A new series of derivatives N-acihidrazone (NAH) pirazinic was rationally planned be applied the strategy of simplification molecular on the unit quinoxalinic of prototype LASSBio-1018, identified as a potent anti-inflammatory and analgesic in LASSBio® designed by application the biososterism of rings on LASSBio-319. The new series of 21 derivatives were synthesized and subjected to experiments to determine the antinociceptive and anti-inflammatory activity. Were used mice of swiss line, of both sexes (20 to 35 g) and rats Wistar of both sexes (100-220 g). The substances were administered by p.o. (100 &#956;mol/kg), except morphine which was administered pathway i.p. (15 &#956;mol/kg). The indomethacin, celecoxib, thalidomide and morphine were used as standart drugs. For evaluation antinociceptive were performed the constriction abdominal assay, hyperalgesia induced-formalin and hot plate test. The anti-inflammatory action were investigated by the assay capsaicin-induced ear edema, peritonitis zymosan A-induced and assay of induction of syndrome arthritis experimental. On the constriction abdominal assay all compounds inhibited the constriction significantly standing out the prototypes LASSBio-1181 e LASSBio-1188 (97% and 86%) (p < 0,01), respectively. On the formalin assay the LASSBio-1186 was able to significantly modulate the antinociceptive response in the neurogenic phase (average latency of 12 s). In first phase thirteen prototypes inhibited the inflammatory response and the LASSBio-1181 LASSBio-1256 and the most active time. On the Capsaicin-induced ear edema of six prototypes showed statistically significant inhibition, highlighting the LASSBio- 1181 (69%) and LASSBio-1182 (63%) among the most active. On the assay of zymosan Ainduced peritonitis of the LASSBio-1180 inhibition of 56.95% of the response. On the assay of arthritis the LASSBio-1181 and thalidomide were capable reduce of swelling in the paw several days of treatment. On the hot plate test of any of the prototypes was active. Considering these data we can conclude that the prototypes were able to modulate the antinociceptive response in both models of nociception (formalin and constriction abdominal), demonstrating a great potential antinociceptive and that may not involve core components, is seen, all the derivatives present no inhibition in hot plate test. The second phase of the formalin model were identified several prototypes with anti-inflammatory action that can be confirmed by testing of ear edema. These results infer that the prototypes are capable of modulating the response peripheral antinociceptive and anti-inflammatory. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Uma nova série de derivados N-acilidrazônicos (NAH) pirazínicos foi racionalmente planejada aplicando-se a estratégia de simplificação molecular sobre a unidade quinoxalínica do protótipo LASSBio-1018, identificado como potente antiinflamatório e analgésico no LASSBio® desenhado por aplicação do bioisosterismo de anéis sobre o protótipo LASSBio-319. A nova série de 21 derivados foi sintetizada e submetida a experiências para determinação de atividade antinociceptiva e antiinflamatória. Foram utilizados camundongos da linhagem Swiss, de ambos os sexos (20 a 35 g) e ratos Wistar de ambos os sexos (100-220 g). As substâncias foram administradas por v.o (100 &#956;mol/kg), com exceção da morfina que foi administrada por via i.p. (15 &#956;mol/kg). O celecoxib, indometacina, morfina e talidomida foram utilizados como padrões de referência. Para avaliação antinociceptiva foram realizados os ensaios de contorção abdominal induzida por ácido acético, nocicepção induzida por formalina e modelo de placa quente. A ação antiinflamatória foi investigada pelo método de edema de orelha induzido por capsaicina, pelo ensaio de peritonite induzida por Zymosan A e pelo método de indução da síndrome de artrite