Les estrogènes jouent un rôle primordial dans le développement et le fonctionnement des tissus reproducteurs par leurs interactions avec les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ. Ces récepteurs nucléaires agissent comme facteurs de transcription et contrôlent l’expression des gènes de façon hormono-dépendante et indépendante grâce à leurs deux domaines d’activation (AF-1 et AF-2). Une dérégulation de leur activité transcriptionnelle est souvent à l’origine de pathologies telles que le cancer du sein, de l’endomètre et des ovaires. Alors que ERα est utilisé comme facteur pronostic pour l’utilisation d’agents thérapeutiques, l’importance de la valeur clinique de ERβ est encore controversée. Toutefois, des évidences récentes lui associent un pouvoir anti-tumorigénique en démontrant que sa présence favorise l’inhibition de la progression de ces cancers ainsi que l’efficacité des traitements. En combinaisons avec d’autres études, ces observations démontrent que bien que les deux isoformes partagent une certaine similitude d’action, les ERs sont en mesure d’exercer des fonctions distinctes. Ces différences sont fortement attribuables au faible degré d’homologie observé entre certains domaines structuraux des ERs, comme le domaine AF-1, ce qui fait en sorte que les différents sites de modifications post-traductionnelles (MPTs) présents sur les ERs sont très peu conservés entre les isoformes. Or, l’activité transcriptionnelle ligand-dépendante et indépendante des ERs est hautement régulée par les MPTs. Elles sont impliquées à tous les niveaux de l’activation des ERs incluant la liaison et la sensibilité au ligand, la localisation cellulaire, la dimérisation, l’interaction avec l’ADN, le recrutement de corégulateurs transcriptionnels, la stabilité et l’arrêt de la transcription. Ainsi, de par leur dissimilitude, les ERs seront différemment régulés par la signalisation cellulaire. Comme un débalancement de plusieurs voies de signalisation ont été associées à la progression de tumeurs ER-positives ainsi qu’au développement d’une résistance, une meilleure compréhension de l’impact des MPTs sur la régulation spécifique des ERs s’avère essentielle en vue de proposer et/ou développer des traitements adéquats pour les cancers gynécologiques. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les rôles des MPTs sur l’activité transcriptionnelle de ERβ qui sont, contrairement à ERα, très peu connus. Nous démontrons une régulation dynamique de ERβ par la phosphorylation, l’ubiquitination et la sumoylation. De plus, toutes les MPTs nouvellement découvertes par mes recherches se situent dans l’AF-1 de ERβ et permettent de mieux comprendre le rôle capital joué par ce domaine dans la régulation de l’activité ligand-dépendante et indépendante du récepteur. Dans la première étude, nous observons qu’en réponse aux MAPK, l’AF-1 de ERβ est phosphorylé au niveau de sérines spécifiques et qu’elles jouent un rôle important dans la régulation de l’activité ligand-indépendante de ERβ par la voie ubiquitine-protéasome. En effet, la phosphorylation de ces sérines régule le cycle d’activation-dégradation de ERβ en modulant son ubiquitination, sa mobilité nucléaire et sa stabilité en favorisant le recrutement de l’ubiquitine ligase E6-AP. De plus, ce mécanisme d’action semble être derrière la régulation différentielle de l’activité de ERα et ERβ observée lors de l’inhibition du protéasome. Dans le second papier, nous démontrons que l’activité et la stabilité de ERβ en présence d’estrogène sont étroitement régulées par la sumoylation phosphorylation-dépendante de l’AF-1, processus hautement favorisé par l’action de la kinase GSK-3. La sumoylation de ERβ par SUMO-1 prévient la dégradation du récepteur en entrant en compétition avec l’ubiquitination au niveau du même site accepteur. De plus, contrairement à ERα, SUMO-1 réprime l’activité de ERβ en altérant son interaction avec l’ADN et l’expression de ses gènes cibles dans les cellules de cancers du sein. Également, ces recherches ont permis d’identifier un motif de sumoylation dépendant de la phosphorylation (pSuM) jusqu’à lors inconnu de la communauté scientifique, offrant ainsi un outil supplémentaire à la prédiction de nouveau substrat de la sumoylation. En plus de permettre une meilleure compréhension du rôle des signaux intracellulaires dans la régulation de l’activité transcriptionnelle de ERβ, nos résultats soulignent