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Physiopathologie de cellules souches cancéreuses isolées de glioblastomes primitifs et évaluation pré-clinique de molécules "tête de série" par une approche de biologie et de chimie médicinale / Physiopathology of cancer stern cells isolated from primary glioblastoma and pre-clinical evaluation of lead molecules by an approach of biology and medicinal chemistryDong, Jihu 15 September 2015 (has links)
Les glioblastomes sont des tumeurs primaires du cerveau les plus malignes. L’identification des cellules souches cancéreuses de glioblastome (CSGs) a transformé notre vision globale des glioblastomes en révélant une hiérarchie cellulaire au sein de ces tumeurs. Les CSGs sont douées de propriétés d’auto-renouvellement, de différenciation et peuvent entrer en quiescence. Elles sont considérées comme les cellules entretenant les tumeurs, responsables de leur dissémination et des rechutes après traitement. La découverte des CSGs a conduit à un changement de paradigme dans le développement des thérapies anticancéreuses, avec la nécessité de cibler dans le traitement non seulement les cellules de la masse tumorale, mais aussi les CSGs. Un criblage différentiel de la chimiothèque Prestwick réalisé au laboratoire a permis d’identifier le bisacodyl comme une molécule présentant une cytotoxicité spécifique sur les CSGs en quiescence.Cette thèse présente un travail sur la caractérisation des CSGs, la compréhension du mode d’action du bisacodyl, ainsi que l’évaluation de son potentiel thérapeutique sur un modèle 3D in intro et des modèles in vivo. / Glioblastomas are the most malignant primary brain tumors. The identification of glioblastoma stemcells (GSCs) has transformed our comprehension of those tumors by revealing a hierarchical organization. GSCs can self-renew, differentiate and enter into a quiescent state. They are considered as cells which fuel and as the main culprits of tumor relapse. The discovery of GSCs triggered a change in paradigm for cancer therapy. Indeed to gain in efficacy, therapies need to target, not only the cells forming the bulk of the tumor, but also GSCs particularly resistant and endowed with a high tumorigenic potential. Chemical screening of the Prestwick chemical library in our laboratory, unveiled bisacodyl with a specific activity on quiescent GSCs.This thesis presents work on the characterization of GSCs, study of the mode of action of bisacodyl on GSCs, as well as a preclinical evaluation of bisacodyl on a 3D model in vitro and animal models in vivo.
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Reprolifilage d'une petite molécule chimique à activité thérapeutique et cellules souches cancéreuses : étude et compréhension du mécanisme d'action du bisacodyl sur les cellules souches cancéreuses isolées de glioblastome / Study of the mechanism of action of bisacodyl in cancer stem-like cells isolated from glioblatomaChen, Wanyin 24 May 2017 (has links)
Les glioblastomes (GBM) sont les formes les plus agressives de tumeurs gliales avec une survie médiane des patients traités n’excédant pas 2 ans. Ce mauvais pronostic est dû, entre autres, à l’hétérogénéité de ces tumeurs avec la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs) en prolifération ou quiescentes, particulièrement résistantes aux traitements conventionnels. Cibler ces cellules au sein du microenvironment tumoral hypoxique et acides fait donc partie des thérapies d’avenir des GBMs. Le laxatif bisacodyl a été identifié par criblage de la chimiothèque Prestwick comme un composé induisant la mort par nécrose des CSCs de glioblastome (GSCs en prolifération et en quiescence), uniquement dans des conditions de faible acidité retrouvées également au sein des tumeurs. Une activité antitumorale in vivo a également été démontrée pour ce composé. Cette thèse présente l’identification du mode d’action du bisacodyl dans les GSCs. Celui-ci implique la serine/thréonine kinase WNK1 et ses partenaires, les kinases Akt et SGK1 et des co-transporteurs Na+/HCO3- NBC. Nos résultats ont également révélé un rôle de WNK1 dans la physiopathologie des GSCs. / Glioblastoma (GBM), the most aggressive glial tumor, is currently incurable with a very short-term patient survival (< 2 years). The heterogeneity of GBM and the presence of highly resistant proliferating and quiescent cancer stem-like cells (CSCs), is largely responsible for poor prognosis in this disease. Thus, new approaches targeting glioblastoma CSCs (GSCs), within the acidic/hypoxic tumor microenvironment, are promising strategies for treating GBM. The laxative bisacodyl was identified in a high throughput screening of the Prestwick chemical library as a compound inducing necrotic cell death in proliferating and quiescent GSCs only in acidic microenvironments similar to those found in tumors. Bisacodyl was further shown to induce tumor shrinking and to increase survival in in vivo GBM models. In this thesis work, we identify bisacodyl’s mechanism of action in GSCs. This mechanism involves the serine/threonine kinase WNK1 and its signaling partners including protein kinases Akt and SGK1 and NBC Na+/HCO3- cotransporters. Our data also highlight a previously unknown role of WNK1 in GSC physiopathology.
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