experimental. No ensaio de contorção abdominal, todos os compostos inibiram as contorções de forma significativa, destacando-se os protótipos LASSBio-1181 e LASSBio-1188 com inibição de 97% e 86% (p < 0,001), respectivamente. No ensaio de formalina o LASSBio- 1186 foi capaz de modular significativamente a resposta antinociceptiva na fase neurogênica (80,79%). Na fase inflamatória treze protótipos inibiram a resposta sendo o LASSBio-1181 (86,05%) e LASSBio-1256 (86,50%) os mais ativos. No ensaio de edema de orelha seis protótipos apresentaram inibição estatisticamente significativa, destacando-se o LASSBio- 1181 (69%) e LASSBio-1182 (63%) entre os mais ativos. No ensaio de peritonite o LASSBio-1180 induziu inibição de 56,95% da resposta. No ensaio de indução de artrite o LASSBio-1181 e a talidomida foram capazes de diminuir o edema da pata em vários dias do tratamento. No ensaio de placa quente nenhum dos protótipos foi ativo. Diante destes dados pode-se concluir que os protótipos foram capazes de modular a resposta antinociceptiva nos dois modelos de nocicepção (contorção e formalina), demonstrando um grande potencial antinociceptivo e que possivelmente não envolve componentes centrais, haja vista, todos os derivados não apresentaram inibição no ensaio de placa quente. A segunda fase do modelo de formalina permitiu identificar vários protótipos com ação antiinflamatória, que pode ser confirmada pelo ensaio de edema de orelha. Esses resultados permitem inferir que os protótipos são capazes de modular a resposta antinociceptiva periférica e resposta antiinflamatória.

Ximenia americana L. (Oleacaceae) is a plant used in folk medicine in several countries for the treatment of inflammation and pain. This work describes the antinocipeptive, anti-inflammatory and antioxidant activities of the ethanolic extract, fractions (aqueous, acetate, hexane and chloroform) and an epicatechin (XACC-I) isolated from the stem bark of X. americana L. The activity antinociceptive was tested in several models: acetic acid-induced writhing, formalin test and hot plate test. In the writhing test of the extract, fractions and XACC-1 were able to induce inhibition of the number of constrictions in: ethanol extract (98.2 %), aqueous fraction (95.5 %), hexane fraction (92.3 %), chloroform fraction (99.5 %), acetate fraction (95.0%), and XACC-I (98.5%). Still utilizing this model the dose-response curve of XACC-I with a dose of 1-300 &#956;mol/Kg was calculated, which showed an DI50 = 38.3 &#956;mol/Kg, CL 95 %: 10.7 - 117.8 &#956;mol/Kg and standard drug dipyrone showed an DI50 = 29.3 &#956;mol/kg, CL 95 %: 22.7 - 75.4 &#956;mol/Kg. In the formalin test the ethanolic extract of the aqueous fraction in the second phase of the experiment resulted in an inhibition time of paw licking in 82.4 and 73.7 % respectively, the chloroform fraction was able to induce inhibition of only early phase of the experiment by 31.5 % to XACCI inhibited the nociceptive response in neurogenic and inflammatory phase respectively in 64.2 % and 86.8 %. The ethanol extract, all fractions and XACC-I have not been active in hot plate test, which aims to evaluate the central antinociceptive activity. The anti-inflammatory action was investigated by test of peritonitis induced by zymosan A and carrageenan. In the test of the peritonitis induced by zymosan A, the ethanolic extract, acetate and aqueous fractions, the XACC-I and the standard drug indomethacin induced inhibition of cell recruitment by 41.4 %, 38.6 %, 35.1 %, 46.0 % and 55.7 % respectively. Using the carrageenan, the ethanolic extract, fractions (acetate, aqueous, chloroform and hexane), the XACC-I and the standard drug indomethacin induced inhibition of cell recruitment in 63.5 %, 55.9 %, 69,2 %, 35.8 %, 62.1 %, 66.1 % and 72.0 % respectively. Only the ethanol extract and hexane fraction did not induce the death of any animal, the acute toxicity of XACC-I have not been evaluated. In the test of DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) the ethanolic extract, all fractions and XACC-1 showed high antioxidant activity. The ethanolic extract, acetate and aqueous fractions showed high concentration of total phenols observed using the spectrophotometric assay with Folin-Ciocalteu. These results infer that the ethanol extract, fractions and XACC-I from the stem bark of X. americana are able to modulate the antinociceptive peripheral and acute inflammatory response. