Les acouphènes touchent une grande proportion de Canadiens. Cette condition est associée à de nombreuses comorbidités et affecte de manière significative la qualité de vie des patients qui en souffrent. Malheureusement, les mécanismes de génération et de persistance des acouphènes sont méconnus et il demeure de nombreux questionnements dans la communauté scientifique. Notamment, aucun traitement curatif n’est disponible pour l’instant. Ce mémoire fait état des différents types d’acouphènes qui peuvent se manifester ainsi que des diverses thérapies étudiées pour le traitement des acouphènes. Les grands modèles neurobiologiques prédominants dans la littérature sont aussi présentés. De plus, ce mémoire étudie la neuromodulation non invasive comme nouvelle avenue de traitement pour les acouphènes. Nous avons réalisé une méta-analyse et une étude de modélisation afin d’évaluer l’efficacité de ce traitement pour les acouphènes ainsi que les impacts sur les substrats neurobiologiques des acouphènes. Les résultats de cette étude montrent que la neuromodulation non invasive magnétique (SMTr) diminue de manière statistiquement significative les scores d’évaluation de l’acouphène, et que ces effets sont plus marqués chez les femmes. Les résultats montrent aussi que la neuromodulation du cortex auditif est l’approche qui diminue le plus les acouphènes et qu’elle génère un champ électrique plus fort dans l’insula en comparaison à d’autres régions d’intérêt. Finalement, ce mémoire discute des principales méthodes d’évaluation des acouphènes ainsi que de l’effet placébo présent lors du traitement des acouphènes. Des parallèles avec la douleur chronique sont établis, afin d’orienter la recherche sur de prochains traitements. Le futur de la neuromodulation non invasive pour le traitement des acouphènes est aussi discuté en marge de perspectives et de limites du travail. / Tinnitus impacts a large proportion of Canadians. It is linked to various comorbidities that significantly affect the quality of life of those who suffer from it. Unfortunately, generation and maintenance mechanisms are still unclear and numerous questions remain in the scientific community. Notably, no cure is available for tinnitus as of now. This dissertation reports the different types of tinnitus that can occur, besides the diverse therapies that have been reviewed for the treatment of tinnitus. The main neurobiological models of tinnitus prevailing in the literature are also presented. Furthermore, this dissertation investigates noninvasive neuromodulation as a new approach to treat tinnitus. A meta-analysis and modeling study have evaluated the efficacy of this treatment for tinnitus along with its impact on neurobiological substrates of tinnitus. The results of the study show that repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) decreases statistically significantly tinnitus scores and that those effects are more marked in women. The results also show that noninvasive neuromodulation of the auditory cortex is the approach that decreases tinnitus the most and that this approach generates a stronger electric field in the insula among other regions of interest. Finally, this dissertation discusses the main methods to rate tinnitus and the placebo effect measured during tinnitus treatment. We also draw parallels with chronic pain, to orient prospective research. The future of noninvasive neuromodulation is also discussed in terms of treatment for tinnitus alongside perspectives and limits of the work.

Les acouphènes, perception d'un son en l'absence de stimulation sonore extérieure, affectent fortement la qualité de vie des personnes qui en souffrent. Hélas, aucun traitement n'existe à l'heure actuelle pour traiter les acouphènes. Des études ont montré que la présence d'acouphènes pourrait entraîner une plasticité au niveau des structures nerveuses centrales et des comportements de type anxieux. Nous nous sommes donc intéressés aux altérations moléculaires pouvant caractériser une augmentation de la plasticité synaptique et aux liens existants entre acouphènes et anxiété. En utilisant le modèle d'acouphènes induits par le salicylate chez la souris, nos résultats suggèrent une tendance à la baisse de l'activité dans les structures nerveuses et de la transcription au niveau des structures auditives centrales. Cette baisse est caractérisée par une diminution de l'expression de molécules de signalisation intracellulaire (MAPK-ERK et PI(3)K-AKT) et des niveaux d'expression de l'ARNm des NMDAR, tous marqueurs de plasticité synaptique. Nos résultats démontrent que la survenue d'acouphènes induits par le salicylate chez la souris provoque des comportements de type anxieux qui pourraient être régulés par le système sérotoninergique. Nos résultats semblent confirmer l'origine périphérique plutôt que centrale des acouphènes, tout en montrant que ces altérations périphériques s'accompagnent d'effets centraux et sont prometteurs pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à soigner les acouphènes.

