Hg de cette population continuent d'être parmi les plus élevés actuellement documentés. De plus, de récentes études ont montré des niveaux élevés de sélénium (Se) et de plomb (Pb) chez certaines communautés de la région du Tapajos et des bas niveaux d'acides gras oméga-3. De plus, une interaction entre le Hg et le Se sur certaines fonctions visuelles et caractéristiques oculaires a été observée. Alors que les études ont jusqu'à maintenant démontré les effets neurotoxiques liés au MeHg, peu d'études ont rapporté quantitativement les effets bénéfiques de l'alimentation des riverains d'Amazonie. Même si le poisson est le principal véhicule de transmission du Hg à l'humain, il est aussi la principale source d'oméga-3, des acides gras essentiels au bon fonctionnement de l'organisme. L'alimentation locale des riverains du Tapajos est de plus une importante source de sélénium (Se), un nutriment essentiel au maintien du métabolisme. Finalement, il a récemment été suggéré qu'une source potentielle de Pb pourrait être la farine de manioc (farinha). Aucune étude approfondie n'a encore évalué les effets combinés du Hg, du Pb, des oméga-3 et du Se sur les fonctions visuelles. Le système visuel est particulièrement vulnérable aux expositions toxiques et plusieurs éléments sont essentiels à son bon fonctionnement. L'intégrité de la rétine, des voies neuro-optiques et du cerveau déterminent les performances visuelles. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié l'acuité visuelle, la sensibilité aux contrastes et la vision des couleurs chez une population consommatrice de poissons. Les hypothèses à la base de cette thèse sont les suivantes : (i) plusieurs fonctions visuelles (acuité visuelle de près et de loin, sensibilité aux contrastes visuels de près, vision des couleurs) sont affectées négativement par l'exposition au Hg; (ii) même après une réduction de l'exposition au Hg, certaines fonctions visuelles continuent à se détériorer en lien avec l'exposition passée; (iii) des nutriments présents dans l'alimentation traditionnelle locale, tels les acides gras oméga-3 et le Se, peuvent avoir un effet bénéfique sur les fonctions visuelles; (iv) l'exposition au Pb peut avoir un effet négatif sur les fonctions visuelles; (v) à partir d'un certain âge, le Hg pourrait interférer avec les mécanismes naturels du vieillissement. Les objectifs de cette étude sont : (i) évaluer la santé oculaire et des fonctions visuelles pouvant être affectées par l'exposition au Hg chez une population vivant le long de la rivière Tapajos; (ii) mesurer le Hg total et le Se total dans les cheveux, le sang, le plasma et l'urine, le Pb total dans le sang et les niveaux d'acides gras oméga-3 dans les phospholipides du plasma; (iii) examiner la relation entre les fonctions visuelles et les niveaux de Hg, de Pb, d'acides gras oméga-3 et de Se, en prenant en compte les co-variables, comme l'âge, le sexe, la consommation d'alcool et de tabac, les cataractes et les ptérygions; (iv) explorer les interactions possibles entre l'âge, le Hg, le Pb, les acides gras oméga-3 et le Se sur les fonctions visuelles; (v) pour les personnes ayant participé aux études précédentes et pour qui nous avons des données sur l'acuité visuelle de près et de loin, la vision des couleurs, ainsi que des niveaux de Hg, examiner ces fonctions visuelles et la santé oculo-visuelle en relation avec l'âge, ainsi que l'exposition passée et présente au Hg. Notre équipe a évalué la consommation de poissons, les niveaux de Hg dans les cheveux et les fonctions visuelles et motrices à trois reprises (1995, 2000 et 2006) dans le village de Brasilia Legal dans la région du Tapajos. En 2006, une étude épidémiologique à l'échelle régionale a été réalisée auprès de 448 personnes âgées de 15 à 87 ans, dans 12 communautés de la région. Les niveaux de Hg et de Se ont été mesurés dans le sang, le plasma, les cheveux et l'urine et les niveaux de Pb ont été mesurés dans le sang. Les acides gras oméga-3 ont été mesurés dans les phospholipides du plasma chez un sous-groupe de 349 participants. Des questionnaires ont permis de recueillir des données sociodémographiques, sur les fréquences de consommation de poissons, sur la présence des symptômes de toxicité du Hg et sur l'histoire