L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKp) possède une architecture compacte, où les cellules tumorales forment des glandes emprisonnées dans un bouclier fibrotique, composé à 50% de collagènes. Ce bouclier empêche la vascularisation, limite l'apport en nutriments et oxygène. Beaucoup de cellules meurent, mais certaines survivent, en reprogrammant en particulier leur métabolisme. Ula plus étudiée est l'utilisation constitutive de la glycolyse, indépendamment de la présence d'oxygène (Effet Warburg). Nous montrons que la population hypoxique de l'ADKp dépend aussi de la dégradation de la glutamine, et que l'activité concomitante de la glycolyse et de la glutaminolyse entraîne la réactivation de la biosynthèse des hexosamines. Ces composés participent à la prolifération tumorale en stabilisant les transporteurs au glucose, ou des oncogènes. L'activité glycolytique intense des cellules hypoxiques permet la synthèse de lactate qui sert de ressource nutritive aux cellules oxygénées adjacentes aux cellules hypoxiques. Nous montrons que certaines cellules oxygénées sont capables de survivre au stress nutritif en dégradant le collagène (écophagie), en utilisant la proline qu'il contient. Les cellules tumorales captent et dégradent les fragments de collagènes pour survivre. Des traçages isotopiques de collagène marqué permettent d'appuyer que la proline internalisée provient du collagène matriciel. Cette proline est transformée en glutamate et fournit le cycle de Krebs pour favoriser la survie tumorale. Ces travaux montrent l'importance de l'étude de la reprogrammation métabolique dans l'ADKp, et le rôle de l'hypoxie ou du collagène dans la progression tumorale. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a compact architecture wherein the tumor cells are organized in glands and trapped in a fibrotic shield (stroma) made of up to 50% of collagen. This shield prevents blood supply, limits nutrients and oxygen intake. Many cells die, but some survive, and proliferate particularly by reprogramming their metabolism. The most studied metabolic reprogramming remains tumor cells addiction to glucose and the constitutive use of glycolysis, regardless of the presence of oxygen (Warburg effect). We show that the hypoxic population of PDAC also depends on glutamine degradation, and the concomitant activity of both glycolysis and glutaminolysis reactivates the hexosamine biosynthetic pathway. These compounds contribute to tumor proliferation by stabilizing glucose transporters, or oncogenes. The intense glycolytic activity of hypoxic cells allows the synthesis of lactate. Excreted in the microenvironment, it serves as a nutritive resource to oxygenic cells adjacent to the hypoxic population and enables their proliferation. We show that some oxygenated cells are also able to survive under nutrient stress by degrading collagen (ecophagy) and use proline it contains. Tumor cells intake and degrade collagen fragments to survive. Isotopic tracer experiments using labeled collagen support the idea that proline comes from the extracellular collagen. This proline is degraded and converted into glutamate, fueling the Krebs cycle for anaplerosis and promotes tumor survival. These studies therefore show the importance to study the metabolic reprogramming of PDAC, and the role of hypoxia or collagen matrix in tumor progression.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est l’une des tumeurs solides avec le pronostic le plus sombre. Le stroma de ces tumeurs, très abondant, est composé de matrice extra cellulaire ainsi que de cellules stromales (incluant des fibroblastes activés associés au cancer ou des cellules immunitaires). Les fibres nerveuses infiltrant ce stroma tumoral sont considérées comme une caractéristique des ADKP, impliquées dans le phénomène de remodelage nerveux, qui participent aux douleurs neuropathiques, à la dissémination des cellules tumorales, ainsi qu’à la rechute de la maladie après chirurgie. Le remodelage nerveux associé aux ADKP est régulé par un réseau fonctionnel, impliquant des interactions physiques et moléculaires entre cellules tumorales, cellules nerveuses dont les cellules de Schwann et les autres cellules stromales. Dans cette étude, nous avons démontré que les cellules de Schwann (cellules gliales, soutient des neurones périphériques) stimulent l’agressivité (migration, invasion, tumorigénicité) des cellules pancréatiques tumorales de façon dépendante du TGFβ (Transforming Growth Factor beta). En effet, nous révélons que le milieu conditionné des cellules de Schwann est enrichi en nombreuses molécules de signalisation, incluant de grandes quantités de TGFβ capable d’activer sa voie de signalisation dépendante des protéines SMAD, au sein des cellules cancéreuses. Des analyses de spectrométrie de masse des sécrétomes des cellules de Schwann et des cellules tumorales pancréatiques, cultivées seules ou ensemble, soulignent le rôle central du TGFβ dans les interactions neuro-épithéliales, comme illustré par la signature protéomique relative aux mécanismes d’adhésion et de motilité cellulaires. Ainsi, ces résultats démontrent que les cellules de Schwann sont une source de TGFβ dans les ADKP, et jouent un rôle crucial dans l’acquisition de propriétés agressives par les cellules tumorales / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the solid tumors with the poorest prognosis. The stroma of this tumor is abundant and composed of extracellular matrix and stromal cells (including cancer-associated fibroblasts and immune cells). Nerve fibers invading this stroma represent a hallmark of PDAC, involved in neural remodeling, which participates in neuropathic pain, cancer cells dissemination and tumor relapse after surgery. Pancreatic cancer-associated neural remodeling is regulated through functional interplays mediated by physical and molecular interactions between cancer cells, nerve cells and surrounding Schwann cells, and other stromal cells. In the present study, we show that Schwann cells (glial cells supporting peripheral neurons) can enhance aggressiveness (migration, invasion, tumorigenicity) of pancreatic cancer cells in a transforming growth factor beta (TGFβ)-dependent manner. Indeed, we reveal that conditioned medium from Schwann cells contains various signaling cues, including high amounts of TGFβ able to activate the TGFβ-SMAD signaling pathway in cancer cells. Secretome analyses by mass spectrometry of Schwann cells and pancreatic cancer cells cultured alone or in combination highlighted the central role of TGFβ in neuro-epithelial interactions, as illustrated by proteomic signatures related to cell adhesion and motility. Altogether, these results demonstrate that Schwann cells are a meaningful source of TGFβ in PDAC, which plays a crucial role in the acquisition of aggressive properties by pancreatic cancer cells