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Ximenia americana L. (Oleacaceae) é uma planta utilizada na medicina popular em diversos países para o tratamento de inflamação e dor. Este trabalho versa sobre o estudo da atividade antinocipetiva, antiinflamatória e antioxidante do extrato etanólico, frações (aquosa, acetato, hexano e clorofórmica) e de uma epicatequina (XACC-I) isolada da casca do caule de X. americana L. Para avaliar a antinocicepção (na dose de 100 mg/Kg i.p., para o extrato e frações e de 100 &#956;mol/Kg i.p. para a XACC-I) foram utilizados os ensaios: contorções abdominais induzidas por ácido acético em camundongos; nocicepção induzida por formalina; ensaio de placa quente. No ensaio de contorções abdominais o extrato, frações e XACC-1 foram capazes de induzir a inibição do número de contorções em: extrato etanólico (98,2 %), fração aquosa (95,5 %), fração hexano (92,3 %), fração clorofórmica (99,5 %), fração em acetato (95,0 %), e a XACC-I (98,5 %). Neste mesmo modelo realizou-se a curva doseresposta da XACC-I com a dose de 1 300 &#956;mol/Kg que induziu uma DE50= 38,3 &#956;mol/Kg, limite de confiança 95 %: 10,7 117,8 &#956;mol /Kg e o fármaco padrão dipirona induziu uma DE50 = 29,3 &#956;mol /Kg, limite de confiança 95 %: 22,7 75,4 &#956;mol/Kg. No ensaio de nocicepção induzida por formalina o extrato etanólico e a fração aquosa na segunda fase do experimento, induziram uma inibição do tempo de lambida de pata em 82,4 e 73,7 % respectivamente, a fração clorofórmio foi capaz de induzir a inibição apenas da primeira fase do experimento em 31,5 % a XACC-I inibiu a resposta nociceptiva na fase neurogênica e inflamatória respectivamente em 64,2 % e 86,8 %. O extrato etanólico bem como todas as frações e a XACC-I não foram ativos no ensaio de placa quente, que visa à avaliação da atividade antinociceptiva central. A ação anti-inflamatória foi investigada pelo ensaio de peritonite induzida por Zymosan A e Carragenina utilizando a dose de 100 mg/Kg i.p., para o extrato e frações e de 100 &#956;mol/Kg para a XACC-I. No ensaio de peritonite induzida por Zymosan A o extrato etanólico, frações acetato e aquosa, a XACC-I e o fármaco padrão indometacina induziram a inibição do recrutamento celular em 41,4 %, 38,6 %, 35,1 %, 46,0 % e 55,7 % respectivamente. Utilizando-se outro agente flogístico (carragenina) o extrato etanólico, frações (acetato, aquosa, clorofórmica e hexano), a XACC-I e o fármaco padrão indometacina induziram a inibição do recrutamento celular em 63,5 %, 55,9 %, 69,2 %, 35,8 %, 62,1 %, 66,1 % e 72,0 % respectivamente. Apenas o extrato etanólico e a fração hexano não induziram a morte de nenhum animal, a toxicidade aguda da XACC-I não foi avaliada pela pouca quantidade da substância. No teste de atividade sequestrante de radicais in vitro pelo método do DPPH (2,2-difenil-1-picrilhidrazila) o extrato etanólico, todas as frações e XACC-1 apresentaram alta atividade sequestrante radicalar. O extrato etanólico, frações aquosa e acetato apresentaram alto teor de fenóis totais observado utilizando-se o ensaio espectrofotométrico com o reagente Folin-Ciocalteu. Diante destes dados pode-se concluir que o extrato etanólico, frações e a XACC-I provenientes da casca do caule da X. americana L. são capazes de modular a resposta antinociceptiva periférica e anti-inflamatória aguda.

