Ce travail de thèse est centré sur l’étude d’un nouveau type de matériau, les solideshybrides cristallins MOFs (ou Metal-Organic Frameworks) comme systèmes devectorisation de médicaments.Tout d’abord, les MOFs ont été synthétisés à l’échelle nanométrique (NP), en utilisant desméthodes biocompatibles, quand possible. Leur cytotoxicité, ainsi que celle de leursligands constitutifs, a été évaluée par le test MTT sur des macrophages murins (J774) etdu carcinome cervical (HeLa). Nous avons pu constater: (i) une faible cytotoxicité desMOFs, comparable à celle d’autres particules commercialisées, (ii) une influenceimportante de la composition du MOF (ordre de toxicité: Fe<Zr<Zn; ligandshydrophiles<hydrophobes), (iii) une toxicité plus élevée sur la lignée J774 que sur laHeLa, associée à sa plus grande activité phagocytique et (iv) le MIL-100(Fe)_NPs est uncandidat prometteur pour des bioapplications, montrant une très faible cytotoxicité(IC50=0,7 mg·mL-1) et une internalisation cellulaire rapide, voir immédiate dans les J774.Ensuite, le bioflavonoïde non-toxique génistéine (GEN), avec une activité antitumoralremarquable, a été encapsulé avec succès dans des carboxylates de Fe ou de Zr poreux,obtenant des capacités très élevées (160-340 μg GEN·mg formulation-1) en fonction de lastructure et composition du MOF. Ces capacités sont bien en dessus de celles reportéespar d’autres formulations. En autre, la GEN est libérée progressivement (de 2 jours àquelques semaines) sous des conditions physiologiques simulées, ce qui semble appropriépour son utilisation comme système de libération contrôlée (DDS). L’évaluation de lapharmacocinétique et de la biodisponibilité de la formulation à base du MIL-100(Fe)_NPs, a été réalisée et comparée à celle de la GEN libre après une administrationunique (30 mg·Kg-1) par voie oral aux souris. Nous avons conclu que cette formulationpermet d’y obtenir (i) des niveaux de GEN plus élevés et prolongés, (ii) unebiodisponibilité relative supérieure et (iii) une meilleure biodisponibilité orale et un tempsmoyenne de résidence. Les niveaux de GEN dans les organes ont été davantage plus élevéset prolongés, suggérant que le MOF puisse protéger la GEN de la métabolisation.Finalement, un nouveau MOF biologiquement actif (BioMIL-5), a été synthétise par unevoie totalement biocompatible à basé de deux composants antibactériens etdermatologiques, l’acide azélaïque (AzA) et le Zn. La libération progressive des deux aumilieu (l’eau ou le milieu bactérien) à travers de la dégradation du BioMIL-5, conduit a uneffet antibactérien sur S. aureus et S. epidermidis. En prime, un effet antibactérien additifa été mis en évidence, avec cependant des concentrations minimales inhibitoires (MIC) etminimales bactéricides (MBC) assez élevées et en accord avec celles des composants isolés. Enfin, le BioMIL-5 a montré une activité bactéricide (4.3 mg·mL-1) etbactériostatique (0.9 et 1.7 mg·mL-1) prolongée (7 jours) sur S. epidermidis. / In this work, a new type of particles denoted as MOFs or Metal-Organic Frameworks, havebeen studied as a new drug carriers.First, they were synthesised at the nanoscale (NPs) using, when possible, biofriendlymethods. Their cytotoxicity, as well as that from their constitutive linkers, was evaluatedby the MTT test in murine macrophage (J774) and in cervix carcinoma (HeLa) cell lines,observing: (i) a low cytotoxicity of MOFs, comparable with other described particulatedsystems, (ii) a strong influence of the composition (toxicity order: Fe<Zr<Zn;hydrophilic<hydrophobic linkers), (iii) a higher cytotoxicity in J774 than HeLa, due totheir higher phagocytosis activity and (iv) MIL-100(Fe)_NPs was an excellent candidatefor bioapplications (IC50=0.7 mg·mL-1). MIL-100(Fe)_NPs are rapidly cell-uptaken, beingimmediately internalised in J774 cells.Next, the non-toxic bioflavonoid genistein (GEN) with antitumoral properties wassuccessfully encapsulated in porous Fe or Zr carboxylate MOFs, achieving GEN payloads(160-340 μg GEN·mg formulation-1), higher than other existing formulations anddependent on their composition and topology. Furthermore, GEN was progressivelyreleased