Résumé : Le streptocoque de groupe B (SGB) est une bactérie commensale présente dans le tractus génito-urinaire de 10 à 30 % des femmes enceintes en santé. Ce pathogène est responsable de chorioamnionite, associée aux naissances prématurées et aux dommages cérébraux du nouveau-né. Les infections durant la grossesse, la chorioamnionite et la prématurité sont associées au développement de troubles du spectre de l’autisme. Notre hypothèse est qu’une exposition subclinique au SGB induit une réponse inflammatoire maternofoetale, menant à des troubles neurodéveloppementaux et comportementaux de type autistique dans la progéniture. L’objectif principal est d’étudier, à l’aide d’un nouveau modèle animal (rat) préclinique, les impacts d’une exposition au SGB en période prénatale sur le développement cérébral de la progéniture. Les rates Lewis gestantes sont injectées au jour de gestation 19 avec une dose de SGB de sérotype Ia (108 UFC/100µl) ou de saline. La réponse inflammatoire placentaire est caractérisée par immunohistochimie. Des tests comportementaux sont effectués entre les jours postnataux 7 et 40 afin d’évaluer la communication, le comportement exploratoire, l’intégration sensorielle et les interactions sociales. Une chorioamnionite dichotomique selon le genre est observée dans les placentas exposés au SGB, via une infiltration de cellules polymorphonucléaires. Cette infiltration est significativement plus proéminente dans les placentas associés aux fœtus mâles que ceux des fœtus femelles. Les mâles exposés au SGB ont un amincissement de la substance blanche cérébrale adjacente aux ventricules latéraux élargis. La progéniture mâle exposée au SGB présente des anomalies comportementales associées aux traits cardinaux des troubles du spectre de l’autisme, soit des déficits au niveau de la communication, des interactions sociales, du traitement de l’information sensorielle ainsi qu’au niveau d’autres comorbidités classiques de l’autisme, comme l’hyperactivité. Ces données démontrent pour la première fois que l’activation immune maternelle induite par l’infection au SGB joue un rôle dans l’induction d’anomalies neurodéveloppementales récapitulant celles observées chez les patients autistes, incluant la dichotomie de genre et le phénotype neurocomportemental. Ces résultats fournissent de nouvelles évidences en faveur du rôle dans la physiopathologie de l’autisme d’un facteur environnemental commun, et modifiable, d’inflammation gestationnelle. / Abstract : Group B Streptococcus (GBS) is a commensal bacterium present in the vagina of 10 to 30% of healthy pregnant women. GBS is responsible for chorioamnionitis, which can cause preterm birth and cerebral injuries in the newborn most often in the absence of maternofetal pathogen translocation. Maternal infection, chorioamnionitis and preterm birth are associated to autism spectrum disorders (ASD) in the progeny. Our hypothesis is that GBS-induced gestational infection induces a maternofetal inflammatory response leading to neurodevelopmental impairments and ASD-like behaviour in the offspring. Our goal was to study, with a new preclinical animal model, the impacts of GBS-induced gestational inflammation on the neurodevelopmental features in the offspring. We characterized GBS-induced placental and neurobehavioural outcomes. Dams were exposed at gestational day 19 to live GBS or saline. The placental inflammatory response was studied by immunohistochemistry. Behavioural tests were performed between postnatal days 7 and 40 to assess communication, exploratory abilities, sensory integration and social interactions. GBS-exposed placentas displayed chorioamnionitis featured by infiltration of polymorphonuclear cells, which was significantly more prominent in males than in females. GBS-exposed males showed a reduced thickness of periventricular white matter. Male offspring exposed to GBS had early onset of cardinal ASD-like traits affecting social interaction, communication (ultrasonic vocalizations), treatment of sensory information (prepulse inhibition), preference toward mother cue (nest-seeking), and some other classic ASD comorbidities such as hyperactivity (open field). Overall, these data show for the first time that maternal immune activation due to live GBS plays a key role in the induction of neurodevelopmental abnormalities recapitulating those of human ASD, including gender dichotomy and neurobehavioural phenotype. These results provide new evidence in favor of the role of a common and modifiable infectious/inflammatory environmental factor in human ASD pathophysiology.

