Du fait de leur difonctionnalités et, donc, de par leur réactivité particulière, les cétones alpha,beta-insaturées interviennent dans de nombreux schémas de synthèse de molécules complexes et le développement de nouvelles voies pour leur préparation est donc d'une grande importance. Ce travail consiste à développer la réaction d'hydroacylation carbonylante d'alcynes pour la synthèse d'énones. L'optimisation et le développement de ce système en utilisant les alcynes tenninaux simples a permis d'obtenir divers énones avec de bons résultats. De plus, l'application de la réaction à des alcynes particuliers, notmmnent les alcools propargyliques, a permis l'accès à des furanes. L'étude du mécanisme de la réaction a aussi été entrepris avec l'utilisation d'outils analytiques et, plus particulièrement, la RMN sous pression de monoxyde de carbone. Cette étude a permis de recueillir des informations quant au cycle catalytique engagé dans cette transformation. / By their difonctionnality and, then, by their special reactivity, alpha,beta-unsaturated ketones are involved in numerous synthesis to access complexe molecules. The development of new pathways for their fonnation is a major field of research interest. This work deals with the application of carbonyaltive hydroacylation reaction on terminal akynes for enones synthesis. After an optimisation step and the development of this system, we were able to obtain different enones in good yield and selectivities. ln addition, the use of propargyl alcohols as substrate leads to the fonnation of furane derivatives. A mecanistic investigation upon this reaction has been done with the help of analytical tools, especially NMR under high pressure of carbon monoxide. This study has brought several informations concerning the catalytic cycle of this transformation.

La modification d’oligonucléotides est un domaine attrayant de la chimie organique. De nombreuses études se sont intéressées à la génération de liens internucléosidiques artificiels à visée thérapeutique, diagnostic ou encore pour des applications en chimie prébiotique. Ce manuscript de thèse rapporte la synthèse et l’étude de biocompatibilité d’acides nucléiques modifiés à leurs extrémités 5’ par un acide boronique. Les comportement des oligomères boroniques a été évalué en présence de différentes classes d’enzymes telles que les ligases, les polymérases ou encore les phosphodiestérases. Les résultats de biocompatibilité obtenus en présence de ces enzymes nous ont permis d’utiliser ces acides nucléiques modifiés comme de réels outils de diagnostic pour réaliser de la détection de point de mutation ou encore de la détection de péroxynitrite in-cellulo. / The modification of oligonucleotides is an attractive field of organic chemistry. Many studies have focused on the generation of artificial internucleoside linkages for therapeutic, diagnostic or for applications in prebiotic chemistry. This thesis manuscript reports the synthesis and study of nucleic acids biocompatibility modified at their 5 'ends by a boronic acid function. The behavior of boronic oligomers was assessed in the presence of different classes of enzymes, such as ligases, polymerases or phosphodiesterases. The biocompatibility results obtained in the presence of these enzymes allowed us to use these modified nucleic acids as real diagnostic tools to achieve mutation point detection or detection of peroxynitrite in-cellulo.

Ce travail de thèse porte sur la synthèse et l'étude physico-chimique de polymères associatifs hydrosolubles à associations complémentaires. Utilisant la chimie covalente réversible, ce système met en jeu l'association d'un poly(diol) et d'un poly(acrylamide) partiellement hydrolysé portant des fonctions d'acide boronique. Ces dernières sont introduites par une technique de greffage qui a été optimisée et finement caractérisée. Le mélange des deux polymères permet d'obtenir des solutions visqueuses et des gels dynamiques et ceci pour de faibles concentrations. La possibilité de viscosifier des formulations en-dessous de la concentration de gélification constitue un résultat marquant qui distingue ce système de nombreux polymères à association hydrophobe. Dans le régime de gel, les propriétés rhéologiques linéaires sont analysées en relation avec l'étude de la force des interactions moléculaires qui ont été mesurées par la RMN du bore et une technique de fluorescence. La rhéologie non-linéaire apporte des informations essentielles sur la relation entre le cisaillement et la structure du réseau réversible formé. L'utilisation d'un système de visualisation de l'échantillon sous écoulement permet l'observation d'effets locaux fortement non-linéaires. L'influence des différents paramètres, comme le pH et la température, sur les propriétés dynamiques des solutions peut être rationalisée et modélisée en termes de lois d'échelles. L'originalité de ce concept de système associatif par associations complémentaires est mise en perspective au travers d'une revue de la littérature rationalisant le lien entre architecture et rhéologie des polymères associatifs hydrosolubles. / This thesis