under simulated physiological conditions from 2 days to several weeks, beingappropriate as long release drug delivery systems (DDS). Finally, the pharmacokineticsand bioavailability evaluation of MIL-100(Fe)_NPs’ formulation was carried out incomparison with the free drug after its oral unique administration (30 mg·Kg-1) to mice,depicting (i) higher and longer plasmatic levels, (ii) an increase in the relative and (iii) abetter oral bioavailability and a mean residence time. Furthermore, higher and moreprolonged drug levels were detected in organs, suggesting that the MOF worked as a drugshelter, protecting GEN from metabolisation.Finally, a new biologically active MOF (denoted BioMIL-5), based on the antibacterial anddermatologically active azelaic acid (AzA) and Zn, was successfully synthesised by a totallybiofriendly route. Both active components BioMIL-5 were slowly released to the media,either pure water or bacteria medium, upon its structural degradation. Its antibacterialactivity was evidenced in S. aureus and in S. epidermidis, observing an interestingadditive effect with however high minimal inhibitory (MIC) and minimal bactericidalconcentrations (MBC), in agreement with the isolated components. Finally, BioMIL-5exhibited a lengthened bactericidal (4.3 mg·mL-1) and bacteriostatic (0.9 and 1.7 mg·mL-1)in contact with S. epidermidis for one week. / En este trabajo, se han estudiado un nuevo tipo de partículas denominadas MOFs oMetal-Organic Frameworks como transportadores de fármacos.Primero, se sintetizaron en escala nanométrica (NP) sustituyendo los disolventes tóxicoscuando fuese posible. Se evaluó su citotoxicidad, así como la de sus ligandos, mediante eltest de MTT en las líneas celulares J774 (macrófagos murinos) y en HeLa (carcinoma decérvix), observando: (i) una baja citotoxicidad de los MOFs, comparable a otros sistemasparticulados, (ii) una fuerte influencia de su composición (orden de toxicidad: Fe<Zr<Zn;ligandos hidrofílicos<hidrofóbicos), (iii) una toxicidad mayor en J774 que en HeLa,debido a una actividad fagocítica mayor y (iv) MIL-100(Fe)_NPs resultó ser un candidatoexcelente para bioaplicationes (IC50=0,7 mg·mL-1). Asimismo, éstas partículas seinternalizaron inmediatamente en J774.A continuación, se encapsuló satisfactoriamente un bioflavonoide no tóxico denominadogenisteína (GEN), con actividad antitumoral en unos carboxilatos porosos de Fe o Zr,alcanzando unas cargas (160-340 μg GEN·mg formulación-1) mayores que cualquier otraformulación y que dependían de su composición y topología. Además, GEN se liberóprogresivamente bajo condiciones fisiológicas simuladas desde 2 días a varias semanas,siendo un tipo de DDS (sistema de liberación controlada) adecuado. Finalmente, laevaluación farmacocinética y de biodisponibilidad de la formulación de MIL-100(Fe)_NPs, se realizó tras su comparación con GEN libre tras su administración única(30 mg·Kg-1) por vía oral a ratones, mostrando (i) unos niveles de GEN más elevadosdurante más tiempo, (ii) un aumento en la biodisponibilidad relativa y (iii) en labiodisponibilidad oral, así como del tiempo medio de resistencia. Además, se observaronniveles de fármaco más elevados y durante más tiempo en órganos, sugiriendo que elMOF servía como una protección al fármaco, protegiéndolo de su metabolización.Por último, se sintetizó satisfactoriamente y en condiciones biológicamente favorables, unnuevo MOF biológicamente activo (denominado BioMIL-5), basado en dos componentescon propiedades antibacterianas y para el cuidado de la piel, que son el ácido azelaico(AzA) y el Zn. Ambos componentes se liberaron de forma sostenida en solución (agua omedio de cultivo bacteriano), como consecuencia de la degradación del BioMOF. Suactividad antibacteriana se evidenció en S. aureus y en S. epidermidis, observandoasimismo un efecto sumatorio interesante con unas concentraciones mínimas inhibitorias(MIC) y mínimas bactericidas (MBC) altas, en concordancia con los componentes aisladosdel BioMOF. Finalmente, BioMIL-5 mostró una actividad bactericida (4.3 mg·mL-1) ybacteriostática (0.9 y a 1.7 mg·mL-1) prolongada durante una semana en S.epidermidis.

