La littérature suggère qu’une supplémentation en acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-3 (n-3) pourrait s’avérer bénéfique pour réduire les facteurs de risque métabolique liés aux maladies cardiovasculaires (MCV). Or, les effets rapportés par la supplémentation en AGPI n-3, notamment la diminution des concentrations de triglycérides (TG), peuvent varier d’un individu à l’autre, notamment en raison de variations génétiques. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la population, ce qui se répercute par des réponses différentes aux traitements nutritionnels. Dans le cadre de ce projet de doctorat, 210 participants ont été recrutés afin d’étudier la variabilité interindividuelle observée dans la réponse à une supplémentation en huile de poisson (5 grammes/jour) d’une durée de 6 semaines. Il a été démontré que 28,8% de l’échantillon ne répondait pas de la façon attendue à une supplémentation en AGPI n-3 où une augmentation des niveaux plasmatiques de TG était observée. Des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) présents sur des gènes reliés à la voie de synthèse des AGPI n-3 et oméga-6 (n-6) (FADS1-2-3 et ELOVL2-5) affectent seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des TG plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. Ces mêmes SNPs modulent les niveaux d’acides gras (AG) dans les phospholipides (PPLs) du plasma ainsi que l’insulinémie à jeun et l’indice HOMA de sensibilité à l’insuline (HOMA-IS). Outre l’effet sur les TG plasmatiques, il a été observé que la supplémentation en AGPI n-3 exerce un effet modeste sur l’expression des principaux gènes inflammatoires et abaisse les niveaux plasmatiques des principaux biomarqueurs de l’inflammation (CRP, TNFA et IL-6) sous l’influence de SNPs des gènes inflammatoires (CRP, TNF-LTA, IL-1B et IL-6). Cette thèse comprend aussi un volet d’application des connaissances où la perception de la nutrigénomique, le niveau d’intérêt envers cette science, la compréhension des principales limitations des tests de nutrigénétique, ainsi que l’acquisition de compétences ont été évalués par les diététistes membres de l’Ordre professionnel des diététistes du Québec (OPDQ). Globalement, ces résultats démontrent la présence d’une grande variabilité interindividuelle observée dans les niveaux plasmatiques de TG et que des SNPs présents sur des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et de l’inflammation modulent les réponses lipidique, glycémique et inflammatoire suite à une supplémentation en AGPI n-3. / The literature suggests that an n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) supplementation may be beneficial in reducing metabolic risk factors for cardiovascular diseases (CVD). However, the effects reported by an n-3 PUFA supplementation, including lower TG levels, vary from one individual to another due to genetic variations. There is a great interindividual variability in the population, which is reflected by different responses to a dietary intervention. As part of this PhD project, 210 participants were recruited. In order to study the interindividual variability observed in the response to a nutrient, a 6-week fish oil (5 g/day) supplementation was carried out in the participants. It was shown that 28.8% of the study participants did not respond as expected to an n-3 PUFA supplementation. Moreover, an increase in TG plasma levels was observed in these hypo-responders. SNPs on genes related to the biosynthetic pathway of n-3 and n-6 fatty acids (FADS1-2-3 and ELOVL2-5) were associated alone or in an interaction effect with the fish oil supplementation with the plasma TG response following the 6-week n-3 PUFA supplementation. These same SNPs modulate fatty acid levels in plasma phospholipids as well as fasting insulin levels and homeostasis model assessment of insulin sensitivity (HOMA-IS) index. In addition to the effect on plasma TG, n-3 PUFA supplementation has been shown to exert a modest effect on the expression of inflammatory genes and to lower plasma levels of inflammatory biomarkers (CRP, TNFA and IL-6) under the influence of SNPs from inflammatory genes (CRP, TNF-LTA, IL-1B and IL-6). This thesis also includes a knowledge translation component where the perception of nutrigenomics, the level of interest in this science, the understanding of the main limitations of nutrigenetic testing, as well as the best ways to acquire knowledge in nutrigenomics were assessed by registered dietitians from the province of Quebec (Canada). Overall, these results demonstrate the presence of a large interindividual variability observed in the TG plasma levels and that SNPs on genes involved in lipid metabolism and inflammation may modulate the lipid, glycemic and inflammatory responses following an n-3 PUFA supplementation.