deals with the synthesis and the physical chemistry study of water-soluble complementary associative polymers. Based on reversible covalent chemistry, this system brings into play the association of a poly(diol) and of a partially hydrolyzed poly(acrylamide) bearing boronic acid moieties. The latter are introduced by a grafting technique which has been optimized and finely characterized. The mixing of these two polymers allows obtaining viscous solutions and visco-elastic gels at relatively low polymer concentrations. The possibility to make formulations viscous below the gel point represents a remarkable result, which differentiates this system to numerous associative polymers based on hydrophobic interactions. In the gel regime, the linear rheological properties are analyzed with regard to the strength of molecular interactions which have been measured by boron NMR and a fluorescence technique. Non-linear rheology brings essential information about the relationship between shearing and the structure of the formed reversible network. The use of a visualization setup of samples under flow enables the observation of very non-linear local effects such as wall slip and shear-banding. The influence of various parameters, as pH and temperature, on the dynamical properties of solutions and gels can be rationalized and modeled in terms of scaling laws. The originality of this concept of associative system with complementary associations is put into perspective through a literature review on the relationship between architecture and molecular interactions on one hand, and rheological properties of associative polymers on the other hand.

Les formes réactives de l’oxygène (peroxyde d’hydrogène, radicaux superoxydes et hydroxyles) sont produites lorsque la régulation du métabolisme de l’oxygène est perturbée. Ces espèces sont responsables, directement ou indirectement, de nombreux dommages oxydatifs au niveau moléculaire (acides nucléiques, protéines, lipides…) pouvant affecter les mécanismes cellulaires. Toutefois le peroxyde d’hydrogène pourrait également se comporter comme un messager secondaire dans différentes voies de signalisation et être à l’origine de processus physiologiques. Ainsi sa double fonction a suscité l’intérêt de nombreux laboratoires qui tentent à présent d’élucider son rôle et son degré d’implication dans les processus physiologiques et pathologiques. Pour la détection du peroxyde d’hydrogène, de nombreuses pro-sondes ont été élaborées sur la base d’une amorce boronate. La plupart de ces pro-sondes ont permis de détecter un stress oxydant in cellulo mais souffrent cependant d’un manque de réactivité. Le but du mon projet de thèse a alors été d’améliorer la réactivité de l’amorce en élaborant des pro-sondes à amorce borinate. Malgré des difficultés de synthèse, nous avons obtenu une telle pro-sonde à amorce borinate, dissymétrique, portant à la fois un phényle et la coumarine, choisie comme chromophore. Des études cinétiques ont montré que la réactivité de notre pro-sonde borinate est 100 fois plus élevée que celle des pro-sondes à amorce boronate actuelles, en conditions physiologiques. Un mécanisme réactionnel a été proposé. Enfin notre pro-sonde a pu être validée in cellulo sur des macrophages, activés au PMA pour la détection endogène du peroxyde d’hydrogène. Encouragés par ces résultats, nous synthetisons actuellement d’autres pro-sondes à amorce borinate présentant d’autres chromophores. / Reactive oxygen species (hydrogen peroxide, hydroxyl and superoxide radicals) are produced when the regulation of oxygen metabolism is disrupted. These species are directly or indirectly responsible for numerous oxidative damage at the molecular level (nucleic acids, proteins, lipids, etc.) which can affect cellular mechanisms. However, hydrogen peroxide could also behave as a secondary messenger in various signaling pathways and be the source of physiological processes. Thus its dual function has aroused the interest of many laboratories which are now trying to elucidate its role and its degree of involvement in physiological and pathological processes. In order to detect hydrogen peroxide, many pro-probes have been developed, based on a boronate trigger. Most of these probes proved able to detect an oxidative stress in cellulo but suffer from lack of reactivity. The goal of my thesis project was to improve the reactivity of the trigger by developing pro-probes with a borinate trigger. In spite of difficulties of synthesis, we obtained such a pro-probe with a borinate trigger, dissymmetrical, and bearing both a phenyl and a coumarin substituent, chosen as chromophore. Kinetic studies have shown that the reactivity of our borinate pro-probe is 100 times higher than that of the current boronate-based trigger pro-probe, under physiological conditions. A reaction mechanism has been proposed. Finally, our pro-probe has been validated in cellulo on macrophages, activated with PMA for the endogenous detection of hydrogen peroxide. Encouraged by these results, we are currently synthesizing other pro-probes with borinate trigger presenting other chromophores.