Cette thèse présente des travaux concernant la modélisation mathématique de deux méthodes physiques existantes pour surmonter les barrières biologiques s’opposant à l’administration efficace de médicaments. Dans la première partie, plusieurs manières de modéliser l’électroporation sont exposées, aux échelles tissulaire et cellulaire. Des modèles phénoménologiques existants d’électroporation tissulaire sont présentés et comparés numériquement. Puis un modèle macroscopique d’électroporation est déduit d’un modèle d’électroporation cellulaire bien établi en utilisant des techniques d’homogénéisation. Dans la seconde partie, un nouveau modèle poroélastique est introduit pour décrire les écoulements dans un tissu biologique. Celui-ci prend en compte la dégradation tissulaire consécutive à un traitement par enzyme. Pour finir, un algorithme d’optimisation est proposé dans le but de déterminer un protocole optimal pour effectuer un traitement enzymatique. / This PhD thesis is devoted to the mathematical modeling and simulation of two existing physical methods to overcome the biological barriers to drug delivery. In the first part, several ways to model electroporation are considered, from the cell scale to the tissue scale. Existing phenomenological models of tissue electroporation are presented and numerically compared. Then a macroscopic model of electroporation is derived from a well-established model of cell elecroporation using homogenization techniques. In the second part, a new poroelastic model for the flows in biological tissues is presented to account for tissue degradation after an enzymatic treatment. To finish, an optimization algorithm is suggested in attempt to determine an optimal protocol when considering enzyme based therapies.

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus diagnostiqués dans le monde mais surtout le 2ème cancerle plus mortel. Malgré les progrès de la recherche médicale dans les traitements anticancéreux, de nombreux effetssecondaires subsistent chez les patients ainsi que l’apparition de résistances aux traitements conventionnels. Ledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses est donc nécessaire afin d’améliorer la priseen charge de ces patients. La thérapie photodynamique (PDT) utilisant des photosensibilisateurs (PS) se présentecomme une stratégie thérapeutique innovante limitant fortement ces effets secondaires indésirables. La PDT a étéapprouvée pour le traitement de certains cancers grâce à la génération d’espèces réactives de l’oxygènecytotoxiques uniquement après photoactivation des PS. Cependant, une faible solubilité et un manque de sélectivitédes PS vis à vis des sites tumoraux sont les principales limites en clinique. En effet, l’administration ciblée demédicaments est un point essentiel dans la thérapie anticancéreuse. La nanomédecine par l’utilisation denanoparticules permet d’améliorer le ciblage tumoral car elles sont capables de s’accumuler spontanément dansles tumeurs solides grâce à l’effet de perméabilité et de rétention accrue. L’objectif de cette étude a été dedémontrer l’intérêt de la vectorisation de la 5-(4-hydroxyphényl)-10,15,20-triphénylporphyrine-xylane (TPPOHX)sur des nanoparticules de silice (SNPs) afin d’augmenter l’efficacité anticancéreuse par un meilleur ciblagetumoral du traitement. Il a été démontré une augmentation significative de l’efficacité anticancéreuse des TPPOHXSNPs-PDT grâce à l’amélioration de l’internalisation cellulaire par rapport à la TPPOH libre-PDT sur 3 lignéescellulaires de CCR humain. De plus, il a été caractérisé que la mort cellulaire induite par les TPPOH-X SNPs-PDTest dépendante de la voie apoptotique et que l’autophagie joue un rôle de résistance à la mort cellulaire. Par ailleurs,in vivo et en l’absence de toxicité, les TPPOH-X SNPs-PDT induisent une augmentation de l’efficacitéanticancéreuse grâce à un meilleur ciblage tumoral par rapport à la TPPOH libre-PDT. Cette étude a donc permisde démontrer l’intérêt de la combinaison de la PDT et de la nanomédecine afin d’améliorer les futurs traitementsanticancéreux. / Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancer globally but above all the second leading cause ofdeath for oncological reasons. Despite medical research advances in anti-cancer treatments, many side effectspersist in patients as well as development of resistances to conventional treatments. The development of new anticancertherapeutic strategies is necessary in order to improve care of patients. Photodynamic therapy (PDT) usingphotosensitizers (PS) comes as an innovative therapeutic strategy severely restricting these undesirable sideeffects. PDT has been approved for treatment of some cancers due to the generation of cytotoxic reactive oxygenspecies only with photoactivated PS. However, low physiological solubility and lack of selectivity towards tumorsites are the main limitations of their clinical use. Indeed, targeted drug delivery is a crucial point in cancer therapy.Nanomedicine through the use of nanoparticles improves tumor-targeting because they are able to spontaneouslyaccumulate in solid tumors through an enhanced permeability and retention effect. The purpose of this study wasto prove added value of 5-(4-hydroxyphenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin-xylan (TPPOH-X) vectorization bysilica nanoparticles (SNPs) in order to enhance anti-cancer efficacy through better tumor-targeting. It has beendemonstrated significant anti-cancer efficacy increase of TPPOH-X SNPs-PDT thanks to cellular uptakeimprovement relative to free TPPOH-PDT in 3 human CRC cell lines. Moreover, it has been characterized thatcell death induced by TPPOH-X SNPs-PDT is conducted via apoptosis and autophagy acts as a resistance pathwayto cell death. Furthermore, in vivo and without toxicity, TPPOH-X SNPs-PDT induce an elevated anti-cancerefficacy through improvement of tumor-targeting compared to free TPPOH-PDT. This study therefore highlightedthe added value of PDT and nanomedicine combination in order to improve future cancer treatments.