La dépression est une maladie chronique et récurrente qui affecte deux fois plus les femmes que les hommes. Les périodes entourant la ménopause sont marquées par des fluctuations hormonales qui sont associées à des bouffées de chaleur, des troubles psychologiques et du sommeil qui affectent significativement la qualité de vie des femmes. Toutefois, il n'existe pas actuellement de consensus de traitements dans les cas de troubles dépressifs moins sévères. Cette lacune est particulièrement problématique, car leur prévalence dépasse celle de la dépression majeure, laissant ainsi les cliniciens sans recommandations de traitement de base pour la majorité des patients. Parallèlement au manque de confiance des femmes envers les thérapeutiques conventionnelles, plusieurs d'entre elles se tournent vers des pratiques alternatives non médicamenteuses qui n'ont pas été validées. Les suppléments d'acides gras oméga-3 connaissent une popularité grandissante, notamment pour leurs effets cardiovasculaires protecteurs, mais également pour leurs supposés bénéfices dans l'amélioration des symptômes dépressifs. Nos résultats auprès de la population québécoise montrent qu'effectivement la prévalence de consommation de supplément d'oméga-3 est élevée. Notre essai clinique de 8 semaines mené auprès de 120 femmes d'âge moyen n'a pas démontré d'avantages du supplément enrichi en éthyl-EPA par rapport au placebo dans le traitement de la détresse psychologique et les symptômes dépressifs. Toutefois, à la suite de sous-analyses selon le diagnostic d'épisode dépressif majeur (EDM) à la randomisation, nous nous sommes aperçus que les changements à 8 semaines dans les échelles de détresse psychologique et de dépression étaient significativement plus importants dans le groupe EEPA comparativement au placebo chez les femmes sans EDM. De plus, d'autres sousanalyses réalisées auprès des femmes ayant des bouffées de chaleur ont indiqué que la supplémentation en oméga-3 réduirait significativement leurs fréquences et scores comparativement au placebo. En somme, les résultats obtenus dans cette thèse de doctorat indiqueraient que dans les cas de détresse psychologique et de symptômes dépressifs légers chez des femmes d'âge moyen, la supplémentation d'acides gras oméga-3 enrichie d'éthyl- EPA pourrait procurer certains avantages au placebo. Puisque le présent essai clinique est le premier du genre à être réalisé lors de ces périodes importantes de la vie féminine, nos résultats devront être confirmés.

Les effets bénéfiques de la consommation d'acides gras oméga-3 (AG n-3) d'origine marine sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV) et plus particulièrement sur les niveaux de triglycérides (TG) (1) ont été démontrés dans la littérature. Cependant, plusieurs études rapportent une importante hétérogénéité dans la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3 (2). Cette hétérogénéité de la réponse métabolique à une intervention nutritionnelle est en partie attribuable à des facteurs génétiques (3). En ce sens, notre équipe a précédemment réalisé une étude d'intervention simple dans laquelle les participants ont été supplémentés en AG n-3 d'origine marine. Une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) a permis d'identifier des gènes associés à la réponse des TG à la suite d'une supplémentation en AG n-3 (4). Après un raffinement des signaux du GWAS par cartographie fine, les facteurs génétiques les plus pertinents ont été rassemblés pour créer un score de risque génétique (GRS) offrant une excellente capacité prédictive de la variance des TG en réponse à la supplémentation (5). Par la suite, des caractéristiques lipidomiques (TG et esters de cholestérol) ont été ajoutées au GRS dans un classificateur permettant de discriminer les phénotypes de réponse des TG dans 75% des cas (6). Dans le cadre de ce projet, les profils métabolomiques plasmatiques ont été bonifiés par l'ajout des acides gras volatils (AGV) et des acides biliaires (AB). Les changements des niveaux de métabolites observés dans le cadre de ces travaux ont eu un impact limité sur la réponse métabolique à la supplémentation en AG n-3. Finalement, l'ajout de ces métabolites au classificateur ajoutait peu à la capacité prédictive de l'outil de classification précédemment développé. / The beneficial effects of consuming marine omega-3 fatty acids (n-3 FA) on cardiovascular disease (CVD) risk factors, and more specifically on triglyceride (TG) levels (1), have been demonstrated in the literature. However, several studies report significant heterogeneity in the plasma TG response to an n-3 FA supplementation (2). This heterogeneity in metabolic response to such a nutritional intervention is partly attributable to genetic factors (3). Our team has previously carried out a simple intervention study in which participants were supplemented with marine n-3 FAs. A genome-wide association study (GWAS) identified genes associated with the plasma TG levels during an n-3 FA supplementation (4). Following refinement of the GWAS signals, the most relevant genetic factors were pooled to create a genetic risk score (GRS) offering excellent predictive ability of TG variance in response to supplementation (5). Subsequently, plasma lipidomic features (TG and cholesterol esters) were added to the GRS in a classifier enabling discrimination of TG response phenotypes in 75% of cases (6). In this project, plasma metabolomic profiles were enhanced by the addition of volatile fatty acids (SCFA) and bile acids (BA). The changes in plasma metabolite levels observed had a limited impact on the metabolic response to the n-3 FA supplementation. The addition of these plasma metabolites to the classifier added little to the predictive capacity of the previously developed classification tool.