Ce travail a tout d'abord porté sur la réactivité des dérivés borés puis sur la réaction de O-alkylation des alcools aromatiques. L'utilisation des composés borés est en plein essor. Ils sont employés comme partenaires de couplage dans la réaction de Suzuki et les réactions d'additions [1,4] catalysées au rhodium pour la synthèse de molécules à hautes valeurs ajoutées. La polarisation de la liaison C-B induit le caractère nucléophile de ces composés. Cette réactivité a été exploitée pour la formation de liaisons C-F par fluoration électrophile. L'utilisation de Selectfluor® comme agent de fluoration aboutit à de bons rendements. Toutefois, la nucléophilie des composés alkylborés peut être inversée par substitution nucléophile oxydante. Ainsi, une méthode créant des liaisons C-N a pu être développée et a permis la synthèse d'amides à partir de nitriles et de sels de trifluoroborates de potassium en présence de Cu(OAc)2 et BF3.OEt2. En vue de l'importance de la chimie des éthers en synthèse organique, une méthode de préparation d'éthers aryliques a été développée au laboratoire. En partant d'un système stœchiométrique en trifluorure de bore, un système catalytique impliquant du triflate de cérium a été mis au point. Afin de répondre au mieux au concept de la chimie verte, un système catalytique hétérogène, sans solvant, a été décrit. Dans ce cas, le catalyseur employé est le Nafion® NR50, facilement recyclable, sans perte d'activité, et conduisant à de bons rendements avec les alcools aliphatiques et aromatiques. Des amines aromatiques secondaires peuvent également être préparées par cette méthode

Mimer les processus biologiques par des méthodes s'affranchissant de la nécessité d'activation enzymatique est un défi pour la communauté des chimistes. Parmi ces processus nous nous sommes intéressés à la ligation et la polymérisation d'acides nucléiques. Les procédés chimiques existants nécessitent généralement l'emploi d'un activateur et conduisent en majorité à des jonctions internucléosidiques irréversibles, incompatibles avec les systèmes vivants. Pour réaliser la ligation et la polymérisation réversibles d'ADN en l'absence d'activation chimique ou enzymatique, nous avons utilisé des oligonucléotides modifiés par une fonction acide boronique qui a la propriété de se lier de manière covalente et réversible avec des fonctions cis 1,2 diol.Un analogue de la thymidine fonctionnalisé par un acide boronique a ainsi été synthétisé et incorporé à l'extrémité 5' d'un oligonucléotide. En présence d'une matrice et d'un partenaire 3' diol, une jonction boronate peut alors être obtenue. L'influence de la nature des fonctions à l'extrémité 3' du partenaire a été étudiée afin de déterminer les paramètres gouvernant la ligation et a notamment conduit à la formation d'une jonction oxazaborolidine en présence d'un partenaire aminoalcool. Par ailleurs, cette méthodologie a été appliquée à des processus visant à mimer la polymérisation par la formation de multiples jonctions boronates entre des oligonucléotides bifonctionnalisés par un acide boronique et un diol. Enfin l'auto polymérisation d'un duplexe en l'absence de matrice a été évaluée. / Mimicry of biological processes by non enzymatic ways is a challenge for chemists. Among those processes, we have been focusing on the ligation and polymerization of nucleic acids. Reported chemical methods usually require an activator and lead mostly to irreversible internucleosidic linkage which are incompatible with living systems. To perform DNA ligation and polymerization under enzyme free and activator free conditions, we used modified oligonucleotides bearing a boronic acid function able to bind covalently and reversibly cis 1,2 diols.Thus, a thymidine analog functionalized by a boronic acid was synthesized and introduced at the 5' end of an oligonucleotide. In the presence of a template and a 3 end diol partner, a boronate junction can be obtained. Influence of the nature of functions at the 3' end of the partner have been studied to indentify the parameters governing the ligation and allowed the formation of an internucleosidic oxazaborolidine linkage with an aminoalcohol partner. In addition, this methodology has been applied to polymerization mimicking processes by the formation of multiple boronate junctions between bifunctionnal oligonucleotides bearing a boronic acid and a diol. Finally we evaluated the auto polymerization of a duplex in the absence of template.