Les peptides élastiques (ELP, Elastin-like peptide) sont d'excellents exemples de polymères biomimétiques récemment proposés en médecine régénérative, en particulier dans le domaine de l'ingénierie tissulaire des tissus mous (peau, vaisseaux sanguins, poumons…) pour lesquels la modélisation est complexe car l'instruction correcte des cellules nécessite une élasticité fonctionnelle. L'ajustement précis de la structure primaire des ELP peut moduler voire améliorer les propriétés physico-chimiques, structurales et fonctionnelles de la protéine native. De plus, la capacité des ELP à ajuster leurs caractéristiques physico-chimiques en réponse à des stimuli externes (température, pH), les définit comme des polymères intelligents. Ces polymères bioactifs offrent ainsi une large gamme d'applications très prometteuses encore très peu explorées dans les technologies d'ingénierie tissulaire et les systèmes d'administration de médicaments. Dans ce travail de thèse, nous avons développé, caractérisé et évalué les potentiels thérapeutiques d'une protéine élastique synthétique, Elactiv', inspirée de la structure unique de la tropoélastine humaine, précurseur soluble de l'élastine. Elactiv' conserve les caractéristiques physico-chimiques (comportement thermosensible, propriétés d'autoassemblage) et les fonctions biologiques de la protéine native (prolifération, différenciation et survie des fibroblastes dermiques et kératinocytes humains, sensibilité à la dégradation enzymatique). De plus, Elactiv' possède la particularité in vitro de s'incorporer dans les fibres élastiques néo-synthétisées par des fibroblastes dermiques sains, et d'induire la synthèse de tropoélastine fibrillaire par des fibroblastes pathologiques, syndrome de Williams-Beuren, qui ne synthétisent pas ou très peu de fibres élastiques. Un hydrogel formé exclusivement d'Elactiv' a permis d'accéder aux propriétés mécaniques de l'ensemble et de vérifier sa biocompatibilité in vitro et son innocuité et sa résorption in vivo. Enfin, l'association de la protéine Elactiv' aux dendrigrafts de poly(L-lysine), polymères synthétiques hautement fonctionnalisables, a permis de faire évoluer l'architecture de l'hydrogel vers un biomatériau hybride dans le but d'augmenter ses propriétés mécaniques et biologiques. Ainsi, les potentiels biomimétiques et thérapeutiques de la protéine Elactiv' en font un candidat prometteur pour la régénération des tissus mous / Elastin-like peptides are excellent examples of biomimetic polymers recently proposed in regenerative medicine, particularly for soft tissue engineering (skin, blood vessels, lung ...) for which modeling is a complex task requiring functional elasticity to insctruct cells properelly. Fine-tuning of ELP’s primary structure can modulate or improve physicochemical, structural and functional properties of the native protein. In addition, the adjustment of ELP physicochemical characteristics through external stimuli (temperature, pH) defined them as intelligent polymers. These bioactive polymers thus provide a wide range of very promising applications in tissue engineering and drug delivery, although this has been under-explored until then. In this thesis, we have developed, characterized and evaluated therapeutic potentials of Elactiv', a synthetic elastic protein inspired by the unique structure of the human tropoelastin, the soluble precursor of elastin. Elactiv’ retains physicochemical characteristics (thermoresponsive behavior, self-assembly properties) and biological functions of the native protein (proliferation, differentiation and survival of human keratinocytes and dermal fibroblasts, susceptibility to enzymatic degradation). Besides, Elactiv’ is able to incorporate into neosynthesized elastic fibers by healthy dermal fibroblasts, and to induce fibrillar tropoelastin synthesis by pathological fibroblasts, Williams-Beuren syndrome, which do not synthesize or very few elastic fibres. A hydrogel formed exclusively of Elactiv’ allowed to access to mechanical properties of the scaffold and to verify its biocompatibility in vitro and its safety and resorption in vivo. Finally, the association of Elactiv' protein to poly(L-lysine) dendrigrafts, highly functionalizable synthetic polymers, enabled to evolve the hydrogel's architecture to a hybrid biomaterial in order to increase its mechanical and biological properties for skin tissue engineering. Taken together, biomimetic and therapeutic potentials of Elactiv' protein make it a promising candidate for soft tissue regeneration