L'hypoxie intermittente (HI), induite par les apnées du sommeil, conduit à des altérations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glucidique mais les mécanismes impliqués restent mal connus. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets et les mécanismes sous jacents d'une exposition chronique à l'HI sur l'homéostasie glucidique. L'HI induit une résistance à l'insuline à la fois systémique et tissulaire, ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose associée à une activation de l'AMPK musculaire. L'HI cause également des altérations du foie et du tissu adipeux associées à un changement du pattern d'expression des gènes dans ces tissus et à un risque accru de développement de pathologies vasculaires comme l'athérosclérose. Enfin, la délétion de PHD1, une des protéines régulatrices de HIF-1, entraîne une résistance à l'insuline associée une stéatose hépatique, faisant de HIF-1 une cible potentielle impliquée dans les altérations metaboliques induites par l'HI. / Intermittent hypoxia (IH), induced by sleep apnea, leads to alterations in insulin sensitivity and glucose homeostasis but the mechanisms involved remains poorly understood. The objective of this work was to study the effects and the underlying mechanisms of chronic exposure to IH on glucose homeostasis. IH induces both systemic and tissue-specific insulin resistance , as well as improved glucose tolerance associated with an activation of muscle AMPK. IH also causes a change in the pattern of gene expression in liver and adipose tissue and an increased risk of vascular pathologies such as atherosclerosis development. Finally, the deletion of PHD1, a regulatory protein of HIF-1, leads to insulin resistance associated with hepatic steatosis, making HIF-1 a possible target involved in the metabolic changes induced by IH.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie caractérisée par des épisodes d’hypoxie intermittente (HI) nocturnes et est un problème de santé publique par sa prévalence dans la population générale (5-20%) et ses nombreuses complications métaboliques et cardiovasculaires. La répétition des épisodes d’HI est considérée comme le facteur principal responsable de cette morbidité cardiovasculaire dont l’athérosclérose fait partie. Le traitement de référence du SAOS par la pression positive continue présente dans certains cas une efficacité limitée, en particulier sur les conséquences cardiovasculaires qui nécessitent d’autres thérapeutiques plus spécifiques. Les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose ne sont pas encore totalement connus. Cependant, des perturbations du métabolisme des acides gras (AG) en lien avec le processus athéromateux ont déjà été rapportées au cours du SAOS. Elles concernent en particulier le métabolisme de l’acide arachidonique (AG n-6) avec une augmentation d’eicosanoïdes pro-inflammatoires. Par ailleurs, les AG n-3 peuvent avoir une influence sur le développement et la progression des maladies cardiovasculaires, notamment grâce à une modification de la balance AG n-6 / AG n-3. Ainsi l’objectif de ce travail a donc été dans un premier temps de caractériser expérimentalement l’effet d’une supplémentation en AG n-3 sur le développement de l’athérosclérose dans le contexte d’HIC, et d’évaluer cliniquement la distribution AG n-6 / AG n-3 au niveau érythrocytaire chez des patients atteints d’un SAOS. Nous avons démontré que la supplémentation en AG n-3 permet de prévenir l’accélération de l’athérosclérose dans le contexte de l’HIC et est associée à une modulation de l’expression de certains médiateurs inflammatoires. Ces résultats prometteurs incitent à envisager une étude interventionnelle chez les patients SAOS. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au métabolisme des AG, via la β-oxydation mitochondriale, et aux métabolites intermédiaires produits, les acylcarnitines (ACs). Ces métabolites sont de plus en plus étudiés dans le contexte des pathologies cardiovasculaires. Nous avons étudié l’impact du SAOS sur la β-oxydation et ses conséquences sur la fonction vasculaire. L’étude de ces métabolites semble prometteuse et permettra peut-être l’émergence de marqueurs biologiques en relation avec l’état cardiovasculaire des patients. / Obstructive sleep apnea (OSA) syndrome is a disease characterized by recurrent episodes of nocturnal intermittent hypoxia (IH). OSA is a major public health problem due to its frequency in general population (5 to 20%) and its numerous metabolic and cardiovascular complications. Repetitive apneas lead to IH which is responsible of early atherosclerosis and cardiovascular complications. Gold standard treatment of OSA, that is to say continuous positive airway pressure, has poor effects on OSA cardiovascular consequences in some patients, underlining the need of alternative therapeutic strategies. Underlying mechanisms linking OSA to atherosclerosis are still poorly understood. Nevertheless, a link between polyunsaturated fatty acids (PUFAs) metabolism changes and atheromatous process has already been report during OSA syndrome. Arachidonic acid (n-6 PUFA) metabolism leads to increased biosynthesis of pro-inflammatory eicosanoids during OSA. Moreover, n-3 PUFAs influence cardiovascular complications progression especially by modifying n-6 FA / n-3 FA balance. The aim of this work was first to evaluate the influence of n-3 PUFAs supplementation on a CIH induced atherosclerosis progression model, and to clinically evaluate erythrocyte n-6 PUFA / n-3 PUFA distribution in OSA patients. We have shown that n-3 PUFAs supplementation prevents atherosclerosis acceleration in CIH exposed mice and is associated with a modulation of inflammatory mediators. These promising results encourage us to consider an interventional clinical study in OSA patients. In a second time, we have studied FA mitochondrial β-oxidation metabolism via acylcarnitines (ACs) metabolites. These ACs are increasingly studied especially in cardiovascular diseases context. OSA impact on β-oxidation metabolism and its vascular function consequences have been evaluated. ACs study is promising and will perhaps allow biological markers emergence in relation to cardiovascular pattern.