La chimie des acides boroniques englobe de multiples domaines comme les sciences analytiques, la synthèse organique et inorganique, la chimie médicinale et thérapeutique. L'aptitude des acides boroniques à se lier de façon covalente et réversible avec des fonctions cis-1,2-diol, naturellement présentent en position 2',3' des ribonucléosides, a été mise à profit pour la conception d'un nouveau lien internucléosidique boronate.La synthèse des 4 borononucléotides, analogues des 4 nucléotides 5'-monophosphates, a été effectuée. La formation de dimères entre ces boronoanalogues et les 4 ribonucléotides naturels a été étudiée par RMN 1H et spectroscopie UV, permettant de déterminer leurs constantes d'association. Le borononucléotide analogue de la TMP a ensuite été introduit à l'extrémité 5' d'oligonucléotides. La formation dirigée par une matrice de boronates internucléosidiques a alors été étudiée au niveau oligonucléotidique. Cette ligation réversible apparaît dépendante de stimuli externes tels que la température, le pH, la présence d'ions cyanure ou de fructose. La nature de la matrice, l'influence de mésappariements ainsi que le nombre de jonctions modifiées ont ensuite été évalués. Enfin, à l'instar de la PCR, la polymérisation dirigée de sondes trimériques 3'-ribo 5'-B(OH)2 a été réalisée en présence d'une amorce.Parallèlement à ces travaux, nous avons développé de nouvelles applications du réactif de Bestmann-Ohira en synthèse organique, notamment au travers de réactions monotopes. / The chemistry of boronic acids is involved in many fields such as analytical sciences, organic and inorganic synthesis, medicinal and therapeutic chemistries. The ability of boronic acids to bind covalently and reversibly cis-1,2-diol functions, which naturally occur in 2',3' position of ribonucleosides, has been employed to design a new internucleosidic boronic ester linkages.For this purpose, the synthesis of the borononucleotide analogs of the 4 nucleotide 5'-monophosphates, has been undertaken. Dimeric association of the latters with the 4 natural ribonucleotides has been investigated by 1H NMR as well as UV spectroscopy and the binding constants have been determined. Following this study, the borononucleotide analog of TMP was introduced at the 5'-end of oligonucleotides. Thus, as we did at dimeric state, the formation of the internucleosidic boronic ester as been investigated at the oligonucleotide state in a template-directed fashion. This ligation has been demonstrated to be dependent on various external stimuli, such as, temperature, pH, presence of cyanide ions or fructose. The nature of the template, the influence of mismatches and the number of modified junctions tolerated by the system have also been investigated. Finally, a PCR-like template-directed polymerisation of 3'-ribo 5'-B(OH)2 trimeric probes has been successfully achieved in the presence of a primer.In parallel to this work, we develop new applications of the Bestmann-Ohira reagent in organic synthesis involving especially one-pot procedures.

Ce travail a tout d’abord porté sur la réactivité des dérivés borés puis sur la réaction de O-alkylation des alcools aromatiques. L’utilisation des composés borés est en plein essor. Ils sont employés comme partenaires de couplage dans la réaction de Suzuki et les réactions d’additions [1,4] catalysées au rhodium pour la synthèse de molécules à hautes valeurs ajoutées. La polarisation de la liaison C-B induit le caractère nucléophile de ces composés. Cette réactivité a été exploitée pour la formation de liaisons C-F par fluoration électrophile. L’utilisation de Selectfluor® comme agent de fluoration aboutit à de bons rendements. Toutefois, la nucléophilie des composés alkylborés peut être inversée par substitution nucléophile oxydante. Ainsi, une méthode créant des liaisons C-N a pu être développée et a permis la synthèse d’amides à partir de nitriles et de sels de trifluoroborates de potassium en présence de Cu(OAc)2 et BF3.OEt2. En vue de l’importance de la chimie des éthers en synthèse organique, une méthode de préparation d’éthers aryliques a été développée au laboratoire. En partant d’un système stœchiométrique en trifluorure de bore, un système catalytique impliquant du triflate de cérium a été mis au point. Afin de répondre au mieux au concept de la chimie verte, un système catalytique hétérogène, sans solvant, a été décrit. Dans ce cas, le catalyseur employé est le Nafion® NR50, facilement recyclable, sans perte d’activité, et conduisant à de bons rendements avec les alcools aliphatiques et aromatiques. Des amines