In this work, the evaluation of the antinociceptive and anti-inflammatory activities of two series of rationally designed derivative was performed. The first series belong to the class hydrazones thiophene derivative is formed by nine numbered 5a-i. The second is termed aminoquinolínicos BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQ e 7-CF3-MAQ, synthesized from structural modifications in the molecule chloroquine. The two series were synthesized and subjected to testing for antinociceptive activity (writhing test induced by acetic acid and testing of formalin-induced nociception), testing for acute anti-inflammatory activity (zymosan A/carrageenan-induced peritonitis) and chronic (experimental arthritis syndrome induced by Freund's complete adjuvant). The first series was still subjected to a theoretical study in silico toxicity Osiris® program through which the data showed no significant toxic effects. Forthe study, Swissmale mice (20-30g) and Wistar rats (130-170g) rats line ages were used. The drugs dexamethasone, dipyrone and indomethacin were used as reference standards for the two series. All substances were administered 40 minutes before stimulation. The number of hydrazones thiophene derivatives was administered orally, while aminoquinolines were administered intraperitoneally. All derivatives of the first series exhibited anti-inflammatory activity and high potency and antinociceptive efficacy highlighting derivatives 5a and 5d were submitted to chronic testing of arthritis syndrome, being able to reduce the paw edema from the 4th day of treatment without producing renal, hepatic or gastric toxicity under the conditions tested. The derived series of aminoquinolines induced anti-inflammatory and antinociceptive activity, being selected for the chronictest the BAQ derivatives and 7-CF3-MAQ. The treatment for seven days this series showed a significant reduction in the size of the legs of animals, especially from the 4th day of treatment, without changing the levels of liver enzymes, change the weight or generate gastric toxicity. These results demonstrate that administration of derivatives of thiophene and hydrazones series aminoquinolines systemically generated antinociceptive and anti-inflammatory activity, but further studies are needed to elucidate their mechanisms of action. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho foi realizada a avaliação das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados racionalmente planejados. A primeira série pertence à classe hidrazonas tiofeno, é formada por nove derivados numerados de 5a-i.A segunda são aminoquinolínicos denominadas de BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQe 7-CF3-MAQ, sintetizadas a partir de modificações estruturais na molécula de cloroquina. As duas séries foram sintetizadas e submetidas a ensaios para atividade antinociceptiva (ensaio de contorções abdominais induzidas por ácido acético e ensaio de nocicepção induzida por formalina), ensaios para atividade anti-inflamatória aguda (peritonite induzida por carragenina / zymosan A) e crônica (síndrome experimental da artrite induzida por adjuvante completo de Freund’s). A primeira série foi ainda submetida a um estudo in silico de toxicidade teórica através do programa Osiris® o qual os dados não demonstraram efeitos tóxicos significativos. Para a realização do estudo foram utilizados camundongos machos da linhagem Swiss (20-30g) e ratos Wistar (130-170g). Os fármacos dexametasona, dipirona e indometacina foram utilizados como padrões de referência para as duas séries. Todas as substâncias foram administradas 40 minutos antes do estímulo. A série dos derivados hidrazonas tiofeno foi administrada por via oral, enquanto que aminoquinolinas foram administradas por via intraperitoneal. Todos os derivados da primeira série exibiram atividade anti-inflamatória e elevada potência e eficácia antinociceptiva destacando-se os derivados 5a e 5d que foram submetidos ao ensaio crônico de síndrome de artrite, sendo capazes de reduzir o edema de pata a partir do 4º dia de tratamento, sem produzir efeitos tóxicos renais, hepáticos ou gástricos nas condições testadas. Os derivados da série das aminoquinolinas induziram atividade anti-inflamatória e antinociceptiva, sendo selecionados para o ensaio crônico os derivados BAQ e 7-CF3-MAQ. O tratamento por sete dias dessa série evidenciou uma significativa redução do tamanho das patas dos animais, especialmente a partir do 4º dia de tratamento, sem alterar os níveis das enzimas hepáticas, alterar o peso ou gerar toxicidade gástrica. Esses resultados demonstram que a administração dos derivados das séries hidrazonas tiofeno e aminoquinolinas por via sistêmica gerou atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, no entanto novos estudos são necessários para elucidação dos seus mecanismos de ação.