Le temps passé couché est un aspect important du bien-être des vaches en lactation. Pendant leur cycle de production, celles-ci sont confrontées à plusieurs facteurs de stress pouvant l'entraver. Notamment, la chaleur est reconnue pour diminuer le temps passé couché quotidien de 2 à 4 h/jr chez les vaches en lactation. Plusieurs stratégies peuvent être utilisées afin d'atténuer les réponses physiologiques au stress de chaleur, dont l'inflammation, mais on retrouve peu d'informations sur les changements comportementaux qui y sont associés. Le projet présenté dans ce mémoire avait comme objectifs de déterminer les impacts du stress de chaleur sur le temps passé couché quotidien ainsi que sur le rythme circadien chez des vaches en lactation logées en stabulation entravée et d'évaluer si l'atténuation de l'inflammation par une infusion abomasale d'Oméga-3 peut moduler ces impacts. Nos résultats indiquent une association modérée entre le temps passé couché et les réponses physiologiques au stress de chaleur. Le temps passé couché quotidien (min/jr) des vaches exposées au stress de chaleur était réduit de 2 h/jr comparativement aux vaches gardées en conditions de thermoneutralité. Pour sa part, le temps passé couché quotidien des vaches exposées au stress de chaleur et recevant l'infusion abomasale était plus élevé (+ 1 h/jr) que celui des vaches exposées au stress de chaleur. Une interaction significative entre le traitement et le temps a été mesurée alors que le temps passé couché était réduit pour les deux traitements de stress de chaleur le matin (0000 - 0600 h) et en soirée (1800 - 2400 h) comparativement au traitement de thermoneutralité. Un rythme circadien a été décelé chez tous les traitements. Les vaches gardées en conditions de thermoneutralité avaient la moyenne de temps passé couché par heure, la fluctuation (31,9 min/h) et l'amplitude (11,5 min/h) les plus élevées. Le pic de temps passé couché se produisait chez tous les traitements après minuit, mais plus tôt chez les vaches gardées en thermoneutralité. Ces résultats indiquent que les vaches subissant un stress de chaleur adaptent leur comportement de repos afin de dissiper plus de chaleur et que la réduction de l'inflammation permet de moduler ces adaptations. / Lying time is paramount to dairy cows' welfare. During their production cycle, they are faced with several stress factors that can hinder their resting behavior. Heat is known to reduce daily lying time by 2 to 4 h/d. Several strategies can be used to attenuate physiological responses to heat stress, including inflammation, but there is little information on the behavioral changes associated with it. The project presented in this dissertation had the objectives of determining the impacts of heat stress on the daily lying time as well as on its circadian rhythm in lactating cows housed in tie-stalls and to evaluate whether the attenuation of inflammation by an abomasal infusion of Omega-3 can modulate these impacts. Our results indicate a moderate association between time spent lying down and physiological responses to heat stress. The daily lying time of cows exposed to heat stress was reduced by 2 h/d compared to cows kept in thermoneutrality conditions. For its part, the daily lying time of cows exposed to heat stress and receiving the abomasal infusion was higher (+ 1 h/d) than that of cows exposed to heat stress. A significant interaction between treatment and time was measured as the time spent lying down was reduced for both heat stress treatments in the morning (0000 - 0600 h) and evening (1800 - 2400 h) compared to the thermoneutrality treatment. A circadian rhythm was detected in all treatments. Cows kept in thermoneutrality conditions had the highest average time spent lying down per hour, fluctuation (31.9 min/h) and amplitude (11.5 min/h). The peak time spent lying down occurred in all treatments after midnight, but earlier in cows kept in thermoneutrality relative to other treatments. These results indicate that cows experiencing heat stress adapt their resting behavior to dissipate more heat and that reducing inflammation helps modulate these adaptations.