aromatiques secondaires peuvent également être préparées par cette méthode / This thesis describes the study of the reactivity of boron compounds and the O-alkylation of aromatic alcohols. The use of boronic derivatives increased considerably over the past decades. There are used as cross-coupling partners in the Suzuki reaction and for 1,4 rhodium-catalyzed addition reaction. The nucleophilic nature of these compounds was induced by the C-B bond polarization. This peculiar reactivity was studied for the C-F bond formation. The use of Selectfluor® as fluorinating agent leads to good yields. Nevertheless, the polarity of the C-B bond could be reversed by oxidative nucleophilic substitution. Thus, C–N bond could be formed from nitriles and potassium trifluoroborate salts promoted by Cu(OAc)2 in the presence of BF3.OEt2. Due to the importance of ether chemistry in organic synthesis, the O-alkylation of phenol derivatives was achieved in the laboratory. From a stoichiometric amount of Lewis acid, BF3.OEt2, a catalytic system was developed involving cerium triflate. Then, the focus on green chemistry led to use a heterogeneous catalyst. Where Nafion® NR50 appears as a suitable catalyst for the ether synthesis

La mise au point de méthodologies de synthèse permettant d’obtenir des substances énantiopures présentant une diversité structurale importante est une préoccupation majeure de la chimie contemporaine. L’efficacité de ces approches doit être désormais évaluée au regard de critères tel que la pureté optique et l’analyse de l’impact écologique des processus mis en jeu. Au cours de ce travail nous avons développé de nouvelles méthodologies permettant d’accéder à des γ-lactones polyfonctionnelles chirales. La 5-hydroxyfuran-2(5H)-one, petite molécule bio-sourcée, a servi d’élément clé pour la construction du cycle γ-lactone. Dans une première approche, des γ-lactones chirales possédant une grande diversité structurale ont été obtenues par une séquence réactionnelle « one pot ». Une première étape de catalyse organique a permis d’activer le transfert énantiosélectif d’acides boroniques sur la 5-hydroxyfuran-2(5H)-one ; l’adduit chiral obtenu a ensuite été engagé dans une réaction de Passerini pour construire le cycle lactone. Dans une deuxième partie, nous avons mis au point des réactions d’alkylation de γ-lactones, catalytiques et énantiosélectives, pour la formation de γ-lactones possédant un centre quaternaire. L’utilisation de complexes du palladium et de l’iridium a permis d’effectuer des réactions d’Alkylation Allylique Asymétrique avec un très bon contrôle de l’induction asymétrique. Le squelette carboné des lactones obtenues par AAA a permis d’effectuer une fonctionnalisation inédite d’hétérocycles aromatiques par des réactions sigmatropiques [3,3]. Enfin des réactions d’alkylations énantiosélectives induites par un catalyseur organique ont été évaluées. / The development of new synthetic pathway leading to enantiopure compounds with significant structural diversity is an ongoing challenge in many fields of chemistry. The efficiency of these processes has to be evaluated, not only in term of quantitative criteria, such as yields and/or optical purities of obtained compounds, but also by analyzing the environmental impact of the different processes involved. In this work, we sought to develop new methodologies for the synthesis of polyfunctional chiral γ-lactones. The 5-hydroxyfuran-2(5H)-one, a bio-based molecule, was used as a platform to the construction of the γ-lactone ring. In the first part of our work, a variety of chiral γ-lactone displaying a great structural diversity were obtained by a one-pot sequential reaction. First, a step of enantioselective organocatalysis allowed the activation for the transfer of boronic acids on the hydroxyfuran-2(5H)-one; then the chiral adduct formed was engaged in a Passerini reaction leading to the construction of the lactone ring. In a second part, our efforts focused then on the development of catalytic asymmetric alkylation reactions leading to the construction of γ-lactones bearing an all-carbon quaternary stereocenter. Asymmetric allylic reactions were carried out with a very good control of the selectivity of the reaction by the use of palladium and iridium complexes catalysts. Theses lactones bearing an [1,5]-diene scaffold were then engaged in a sigmatropic [3,3] reaction opening a path for a new approach to the functionalization of aromatic heterocycles. Finally, the use of organic enantioselective catalysis was envisioned for the creation of all-quaternary stereocenters.