Face aux problématiques d'accès, de désertification médicale et de qualité des soins, la loi " Hôpital, Patients, Santé, Territoires " (HPST), votée en 2009, représente un socle pour la réorganisation des soins primaires en France. L'accent est mis sur la collaboration entre les professionnels de santé et l'optimisation des compétences de chacun. Le pharmacien d'officine se trouve au coeur de cette loi. Grâce à son accessibilité, sa formation et sa proximité avec les patients sains comme malades, il voit l'opportunité d'étendre ses pratiques au-delà de la simple dispensation des médicaments en fournissant directement des soins au patient. Cette proposition n'est pas une exception française mais s'inspire des expériences internationales et du concept de " soins pharmaceutiques ". Le pharmacien écossais peut désormais être payé à la capitation pour délivrer des consultations pharmaceutiques lors du renouvellement d'ordonnance au patient atteint de maladie chronique; le pharmacien anglais peut prescrire des médicaments dans le cadre d'un plan de gestion clinique et recevoir un honoraire de dispensation; le pharmacien suisse peut organiser des réunions de discussion avec les médecins; et le pharmacien portugais peut vacciner son patient au sein de l'officine. Les illustrations de la diversification des pratiques du pharmacien d'officine sont donc variées et se replacent dans leur contexte national. L'enjeu est aujourd'hui de comprendre les conditions et les effets d'un ensemble d'innovations techniques, organisationnelles et sociales qui pourraient être en faveur du développement des soins pharmaceutiques en France. Ce travail de thèse a pour objectif de nourrir les débats autour de cette problématique. Un état des lieux de la profession en France et une enquête d'opinion auprès des futurs pharmaciens montrent que le contexte sanitaire, professionnel, économique est propice au développement des pratiques du pharmacien et que l'avenir des soins pharmaceutiques trouve un écho favorable auprès des pharmaciens de demain. Cependant, nombreux sont les facteurs qui peuvent constituer des obstacles à leur diffusion (Chapitres 1 et 2). D'un point de vue économique, d'après une revue de littérature systématique sur l'efficience des soins pharmaceutiques en Europe, les services de surveillance médicamenteuse, de médication officinale, de collaboration entre les professionnels de santé et de promotion de la santé pourraient être, dans certaines conditions, des interventions coût-efficaces d'un point de vue collectif (Chapitre 3). Mais qu'en est-il en France ? On ne dispose pas de travaux sur le sujet. Deux travaux originaux - une étude de cohorte (exposés/non exposés) et une analyse coût-efficacité -, que nous avons menés, se focalisant sur l'implication du pharmacien d'officine dans le dépistage d'une maladie chronique (le syndrome d'apnées du sommeil) montrent que les coûts engendrés par la mise en place d'une telle intervention sont sous certaines conditions compensés par les gains générés, et les résultats sont en faveur de l'implantation du service en pratique de routine (Chapitre 4).