Les liposomes, vésicules à base de phospholipides, sont des systèmes colloïdaux utilisés en recherche et dans différents domaines industriels (pharmaceutique, cosmétique, nutrition). Néanmoins, leur développement se heurte au manque de diversité des sources de phospholipides (soja et jaune d’oeuf). Parallèlement, les méthodes industrielles d’extraction des phospholipides sont basées essentiellement sur l’utilisation de solvants organiques. Dans ce contexte, mon sujet de thèse a eu pour but d’étudier l’extraction de PL, par le CO2 supercritique, à partir de différentes sources avec comme objectif final la formulation de ces PL en liposomes. La démarche a consisté à explorer différents sous-produits de l’huilerie (tourteau d’oléagineux) et de la pêche (sous-produit de la coquille Saint Jacques), potentiellement riches en phospholipides, puis à mettre en place différentes techniques analytiques pour discriminer et quantifier les types de lipides. Parallèlement, l’influence de différents paramètres de l’extraction par CO2 supercritique sur la pureté des fractions obtenues est abordée ainsi qu’une première approche de formulation de PL en liposomes et la caractérisation de ces vésicules. / Liposomes, phospholipids vesicles, are colloidal systems used in search and different industrial fields (pharmaceutical, cosmetic, nutrition). Nevertheless their development face lack of phospholipid sources (soya and egg yolk). At the same time, industrial methods to extract phospholipids use organic solvents. In this context, the phospholipid extraction were studied using a green technology from new different sources in order to formulate liposomes. Oil mill and fishery by-products (seed cake and scallop) were studied to know phospholipid quantities. Analytical techniques were established to discriminate and quantify lipid types. Simultaneously, varying the operating conditions of CO2 supercritical extraction allowed obtaining extracts with different purities and contents in phospholipids and a first study of liposome formulation was carried out.

De nos jours, force est de constater que le marché des aliments fonctionnels a connu un essor fulgurant. Cette expansion du marché des aliments fonctionnels peut s expliquer par le fait que les consommateurs deviennent de plus en plus ouverts à ces nouveaux types d'aliments qui sont réputés par leurs bienfaits physiologiques et psychologiques qui réduisent les risques de maladies chroniques. Cependant, des études ont révélé que les consommateurs sont différents dans leurs perceptions des aliments fonctionnels. L'objectif de cette présente étude est d'analyser les variables qui influencent le comportement d'achat des consomlnateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que: les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Plus précisément, nous allons étudier les facteurs liés à l' information et à la connaissance, aux attitudes et comportements envers la santé, les aliments fonctionnels et aux variables sociodélnographiques. Les données de cette étude furent coIlectées en automne 2003. La méthode d'échantillonnage utilisée est basée sur la technique du sondage aléatoire. Le sondage a été administré par le biais d'entrevues téléphoniques et ciblait les consomlnateurs de la province du Québec. Au total, 403 personnes ont été enquêtées. Cinq méthodes d'analyse économétrique ont été utilisées. La première méthode est le Probit simple, la deuxième est le modèle de Poisson, la troisième est le modèle de Poisson avec sélection, la quatrième reste le Probit ordonné et enfin la cinquième est le Probit ordonné avec sélection. L'analyse des résultats a permis de voir que le niveau des connaissances influence significativement l'achat et la fréquence d'achat d'oeufs contenant de l'oméga-3, aliments à base de soya et jus enrichi en calcium. Par ailleurs, les résultats ont révélé que les attitudes et comportements envers santé mesurés par la peur des maladies chroniques, la croyance aux bénéfices santé des aliments et l'utilisation de supplélnents de plantes ont une influence significative et positive sur l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels retenus dans l'étude. Les attitudes envers les aliments fonctionnels comIne le goût, l'intérêt que le consommateur éprouve à chercher les AFN et la confiance influencent égalelnent l'achat et la fréquence d'achat des trois aliments fonctionnels. Les résultats ont aussi montré que certaines variables sociodémographiques, en l'occurrence la présence d'enfants de moins de 17 ans dans le ménage, le groupe d'âge, le sexe, le niveau de revenu, la région d'habitation et l'ethnie ont une influence sur l'achat et la fréquence d'achat des oeufs contenant de l'oméga-3. Cette étude permettra au gouvernement et à l'industrie agroalimentaire de mieux comprendre les facteurs qui influencent le comportement d'achat des consommateurs québécois à l'égard des aliments fonctionnels tels que les oeufs contenant de l'oméga-3, les aliments à base de soya et le jus enrichi en calcium. Elle permettra également à ces intervenants de l'agroalimentaire de mieux cibler et adapter leurs programmes de promotion des aliments fonctionnels.

Le déclin développemental de la sensibilité musculaire à 1'insuline est associé à une réduction de l'anabolisme protéique durant la période néonatale. Certaines études montrent que la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme du glucose est améliorée par l'incorporation d'acides gras n-3 à longue chaîne (20 carbones et plus) dans les membranes musculaires. Le présent mémoire montre qu'un enrichissement des phospholipides membranaires des muscles de 31 % à 186 % en acides gras n-3 à longue chaîne chez les bouvillons en croissance améliore la sensibilité musculaire à l'insuline du métabolisme des acides aminés (+108 %) et du glucose (+37 %). Ceci est accompagné par une activation de la voie de signalisation insulinique initiant la synthèse protéique musculaire concomitante à une réduction des voies oxydatives corporelles (-82 %).

