Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-23. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:16:37Z : No. of bitstreams: 1 000866315.pdf: 2093030 bytes, checksum: ce1db846f21a0409224ee2b9a2b57f4a (MD5) / Fundamento: a cardiotoxicidade tardia em sobreviventes de linfoma não Hodgkin (LNH) tratados com antraciclina manifesta-se por insuficiência cardíaca (IC), definida pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Estes pacientes podem apresentar tardiamente sinais sugestivos de cardiotoxicidade, ainda que não manifestem clínica de IC ou redução da FEVE. O estudo da função cardiovascular por meio da utilização de métodos diagnósticos mais sensíveis para a detecção de disfunção miocárdica precoce poderia contribuir com a prevenção e tratamento da cardiotoxicidade. Objetivos: avaliar sinais de cardiotoxicidade subclínica tardia em pacientes com diagnóstico prévio de LNH tratados com antraciclina por meio de exame clínico e laboratorial com biomarcadores cardíacos, ecocardiografia transtorácica bidimensional com speckle tracking, ultrassonografia de carótidas e teste ergométrico; relacionar os índices de função miocárdica derivados da ecocardiografia com speckle tracking com a capacidade de exercício estimada pelo teste ergométrico. Metodologia: ensaio clínico controlado não randomizado, 1:2, que incluiu sobreviventes de LNH tratados com antraciclina há mais de 1 ano, sem diagnóstico prévio de IC (grupo antraciclina) e indivíduos saudáveis (grupo controle), pareados por sexo e idade. Para todos os participantes do estudo foram avaliados: sinais e sintomas clínicos de IC, fatores de risco e escore de risco cardiovascular, uso de medicações, exames bioquímicos sanguíneos, teste com esteira ergométrica, ultrassonografia de carótidas para obtenção da espessura íntima média das carótidas comuns e ecocardiograma transtorácico com medidas tradicionais, entre elas a FEVE pelo método de Simpson, além da determinação de strain global longitudinal bidimensional (SGL) por speckle tracking. Resultados: o grupo antraciclina foi constituído por 28 indivíduos com idade média... / Background: late cardiotoxicity in non-Hodgkin lymphoma survivors (NHL) treated with anthracycline is manifested by heart failure (HF), defined by reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These patients may show signs suggestive of late cardiotoxicity, although not express clinic HF or reduced LVEF. The study of the cardiovascular function through the use of more sensitive diagnostic methods for the early detection of myocardial dysfunction may contribute to the prevention and treatment of cardiotoxicity. Objectives: to evaluate late subclinical cardiotoxicity signals in patients previously diagnosed with NHL treated with anthracycline through clinical and laboratory examination with cardiac biomarkers, two-dimensional transthoracic speckle tracking echocardiography, carotid ultrasound and treadmill test; to relate the derived myocardial function indexes of speckle tracking echocardiography with exercise capacity estimated by treadmill test. Methodology: non-randomized controlled trial, 1: 2, which included NHL survivors treated with anthracycline for more than one year, no previous diagnosis of HF (anthracycline group) and healthy subjects (control group), matched for sex and age. For all study participants were evaluated: clinical signs and symptoms of HF, risk factors and cardiovascular risk score, use of medications, blood biochemical tests, test with treadmill, carotid ultrasound to obtain intima-media thickness of the common carotid and transthoracic echocardiography with traditional measures including LVEF using the Simpson method, and the determination of two-dimensional global longitudinal strain (GLS) by speckle tracking. Results: the anthracycline group consisted of 28 subjects with a mean age of 52 (44; 65) years, 64% male, with a cumulative total dose of 386 (200; 400) mg/m2 of doxorubicin, and 63 subjects in the control group. The groups did not differ with respect to clinical examination, risk factors, ...

