Les récentes avancées dans notre compréhension de la tumorigenèse pancréatique ont montré que la présence d'un compartiment cellulaire non tumoral : le « stroma » ou « microenvironnement intra-tumoral », avait une incidence directe sur la progression de la maladie. Le but de ce travail était de déterminer le rôle du stroma dans la progression de l'adénocarcinome pancréatique. Pour cela, nous avons étudié le profil d'expression génique spécifique du stroma. Ceci nous a permis de mettre en évidence des gènes impliqués dans la régulation du système nerveux, dénommés « facteurs neurogéniques », pouvant être reliés aux phénomènes de remodelage neural observés dans les adénocarcinomes pancréatiques. Ceux-ci sont associés aux douleurs caractéristiques du cancer du pancréas, aux récidives locales, à l'extension locorégionale. Nous avons alors approfondi notre étude sur l'axe SLIT2/ROBO. Nos résultats montrent qu'au travers la sécrétion de Slit2, le stroma a un impact direct sur le remodelage neural. Ces données peuvent permettre d'ouvrir une nouvelle voie thérapeutique dans le cancer du pancréas, ayant pour but de cibler les conséquences du remodelage neural. / Recent progress in our understanding of pancreatic tumorigenesis had shed light on the non tumoral cell compartment of the tumor, so-called "stroma" or "intra-tumoral microenvironment", in the spread of the disease. The goal of our work was to decipher the role of stroma in the spread of this disease. We could analyze the specific gene expression profile of stroma, leading to the discovery of several genes plausibly linked to neural remodeling, called "neurogenic factors". This neural remodeling is clinically correlated with neuropathic pain and locoregional spread. We have next deepened our analysis on the axis SLIT2/ROBO. We could demonstrate that stromal compartment is able to impact on neural remodeling, through secretion of Slit2. These results provide rationale to investigate the disruption of stromal/neural compartment connexion with Slit2/ROBO inhibitors for treatment of pancreatic cancer reccurrence and pain.

The cellular mechanisms by which nervous systems evolve to match evolutionary changes occurring in the rest of the body remain largely unexplored. In a distal visual neuropil of a previously unexamined ancient dipteran family, Stratiomyidae, homologues of all of the periodic neurons known already from more recent Diptera can be recognized, occupying the same locations within the unit structure. This points to extreme developmental stasis for more than 200 million years, conserving both cell identity and position. The arborizations that some neurons make also have remained conservative, but others show marked differences between families in both size and branching patterns. At the electron-microscopical level, extensive differences in synaptic connectivity are found, some sufficient to radically redefine the systems roles of particular neurons. The findings bear out an earlier prediction that changes in the connectivity matrix linking conserved neurons may have been a major factor in implementing evolutionary change in the nervous system.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est l’une des tumeurs solides avec le pronostic le plus sombre. Le stroma de ces tumeurs, très abondant, est composé de matrice extra cellulaire ainsi que de cellules stromales (incluant des fibroblastes activés associés au cancer ou des cellules immunitaires). Les fibres nerveuses infiltrant ce stroma tumoral sont considérées comme une caractéristique des ADKP, impliquées dans le phénomène de remodelage nerveux, qui participent aux douleurs neuropathiques, à la dissémination des cellules tumorales, ainsi qu’à la rechute de la maladie après chirurgie. Le remodelage nerveux associé aux ADKP est régulé par un réseau fonctionnel, impliquant des interactions physiques et moléculaires entre cellules tumorales, cellules nerveuses dont les cellules de Schwann et les autres cellules stromales. Dans cette étude, nous avons démontré que les cellules de Schwann (cellules gliales, soutient des neurones périphériques) stimulent l’agressivité (migration, invasion, tumorigénicité) des cellules pancréatiques tumorales de façon dépendante du TGFβ (Transforming Growth Factor beta). En effet, nous révélons que le milieu conditionné des cellules de Schwann est enrichi en nombreuses molécules de signalisation, incluant de grandes quantités de TGFβ capable d’activer sa voie de signalisation dépendante des protéines SMAD, au sein des cellules cancéreuses. Des analyses de spectrométrie de masse des sécrétomes des cellules de Schwann et des cellules tumorales pancréatiques, cultivées seules ou ensemble, soulignent le rôle central du TGFβ dans les interactions neuro-épithéliales, comme illustré par la signature protéomique relative aux mécanismes d’adhésion et de motilité cellulaires. Ainsi, ces résultats démontrent que les cellules de Schwann sont une source de TGFβ dans les ADKP, et jouent un rôle crucial dans l’acquisition de propriétés agressives par les cellules tumorales / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the solid tumors with the poorest prognosis. The stroma of this tumor is abundant and composed of extracellular matrix and stromal cells (including cancer-associated fibroblasts and immune cells). Nerve fibers invading this stroma represent a hallmark of PDAC, involved in neural remodeling, which participates in neuropathic pain, cancer cells dissemination and tumor relapse after surgery. Pancreatic cancer-associated neural remodeling is regulated through functional interplays mediated by physical and molecular interactions between cancer cells, nerve cells and surrounding Schwann cells, and other stromal cells. In the present study, we show that Schwann cells (glial cells supporting peripheral neurons) can enhance aggressiveness (migration, invasion, tumorigenicity) of pancreatic cancer cells in a transforming growth factor beta (TGFβ)-dependent manner. Indeed, we reveal that conditioned medium from Schwann cells contains various signaling cues, including high amounts of TGFβ able to activate the TGFβ-SMAD signaling pathway in cancer cells. Secretome analyses by mass spectrometry of Schwann cells and pancreatic cancer cells cultured alone or in combination highlighted the central role of TGFβ in neuro-epithelial interactions, as illustrated by proteomic signatures related to cell adhesion and motility. Altogether, these results demonstrate that Schwann cells are a meaningful source of TGFβ in PDAC, which plays a crucial role in the acquisition of aggressive properties by pancreatic cancer cells