médicale des participants. Tous les participants ont également subi un examen oculo-visuel complet et réalisé une batterie de tests visuels. Le suivi d'un groupe de 31 personnes du village de Brasilia Legal ayant participé aux études du projet Caruso portant sur la santé en 1995, 2000 et 2006 montre les étapes de recherche et l'intervention communautaire visant à maximiser l'apport nutritionnel de l'alimentation traditionnelle tout en minimisant les risques toxiques. La consommation totale de poissons, similaire en 1995 et 2000, a diminué en 2006. La consommation de poissons carnivores a diminué entre 1995 et 2000, puis est restée stable, tandis que la consommation des poissons non carnivores a d'abord augmenté, puis diminué. Les niveaux de Hg dans les cheveux ont diminué, passant de 17,6 μg/g à 11,13 μg/g puis à 7,8 μg/g. Les fonctions visuelles ont montré une diminution significative au fil du temps, la perte étant plus importante chez les gens qui avaient plus de Hg dans les cheveux en 1995 (≥ 20 μg/g). Les fonctions motrices ont montré une amélioration initiale, puis les performances sont retournées au niveau de 1995. Bien qu'il puisse exister une certaine réversibilité des déficits moteurs, les capacités visuelles pourraient diminuer progressivement en fonction de l'exposition avant l'intervention. Pour l'ensemble du groupe, une perte d'acuité visuelle de près a été positivement associée au Hg dans les cheveux et négativement associé avec le %DHA dans les phospholipides plasmatiques, avec un terme d'interaction LogH-Hg*âge hautement significatif. La stratification pour l'âge a montré que, si les jeunes ont une bonne acuité, chez les personnes d'âge moyen (40-66 ans), la presbytie clinique est associée avec le Hg dans les cheveux Hg (OR = 3,93 [1,25 à 14,18]) et le %DHA (OR = 0,37 [0,11 à 1,11]). Une tendance similaire liée à l'âge a été observée pour l'acuité visuelle de loin par rapport au Pb dans le sang, mais l'association s'est montrée plus faible. Une réduction de la sensibilité aux contrastes à toutes les fréquences spatiales a été associée aux biomarqueurs de Hg, les associations étant plus fortes pour le Hg urinaire. Le %EPA+DHA a été associé à de meilleures fonctions visuelles, indépendamment de Hg. Une fréquence spatiale intermédiaire de la sensibilité aux contrastes (12 cpd) a été corrélée négativement avec le Pb sanguin et positivement avec le Se plasmatique. La perte acquise de vision des couleurs a augmenté avec les biomarqueurs de Hg et diminué avec le Se plasmatique et dans une moindre mesure avec le %EPA+DHA. Cette thèse démontre que l'alimentation locale des communautés riveraines d'Amazonie brésilienne comporte à la fois des risques et des bénéfices pour la santé. Nous avons documenté des effets neurotoxiques du Hg et du Pb sur des fonctions visuelles et des effets bénéfiques des acides gras oméga-3 et du Se sur celles-ci. Cette thèse est la première à montrer des effets neurotoxiques du Pb sur des fonctions visuelles de la population riveraine du Tapajos et à quantifier les effets bénéfiques des oméga-3 et du Se sur des fonctions visuelles de cette population. Plus d'études sont nécessaires pour comprendre les sources de Pb pour cette population afin de prévenir une exposition pouvant entraîner des effets neurotoxiques. Plus d'études sont également nécessaires pour comprendre quels oméga-3 agissent à quels niveaux du système visuel. Des études visant à caractériser les profils lipidiques des poissons de la région seraient aussi requises afin de permettre de formuler des recommandations pour la consommation de poissons qui minimisent l'ingestion de Hg et maximisent l'apport en acides gras oméga-3. Les décisions de santé publique appropriées pourraient bénéficier de plus d'information à propos de la modification potentielle des effets néfastes de l'exposition au MeHg, que ce soit par des nutriments provenant du poisson et d'autres aspects de l'environnement social. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mercure, plomb, oméga-3, sélénium, fonctions visuelles, consommation de poissons, alimentation locale, Amazonie brésilienne