Plus de 30 ans après la découverte du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), entre 20 et 30% des patients sous trithérapie anti rétrovirale (TARV) ne récupèrent pas un taux normal de lymphocytes (LT) CD4, ce qui est associé à une plus grande morbi-mortalité. Il existe de nombreux résultats discordants dans la littérature concernant le rôle joué par l'activation immunitaire des LT CD4 et CD8, ainsi que des incertitudes sur celui des LT régulateurs (Treg), dans cette non réponse immunologique (NRI). Dans le but de clarifier les liens entre NRI, activation immunitaire et Treg, nous avons formulé deux hypothèses : (i) il existe un lien entre le pourcentage de Treg, l'activation immune des LT CD4 et/ou LT CD8, et NRI; et (ii) le pourcentage de Treg mesuré à l'introduction de la TARV est utilisable en tant que marqueur indépendant de risque de NRI à la TARV. Afin de tester nos hypothèses, nous avons dans un premier temps amélioré le phénotypage des Treg en pratique quotidienne, d'abord en comparant différents phénotypes de Treg, puis en validant dans des échantillons cliniques une nouvelle méthode de marquage de FoxP3 intracellulaire en un temps. Puis nous avons analysé dans une étude transversale les liens entre NRI, activation immune, différentes sous populations de Treg et la détection d'une virémie résiduelle, au sein d'une population de patients infectés par le VIH-1, en succès virologique sous TARV depuis de nombreuses années. Les facteurs prédictifs associée à la NRI ont été analysés au moyen d'une analyse multivariée. Nous avons parallèlement étudié au moyen d'une étude prospective le rôle pronostic de la mesure du pourcentage de Treg à l'introduction de la TARV, sur la réponse immune en LT CD4 dans les 2 ans suivant le début du traitement. Nous avons montré que la NRI après 7 ans de TARV en moyenne était associée de façon indépendante au nadir de LT CD4 et au pourcentage de Treg. Nous avons retrouvé une augmentation significative de l'activation immune des LT CD4 en cas de NRI, mais pas des LT CD8. Enfin, nous avons montré que le pourcentage de Treg était, avec le nadir de LT CD4, un facteur prédictif de NRI dans les 2 ans suivant le début de la TARV, et que son impact sur la réponse immune était d'autant plus marqué que le nadir de CD4 était bas. La mesure du pourcentage de Treg à l'introduction de la TARV pourrait être un outil simple et facilement utilisable en routine pour mieux cibler les patients à risque de NRI, en association avec la mesure du nadir des LT CD4. Un suivi de la cohorte permettra de confirmer ces résultats à plus long terme. D'autres études devront être conduites, en se focalisant sur les patients avec un nadir de LT CD4 bas, ainsi que chez des patients plus âgés, afin d'explorer les interactions entre immunosénescence, activation immune et Treg / More than 30 years after the discovery of HIV, between 20 and 30% of patients on highly active antiretroviral therapy (ART) do not recover normal levels of CD4 T lymphocytes (CD4). This immunological non response (INR) to ART is associated with an increased morbidity and mortality. There are many conflicting results in the literature related the role of T cells immune activation of T regulator cells (Treg), in INR. In order to clarify the links between INR, immune activation and Treg, we made two hypotheses: (i) there is a link between Treg’s percentage, immune activation of CD4 and / or CD8, and INR; and (ii) the percentage of Treg measured at ART introduction can be used as an independent predictor for INR. To test our hypotheses, we initially improved the immunophenotyping of Treg in daily practice, by comparing different Treg’s phenotype, and by validating in clinical samples a new « one step» staining method of intracellular FoxP3. Then we analyzed in a crosssectionnal study the links between INR, immune activation, different Treg’s subpopulations and detection of very low level viremia, in a population of HIV-1 infected patients, under suppressive ART for many years. Predictive factors associated with the INR were analyzed using multivariate analysis. Simultaneously, we performed a prospective study to analyse the prognostic role of Treg’s percentage at ART introduction on the CD4 reconstitution within 2 years. We have shown that INR after 7 years of ART was independently associated with CD4 nadir and Treg’s percentage. We found in INR patients a significant increase of CD4 immune activation, but not of CD8. Finally, we showed that the Treg’s percentage and the CD4 nadir were independant predictors of INR within 2 years from the start of ART. The effect of Treg at baseline on CD4 evolution was as lower as the CD4 nadir was higher. Measuring the percentage of Treg at ART introduction could be a simple and easy tool to use in daily routine. It could help to better target patients at risk of INR in association with the measurement of CD4 nadir. A follow-up of the cohort will confirm these results in the long term. Further studies will be conducted, focusing on patients with a low CD4 nadir, and on older patients, in order to explore the interactions between immunosenescence, immune activation and Treg