Face aux problématiques d’accès, de désertification médicale et de qualité des soins, la loi « Hôpital, Patients, Santé, Territoires » (HPST), votée en 2009, représente un socle pour la réorganisation des soins primaires en France. L’accent est mis sur la collaboration entre les professionnels de santé et l’optimisation des compétences de chacun. Le pharmacien d’officine se trouve au coeur de cette loi. Grâce à son accessibilité, sa formation et sa proximité avec les patients sains comme malades, il voit l’opportunité d’étendre ses pratiques au-delà de la simple dispensation des médicaments en fournissant directement des soins au patient. Cette proposition n’est pas une exception française mais s’inspire des expériences internationales et du concept de « soins pharmaceutiques ». Le pharmacien écossais peut désormais être payé à la capitation pour délivrer des consultations pharmaceutiques lors du renouvellement d’ordonnance au patient atteint de maladie chronique; le pharmacien anglais peut prescrire des médicaments dans le cadre d’un plan de gestion clinique et recevoir un honoraire de dispensation; le pharmacien suisse peut organiser des réunions de discussion avec les médecins; et le pharmacien portugais peut vacciner son patient au sein de l’officine. Les illustrations de la diversification des pratiques du pharmacien d’officine sont donc variées et se replacent dans leur contexte national. L’enjeu est aujourd’hui de comprendre les conditions et les effets d’un ensemble d’innovations techniques, organisationnelles et sociales qui pourraient être en faveur du développement des soins pharmaceutiques en France. Ce travail de thèse a pour objectif de nourrir les débats autour de cette problématique. Un état des lieux de la profession en France et une enquête d’opinion auprès des futurs pharmaciens montrent que le contexte sanitaire, professionnel, économique est propice au développement des pratiques du pharmacien et que l’avenir des soins pharmaceutiques trouve un écho favorable auprès des pharmaciens de demain. Cependant, nombreux sont les facteurs qui peuvent constituer des obstacles à leur diffusion (Chapitres 1 et 2). D’un point de vue économique, d’après une revue de littérature systématique sur l’efficience des soins pharmaceutiques en Europe, les services de surveillance médicamenteuse, de médication officinale, de collaboration entre les professionnels de santé et de promotion de la santé pourraient être, dans certaines conditions, des interventions coût-efficaces d’un point de vue collectif (Chapitre 3). Mais qu’en est-il en France ? On ne dispose pas de travaux sur le sujet. Deux travaux originaux - une étude de cohorte (exposés/non exposés) et une analyse coût-efficacité -, que nous avons menés, se focalisant sur l’implication du pharmacien d’officine dans le dépistage d’une maladie chronique (le syndrome d’apnées du sommeil) montrent que les coûts engendrés par la mise en place d’une telle intervention sont sous certaines conditions compensés par les gains générés, et les résultats sont en faveur de l’implantation du service en pratique de routine (Chapitre 4). / Facing the issues of access, quality and proximity, the "Hospital, Patients, Health and Territories" (HPST) law, passed in 2009, constitutes a basis for the reorganization of primary care in France. The healthcare reform emphasizes on the collaboration between healthcare professionals and the optimization of their skills. The community pharmacist is on the forefront of this reform. Through its accessibility, its training and its proximity with healthy and sick patients, community pharmacists have the opportunity to broaden the scope of their practices beyond the merely dispensing of medication by delivering patient care. This proposal is not a French exception but takes inspiration from international experiences and the concept of "pharmaceutical care." The Scottish pharmacist can now be paid by capitation to renew a prescription for a patient with chronic illness; the English pharmacist can prescribe medication as part of a clinical management plan and receive a dispensing fee, the Swiss pharmacist can organize meetings with general practitioners and in Portugal, pharmacists can vaccinate a patient in the pharmacy. Pharmaceutical care practices are diversified and depend on national context. The challenge today is to understand the conditions and consequences of technical, organizational and social innovations that could be in favor of the development of pharmaceutical care in France. The objective of the thesis is to feed into the debates around this problematic. An overview of profession in France and an original opinion survey of future pharmacists show that the healthcare, professional and economic contexts are suitable to develop pharmaceutical care and future pharmacists are in favor of it. However, there are many barriers to their spread in routine practice (Chapters 1 and 2). From an economical perspective, a systematic review of the literature on the efficiency of pharmaceutical care in Europe show that drug monitoring services, prescription for minor ailments, collaboration between health professionals and health promotion interventions could be cost-effective from a collective point of view under certain conditions (Chapter 3). What about France? There is no study on this topic. We conducted two original studies - a cohort study (exposed / unexposed), and a cost-effectiveness analysis which focused on the involvement of the pharmacist in screening for chronic disease (sleep apnea syndrome). We show that the costs of implementing such an intervention are offset by the gains under certain conditions, and the results are in favor of the implementation of the service in routine practice (Chapter 4).