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie caractérisée par des épisodes d’hypoxie intermittente (HI) nocturnes et est un problème de santé publique par sa prévalence dans la population générale (5-20%) et ses nombreuses complications métaboliques et cardiovasculaires. La répétition des épisodes d’HI est considérée comme le facteur principal responsable de cette morbidité cardiovasculaire dont l’athérosclérose fait partie. Le traitement de référence du SAOS par la pression positive continue présente dans certains cas une efficacité limitée, en particulier sur les conséquences cardiovasculaires qui nécessitent d’autres thérapeutiques plus spécifiques. Les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose ne sont pas encore totalement connus. Cependant, des perturbations du métabolisme des acides gras (AG) en lien avec le processus athéromateux ont déjà été rapportées au cours du SAOS. Elles concernent en particulier le métabolisme de l’acide arachidonique (AG n-6) avec une augmentation d’eicosanoïdes pro-inflammatoires. Par ailleurs, les AG n-3 peuvent avoir une influence sur le développement et la progression des maladies cardiovasculaires, notamment grâce à une modification de la balance AG n-6 / AG n-3. Ainsi l’objectif de ce travail a donc été dans un premier temps de caractériser expérimentalement l’effet d’une supplémentation en AG n-3 sur le développement de l’athérosclérose dans le contexte d’HIC, et d’évaluer cliniquement la distribution AG n-6 / AG n-3 au niveau érythrocytaire chez des patients atteints d’un SAOS. Nous avons démontré que la supplémentation en AG n-3 permet de prévenir l’accélération de l’athérosclérose dans le contexte de l’HIC et est associée à une modulation de l’expression de certains médiateurs inflammatoires. Ces résultats prometteurs incitent à envisager une étude interventionnelle chez les patients SAOS. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au métabolisme des AG, via la β-oxydation mitochondriale, et aux métabolites intermédiaires produits, les acylcarnitines (ACs). Ces métabolites sont de plus en plus étudiés dans le contexte des pathologies cardiovasculaires. Nous avons étudié l’impact du SAOS sur la β-oxydation et ses conséquences sur la fonction vasculaire. L’étude de ces métabolites semble prometteuse et permettra peut-être l’émergence de marqueurs biologiques en relation avec l’état cardiovasculaire des patients. / Obstructive sleep apnea (OSA) syndrome is a disease characterized by recurrent episodes of nocturnal intermittent hypoxia (IH). OSA is a major public health problem due to its frequency in general population (5 to 20%) and its numerous metabolic and cardiovascular complications. Repetitive apneas lead to IH which is responsible of early atherosclerosis and cardiovascular complications. Gold standard treatment of OSA, that is to say continuous positive airway pressure, has poor effects on OSA cardiovascular consequences in some patients, underlining the need of alternative therapeutic strategies. Underlying mechanisms linking OSA to atherosclerosis are still poorly understood. Nevertheless, a link between polyunsaturated fatty acids (PUFAs) metabolism changes and atheromatous process has already been report during OSA syndrome. Arachidonic acid (n-6 PUFA) metabolism leads to increased biosynthesis of pro-inflammatory eicosanoids during OSA. Moreover, n-3 PUFAs influence cardiovascular complications progression especially by modifying n-6 FA / n-3 FA balance. The aim of this work was first to evaluate the influence of n-3 PUFAs supplementation on a CIH induced atherosclerosis progression model, and to clinically evaluate erythrocyte n-6 PUFA / n-3 PUFA distribution in OSA patients. We have shown that n-3 PUFAs supplementation prevents atherosclerosis acceleration in CIH exposed mice and is associated with a modulation of inflammatory mediators. These promising results encourage us to consider an interventional clinical study in OSA patients. In a second time, we have studied FA mitochondrial β-oxidation metabolism via acylcarnitines (ACs) metabolites. These ACs are increasingly studied especially in cardiovascular diseases context. OSA impact on β-oxidation metabolism and its vascular function consequences have been evaluated. ACs study is promising and will perhaps allow biological markers emergence in relation to cardiovascular pattern.