l’importance des MPTs dans l’induction des différences fonctionnelles observées entre ERα et ERβ et apportent des pistes supplémentaires à la compréhension de leurs rôles physiopathologiques respectifs. / Estrogens play a pivotal role in reproductive physiology through direct interaction with the estrogen receptors ERα and ERβ, which belong to the nuclear hormone receptor family of ligand-activated transcription factors. Harbouring two activation domains (AF-1 and AF-2), gene expression can be controlled by ERs either in a hormone-dependent and/or independent manner. Disruption of ER transcriptional regulation is associated with pathological events such as breast and endometrial cancers. While ERα is considered a strong predictive factor in endocrine therapy of reproductive cancers, the clinical value of ERβ is still debated, although greater expression of ERβ has been associated with a favourable outcome since recent evidence has associated ERβ with anti-tumorigenic properties and a better response to anti-estrogenic compounds. Along with others studies, those individual outcomes indicate that even though the two receptors can exert similar roles by sharing resemblances in terms of structure and general response to hormone, they can also carry out distinct functions. These variations can be attributed to the fact that most of the structural domains shared by ERs exhibit a low level of homology, especially at the AF-1 domain. Consequently, the majority of the post-translational modifications sites (PTMs) on ERs are not shared between both isoforms. In fact, ligand-induced and ligand-independent activities of ERs are critically influenced by PTMs. PTMs controls the multiple aspects of ER-dependent activation by modulating ERs ligand binding, specificity, cellular localization, dimerization, interaction with their cognate DNA response element, combinatory recruitment of transcriptional coregulators, stability and transcriptional arrest. Hence, by their discrepancies, ERs will be differently influenced by the cellular environment. Furthermore, as the deregulation of different signalling pathway in cancers is associated with ER-dependant tumour progression and in the acquisition of a therapeutic resistant phenotype, it is crucial to understand the how PTMs affect ERs transactivation in order to eventually propose and/or develop adequate treatment. The results presented in this thesis were carried out with the objective of gaining a better understanding of PTM’s roles on ERβ transcriptional control which, as opposed to ERα, remain unclear. We demonstrate here a dynamic regulation of ERβ by phosphorylation, ubiquitination and sumoylation. Furthermore, as all the newly identified PTM are located within de AF-1 domain of ERβ, our results highlight the key role of this domain in the regulation of ligand-dependent and independent transcriptional properties of this receptor. The first study shows that in response to MAPK, specific serine residues in the AF-1 of ERβ are phosphorylated and play an important role in the regulation of ERβ ligand-independent activity by the ubiquitin-proteasome pathway. In fact, the activation-degradation cycle of ERβ induced by MAPK is regulated upon phosphorylation of these serines coordinating ERβ ubiquitination, subnuclear mobility and stability by promoting the recruitment of the ubiquitin ligase E6-AP. Moreover, this molecular process plays part in the differential regulation of ERα and ERβ activity upon proteasome inhibition. In the second paper, we demonstrate that ERβ activity and stability in presence of estrogen is closely regulated by the phosphorylation-dependent sumoylation of the AF-1 domain, amplified by GSK-3 action. SUMO-1 attachment prevents ERβ degradation by competing with ubiquitin at the same acceptor site and dictates ERβ transcriptional inhibition, as opposed to ERα, by altering estrogen-responsive target promoter occupancy and gene expression in breast cancer cells. Furthermore, these findings uncover a novel phosphorylated sumoylation motif (pSuM) and offer a valuable tool to predict novel SUMO substrates under protein kinase regulation. In combination to our better understanding on how intracellular signals controls ERβ transcriptional activity, our results highlight the significant role of PTMs in ERs isoforms discrepancies and allows supplementary comprehension of their respective physiopathologicals roles.