Dans le cadre de la recherche d'antagonistes du NMDA, nous avons synthétisé une librairie de nouveaux composés dérivés du Selfotel (CGS 19755). Ces phosphonates aromatiques ont été obtenus par réaction de couplage croisé utilisant une catalyse au palladium (couplage d'Hirao). Leur hydrolyse a conduit aux acides phosphoniques correspondants. Dans une second temps, la série pipéridine a été obtenue par hydrogénation complète des motifs pyridiniques en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur.Lors de l'analyse de ces composés, des propriétés spectroscopiques intéressantes en RMN ont été mises en évidence. Des monocristaux ont été obtenus sur certains des acides, ce qui a permis de confirmer leurs structures par diffraction des rayons X. Ces experiences ont clairement montré que l'hydrogénation du cycle aromatique est un processus de cis-hydrogénation.Les études biologiques préliminaires effectuées sur des cultures de neurones ont indiqué une activité certaine sur les récepteurs NMDA. Une partie d'entre eux agissait comme antagonistes du NMDA tandis que l'autre montrait des activités de neuroprotection. Des expériences complémentaires par un test de fluorescence, ont été mises en place. Dans ce contexte, les outils de génie génétique ont été utilisés pour créer une lignée cellulaire de mammifère exprimant de façon stable le récepteur NMDA. Toutefois, ces expériences n'ont pas conduit à des résultats permettant d'expliquer les résultats biologiques obtenus. / The library of novel compounds being derivatives of NMDA antagonists Selfotel (CGS 19755) was synthesized. The series of aromatic esters were obtained in palladium catalyzed cross-coupling reaction (Hirao coupling), followed by their hydrolysis and then the series of aliphatic acids was obtained upon their hydrogenation over PtO2. Majority of designed compounds have not been synthesized before. What is worth emphasizing, none of this compound was studied as potential NMDA receptor antagonist. During the analysis of compounds, interesting spectroscopic properties were observed as well as few of compounds were obtained as monocrystals, which enabled to obtain their crystal structures. Crystal structures of aliphatic acids unequivocally identified that hydrogenation of aromatic ring is a cis process and yields predominantly only one diastereomeric mixture.Initial biological studies performed on cultures of neurons indicated that the compounds posses activity towards NMDA receptors – part of them acting as antagonists and part as protectants or facilitators.More advanced investigation of biological activity by means of fluorescence screening assay, was planned to be performed. Consequently, genetic engineering tools were used in order to create mammalian cell line stably expressing NMDA receptor what would allow to perform these studies. However, these experiments were not successful. Therefore, further investigation should be performed in order to confirm the obtained biological results.

Cette étude clinique qui est une approche psychopathologique du symptôme acouphènique est parmi les premières recherches qui s'intéressent à ce symptôme peu étudié par la psychanalyse. / This clinical study which is a psychological approach of the tinnitus symptom is among the first studies to be interested in thus symptom poorly studied with psychanalysis.

Le diagnostic de l’acouphène repose sur le rapport verbal du patient. Cependant, les paramètres psychoacoustiques, tels que la hauteur et la sonie de l’acouphène, sont essentiels pour l’évaluation et pour discriminer les fausses plaintes. Quantifier le percept de l’acouphène reste un objectif de recherche important. Nous avons cherché à: (1) évaluer la précision d'une nouvelle méthode d'évaluation des acouphènes du type « likeness rating » avec une méthode de présentation continue de la hauteur, en considérant la formation musicale, et (2) vérifier si les mesures psychoacoustiques de l’acouphène ont la sensibilité et la spécificité pour détecter les personnes simulant un acouphène. Nous avons recruté des musiciens et des non-musiciens souffrant d'acouphènes et des simulateurs sans acouphènes. La plupart d’entre eux ont été testés une seconde fois quelques semaines plus tard. La hauteur de l’acouphène a d’abord été évaluée en utilisant la méthode « likness rating ». Des sons purs ont été présentés de manière aléatoire de 0.25 kHz à 16 kHz et les participants devaient coter la ressemblance de chaque son par rapport à leur acouphène, et en ajuster son volume de 0 à 100 dB SPL. La hauteur a ensuite été évaluée par une méthode, où les participants devaient apparier la hauteur de leur acouphène en déplaçant leur doigt sur une bande tactile générant des sons purs en continu de 0.5 kHz à 20 kHz par pas de 1 Hz. Les capacités à apparier des sons externes ont été évaluées en utilisant cet appareil. La hauteur prédominante de l’acouphène était similaire entre les deux méthodes pour les musiciens et les non-musiciens, bien que les musiciens montraient de meilleures capacités d’appariement face à des sons externes. Les simulateurs ont coté la sonie bien au-dessus que les autres groupes avec un grand degré de spécificité (94,4%), et ont été inconsistants dans l’appariement de cette sonie (pas de la hauteur) d’une session à une autre. Les données de la seconde session montrent des réponses similaires pour l’appariement de la hauteur pour les deux méthodes ainsi que pour tous nos participants. En conclusion, la hauteur et la sonie correspondent au percept de l’acouphène et doivent en plus être utilisées avec des échelles visuelles analogiques, qui sont plus corrélées avec la gêne et la détresse. Enfin, l’appariement de la sonie est sensible et spécifique à déterminer la présence de l’acouphène. / The diagnosis of tinnitus relies on self-report. Psychoacoustic measurements of tinnitus pitch and loudness are essential for assessing and discriminating true claims from false. For this reason, the quantification of tinnitus remains a challenging research goal. We aimed to: (1) assess the precision of a new tinnitus likeness rating procedure with a continuous pitch presentation method, controlling for music training, and (2) test whether tinnitus psychoacoustic measurements have the sensitivity and specificity required to detect people faking tinnitus. Musicians and non-musicians with tinnitus, and simulated malingerers without tinnitus were tested. Most were retested several weeks later. Tinnitus pitch matching was first assessed using the likeness rating method: Pure tones between 0.25 to 16 kHz were presented randomly to participants who had to rate the likeness of each tone to their tinnitus, and to adjust its loudness from 0 to 100 dB SPL. Tinnitus pitch matching was then assessed with a continuous pitch method. Participants had to match the pitch of their tinnitus by moving their finger across a touch sensitive strip, which generated a continuous pure tone from 0.5 to 20 kHz in 1 Hz step. Pitch matching abilities to external tones were assessed using this device. The predominant tinnitus pitch was consistent across the two methods for both musicians and non-musicians, although musicians displayed better external tone pitch matching abilities. Simulated malingerers rated loudness much above the other groups with a high degree of specificity (94.4%) and were unreliable in loudness (not pitch) matching from one session to the other. Retest data showed similar pitch matching responses for both methods for all participants. In conclusion, tinnitus pitch and loudness reliably corresponds to the tinnitus percept and psychoacoustic loudness matches are sensitive and specific to the presence of tinnitus. Furthermore, this novel method should be used along with visual analog scales, which are more correlated to mood and distress.

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