Une étude épidémiologique menée en 1992 chez les Inuit du Nunavik rapportait une faible prévalence des maladies coronariennes et du diabète de type 2, probablement grâce à la consommation d’acides gras oméga-3, dont les apports sont élevés dans l’alimentation traditionnelle. Par ailleurs, cette même alimentation est source d’exposition aux contaminants environnementaux comme les biphényles polychlorés (BPC) et le méthyle mercure (MeHg). La première hypothèse de l’étude était que ces contaminants environnementaux pourraient induire un stress oxydant et ainsi contribuer au risque de maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, la seconde hypothèse de l’étude suggère que la consommation de cette alimentation traditionnelle pourrait avoir des effets bénéfiques pour la santé malgré tout, grâce aux acides gras oméga-3 et au sélénium, également contenus dans l’alimentation traditionnelle. L’initiation de la recherche sur les contaminants environnementaux chez la population Inuit a mis en lumière une autre variable pouvant affecter la santé des Inuit : la prévalence élevée de l’obésité. En effet, suite à l’observation que plusieurs participants souffraient d’obésité, il a été suggéré d’effectuer certaines mesures afin de caractériser le syndrome métabolique, le statut inflammatoire et la fonction endothéliale chez cette population afin de discriminer les effets potentiellement délétères des contaminants des effets reliés à l’obésité. De la même manière, les effets des acides gras oméga-3 sur les composantes du syndrome métabolique ont été investigués. Les résultats obtenus rapportent, d’abord, que les contaminants n’ont pas un impact direct sur le stress oxydant tel que mesuré dans cette population, malgré que les BPC étaient associés à la lipoprotéine de faible densité (LDL) oxydée. En effet, les contaminants stimuleraient plutôt la défense antioxydante. Par ailleurs, une association positive entre les acides gras oméga-3 et la glycémie à jeun suggère que l’introduction d’une alimentation occidentale riche en sucre raffiné pourrait induire l’expression d’une hyperglycémie et d’une hyperinsulinémie sans la dyslipidémie habituellement rapportée chez les Caucasiens. En effet, le profil lipidique des Inuit restait favorable avec des triglycérides et des acides gras libres faibles et une concentration de cholestérol de haute densité (HDL) élevée. De plus, près de la moitié des sujets étudiés présentaient une hyperinsulinémie à jeun, sans toutefois démontrer une inflammation périphérique et une dysfonction endothéliale, conditions habituellement rencontrées lors de l’hyperinsulinémie. / The Inuit of Nunavik are exposed by their traditional diet to environmental contaminants including methylmercury (MeHg) and polychlorinated biphenyls (PCBs), at levels potentially noxious for health. Nevertheless, this diet is rich in omega-3 fatty acids and selenium. We formulated the hypothesis that these dietary factors could have beneficial effects counteracting the potentially pro-oxidant effects of contaminants. An epidemiological study conducted in 1992 retrieved a relatively low prevalence of ischemic heart diseases and type 2 diabetes in these Inuit, maybe because of their high consumption of omega-3 fatty acids. The initiation of research on the Inuit and environmental contaminants to which they are exposed to revealed another factor that might affect their health: a high prevalence of obesity. In fact, the observation that several participants suffered from obesity lead us to carry out relevant measurements in order to assess metabolic syndrome components, the inflammatory status and endothelial function in this population, in an attempt to distinguish the potentially harmful effects linked to obesity from those linked to contaminants. The potential effects of omega-3 fatty acids on the components of the metabolic syndrome have therefore also been investigated. Our results indicate, firstly, that the observed levels of contaminants had no evident oxidant effect detectable at the level of the redox couples of vitamin E and coenzyme Q10 in these Inuit. The contaminants were nevertheless associated with an increase of low-density lipoprotein oxidation, and a stimulation of the antioxidant defenses. Besides, a positive association between omega-3 fatty acids and fasting blood glucose suggests that the introduction of a western diet rich in refined sugars could induce the expression of hyperglycemia and hyperinsulinemia phenotypes without concomitant dyslipidemia usually reported for Caucasians. In fact, the lipid profile of the Inuit remained favourable, characterized by low levels of triglycerides and free fatty acids, and high levels of HDL cholesterol. Moreover, close to half of the studied subjects presented a fasting hyperinsulinemia, without evidence of peripheral inflammation or endothelial dysfunction, which are conditions usually met in hyperinsulinemic and obese Caucasians.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.