Dans cette thèse différents outils issus de l'automatique non linéaire ont été mis en œuvre et ont permis d'apporter une première solution au problème de stabilité large signal des dispositifs électriques. A l'aide de modèles flous de type Takagi-Sugeno, on a montré qu'il était possible de résoudre le problème de stabilité dans le cas de deux applications électrotechniques à savoir un hacheur contrôlé en tension et l'alimentation par l'intermédiaire un filtre d'entrée d'un dispositif électrique fonctionnant à puissance constante. Dans le cas du hacheur, la taille estimée des bassins d'attraction reste modeste. Les raisons essentielles à l'échec obtenu dans la recherche de bassin de grande taille peut résulter dans le fait que d'une part , la mise sous forme TS du système n'est pas unique et que d'autre part les matrices du sous modèle TS du système ne sont de Hurwitz que dans une gamme très restreinte de variations du rapport cyclique. Dans le cas de l'alimentation par l'intermédiaire d'un filtre d'entrée d'un dispositif fonctionnant à puissance constante, on a montré que l'utilisation d'un modèle flou de type Takagi-Sugeno permettait d'exhiber un domaine d'attraction de taille significative. On a fourni des outils permettant de borner la plage de variations des pôles du système dans un domaine donné de l'espace d'état, domaine dans lequel la stabilité du modèle TS est prouvée. L'utilisation de la D-stabilité permet de connaitre les dynamiques maximales du système. La notion de stabilité exponentielle permet de connaître les dynamiques minimales du système. L'approche utilisée pour prouver la stabilité du système en présence de variations paramétriques, pour les deux systèmes étudiés, n'autorise que des variations extrêmement faibles de la valeur du paramètre autour de sa valeur nominale / In this thesis, various tools resulting from the nonlinear automatic were implemented and made it possible to bring a first solution to the problem of large signal stability of the electric systems. Using Takagi-Sugeno fuzzy models, one showed that it was possible to in the case of solve the problem of stability two electrotechnical applications to knowing a Boost converter controlled in tension and an electric system constituted by an input filter connected to an actuator functioning at constant power. In the case of the Boost converter, the estimated size of attraction domain remains modest. The reasons essential with the failure obtained in the search for domain of big size can result in the fact that on the one hand, the setting TS fuzzy models of the system is not single and that on the other hand the matrices of local model of TS model of the system are of Hurwitz only in one very restricted range of variations of the cyclic ratio. In the case of the electric system via a filter of entry of a functioning device at constant power, one showed that the use of a Takagi-Sugeno fuzzy model allowed exhibit a attraction domain of significant size. One provided tools allowing to limit the variations of the poles of the system in a given field of the state space, domain in which the stability of model TS is proven. The use of D-stability makes it possible to know dynamic maximum system. The concept of exponential stability makes it possible to know dynamic minimal system. The approach used to prove the stability of the system in the presence of parametric variations, for the two studied systems, authorizes only extremely weak variations of the value of the parameter around its maximal value

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<p>Convolutional Neural Networks have come a long way since  AlexNet. Each year the limits of the state of the art are being pushed to new  levels. EfficientNet pushed the performance metrics to a new high and EfficientNetV2 even more so. Even so, architectures for mobile applications can benefit from improved accuracy and reduced model footprint. The classic Inverted Residual block has been the foundation upon which most mobile networks seek to improve. EfficientNet architecture is built using the same Inverted Residual block. In this paper we experiment with Harmonious Bottlenecks in  place of the Inverted Residuals to observe a reduction in the number of parameters and improvement in accuracy. The designed network is then deployed on the NXP i.MX 8M Mini board for Image classification.</p>