Made available in DSpace on 2016-07-01T13:10:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-10-23. Added 1 bitstream(s) on 2016-07-01T13:14:14Z : No. of bitstreams: 1 000858684_20161123.pdf: 468196 bytes, checksum: d603bccfef4c56b66406d939f6d55a8b (MD5) Bitstreams deleted on 2016-11-28T18:47:37Z: 000858684_20161123.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-11-28T18:48:21Z : No. of bitstreams: 1 000858684.pdf: 1274503 bytes, checksum: c82757fda11d310edd644184e40c1bf3 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O câncer de colo de útero é um problema de saúde pública mundial, especialmente nos países em desenvolvimento, configurando a quarta neoplasia feminina mais comum no mundo. A infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é o principal fator de risco para o desenvolvimento do referido câncer, estando presente em 90% dos casos de câncer de colo uterino na população mundial. Frente a busca por novos agentes quimioterapêuticos, os produtos naturais tem contríbuido intensamente para a identificação dessas substâncias e o desenvolvimento da terapêutica moderna. Maitenina, é um triterpeno quinonametídeo extraído das raízes da plana Maytenus ilicifolia, que possui algumas atividades biológicas já relatadas, como antifúngica, antiprotozoária e principalmente ação antitumoral. No momento não existem relatos na literatura relacionando a atividade da maitenina em células infectadas por HPV-16. O objetivo do presente estudo foi avaliar a citotoxicidade da maitenina em linhagem de carcinoma cervical infectada por HPV-16 (SiHa), não-infectada pelo vírus (C-33 A) e queratinócitos humanos imortalizados (HaCaT), bem como verificar a indução de apoptose e/ou necrose pelo ensaio de Hoechst e Iodeto de Propídeo e indução de apoptose pela atividade de caspase-3 nas três linhagens celulares, além de verificar alterações no ciclo celular das células tratadas com maitenina e o potencial de genotoxicidade e mutagenicidade, além de avaliar a proliferação das três linhagens. O ensaio de citotoxicidade foi realizado pelo método da sulforodamina B, e as três linhagens celulares foram tratadas durante 6, 12 ou 24 horas. Foi possível observar um efeito concentração e tempo resposta nas três linhagens analisadas. O CI50 foi de 3,26, 8,49 e 3,09 μM para as linhagens SiHa, C-33 A e HaCaT respectivamente, no tempo de tratamento de 24 horas. Com o intuito de avaliar o potencial efeito indutor de apoptose foi realizado o ensaio... / Cervical cancer is a worldwide public health problem, especially in developing countries, setting the fourth most common female cancer in the world. The infection by human papillomavirus (HPV) is the main risk factor for the development of this cancer, being present in 90% of cases of cervical cancer in the world population. Forward the search for new chemotherapeutic agents, natural products have strongly contributed to the identification of these substances and the development of modern therapeutics. Maytenin is a quinonemethide triterpene extracted from the roots of Maytenus ilicifolia plant, which has some biological activities previously reported as an antifungal, antiprotozoal and especially antitumor action. At the moment there are no reports in the literature relating the activity of maytenin in infected cells by HPV-16. The aim of this study was to evaluate the cytotoxicity of maytenin in cervical carcinoma line infected by HPV-16 (SiHa), non-infected by the virus (C-33 A) and by immortalized human keratinocytes (HaCaT), as well as verifying the induction of apoptosis and / or necrosis by Hoechst test and propidium iodide and the induction of apoptosis by caspase-3 activity in all three cell lines, in addition to check for changes in the cell cycle of treated cells with maytenin and the potential of genotoxicity and mutagenicity, and to evaluate the proliferation of the three cell lines. The cytotoxicity assay was performed by sulforhodamine B method and the three cell lines were treated during 6, 12 or 24 hours. It was possible to observe a concentration effect and response time in three lines analyzed. The IC50 was 3,26, 8,49 and 3,09 μM for SiHa, C-33 A and HaCaT lines respectively, in 24 hours treatment time. In order to evaluate the potential inductive effect of apoptosis it was performed a marking cytomorphological test with Hoechst and propidium iodide in 6 and 12 hours treatment times, and for the three cell lines it was ...

Made available in DSpace on 2016-08-12T18:48:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-11-26. Added 1 bitstream(s) on 2016-08-12T18:51:08Z : No. of bitstreams: 1 000864495.pdf: 561808 bytes, checksum: dff5ee77e1a3a3047af80805ca02be32 (MD5) / Introdução: O câncer de mama metastático apresenta sobrevida inferior a 25% em cinco anos. A superexpressão do receptor HER2 nas células tumorais destas pacientes piora o prognóstico e diminui ainda mais sobrevida destas pacientes. O lapatinibe é uma droga que bloqueia a porção intracelular do receptor HER2 e esta ação poderia diminuir a proliferação das células neoplásicas diminuindo a progressão do tumor. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise dos estudos que avaliaram a eficácia e segurança do lapatinibe associado à quimioterapia ou terapia hormonal em mulheres com câncer de mama avançado com superexpressõ do HER2. Métodos: A busca dos estudos foi realizada nas bases MEDLINE, EMBASE, WEB OF SCIENCE, CENTRAL, ICTRP, ClinicalTrials.gov, Cochrane Breast Cancer Group. Foram analisados, como desfecho primário, a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a qualidade de vida, e como desfechos secundários os efeitos colaterais relacionados ao tratamento. Resultados: Foram identificados e avaliados 1298 estudos. No final, aplicando os critérios de inclusão, foram selecionados cinco estudos. Juntos, estes estudos totalizaram 1127 pacientes com câncer de mama avançado (TNM estádio III ou IV) com superexpressão de HER2. Em ralação à SG foi observado que Lapatinibe associado a quimioterapia ou terapia hormonal diminui a probabilidade de morte em 20% (Hazard Ratio 0.80, 95% CI 0.69 to 0.94;) p=0,005. Em relação à SLP o Lapatinibe diminui a probabilidade de eventos de progressão tumoral ou morte por qualquer causa em 48% (Hazard Ratio 0.58, 95% CI 0.50 to 0.67 p<0,0001. Nenhum estudo analisou a qualidade de vida. Referente aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam Lapatinibe tiveram mais diarreia (RR 2,5, 95 IC 1,82 a 3,43; I2 =86 p <0,00001, aumento de risco de eventos cardíacos (RR 1,74, 95 % IC 1,02 a 2,99; I2 =0% p 0,04), e maior risco de sofrer descontinuidade de... / Introduction: The five years survival of women with metastatic breast cancer accounts less than 25%. HER2 is an epidermal growth factor; the overexpression of HER2 in the cancer cells decreases survival of these patients Lapatinib is a drug that blocks the intracellular domain of HER2. This blocking could stop or diminish the cell proliferation and improve the survival of these patients. WE performed systematic review and metaanalysis of studies that analyzed the efficacy and safety of lapatinib associated with chemotherapy or hormone therapy for patients with advanced breast cancer that overexpress HER2. Methods: A search of the studies was conducted in MEDLINE, EMBASE, WEB OF SCIENCE, CENTRAL, ICTRP, ClinicalTrials.gov, Cochrane Breast Cancer Group. There were analyzed as the primary endpoint, overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and the quality of life, and as secondary endpoints side effects, Results: We identified and assessed 1298 studies. Appling the inclusion criteria were selected five studies. Together these studies included a total of 1127 patients with advanced breast cancer (TNM stage III or IV) with overexpression of HER2. In conclusion it was observed that: for OS lapatinib combined with other drugs decreases the probability of death in 20% (Hazard Ratio 0.80, 95% CI 0.69 to 0.94) p = 0.005. For PFS, lapatinib decreases the probability of tumor progression events or death from any cause in 48% (hazard ratio 0:58, 95% CI 0.67 to 0:50 P < 0,0001. None of the studies analyzed the quality of life. Refers to side effects, patients receiving Lapatinib had more diarrhea (RR 2.5, 95 CI 1.82 to 3.43; P<0.00001; increased risk of cardiac events (RR 1.74, 95% CI 1.02 the 2.99; P<0.04), and higher discontinuation of treatment (RR 4.00, 95% CI 1.44 the 11.17). Conclusion: The use of Lapatinib associated with other drugs decreases the probability of death and increases the likelihood of disease progression free ...

Orientador: Ramon Kaneno / Banca: Denise Fecchio / Banca: Priscila R. Martins / Banca: Orlando Ribeiro Filho / Resumo: Não disponível / Abstract: We have recently observed that treatment of colon tumor cells with low concentration of paclitaxel increased the expression of several genes associated with antigen-presenting machinery. Since 5-fluoruracil (5-FU) is the main antineoplastic agent for colon cancer, in this study we aimed to evaluate immunomodulatory properties analyzing: a) if the DC transfection with drug-treated tumor cells RNA, enhances the effectiveness of DC-based vaccine; b) if the modulatory effects of vaccine can be observed in vivo, and c) if the combination of DC with low dose chemotherapy schedule improves the antitumor responsiveness. To achieve these goals s.c. MC-38 bearing C57/Bl-6 mice were treated with DC sensitized with RNA from tumor cells pre-treated with the minimum effective concentration (MEC) of 5-fluorouracil. Our results of studies show that vaccination with tumor RNA-transfected DC delays the tumor growth, increases the percentage of CD86+ (35%) CD40+ (63%) and MHC class II+ (47%) DC and significantly increases the in vitro production of IFN-ɣ. These results suggest that treatment of tumor cells with 5-FU induces transcriptional changes that can be transfered to DC by RNA transfection, enhancing their ability to stimulate the antitumor response / Doutor

Orientador: Sérgio Vicente Serrano / Banca: Lígia Maria Kerr / Banca: Luciano de Souza Viana / Resumo: Os medicamentos antineoplásicos são uma das classes de produtos farmacêuticos com maior potencial para causar efeitos negativos no ambiente. Várias fontes contribuem para a potencial contaminação do ambiente com esses medicamentos, como emissões da indústria ou descarte direto de produtos farmacêuticos nos domicílios, mas a principal fonte de compostos citostáticos no esgoto ou no ambiente são excreções (urina e fezes) de pacientes em tratamento. Neste estudo foi analisada a presença do antineoplásico 5-fluorouracil (5-FU) e sua quantificação nos efluentes de um hospital oncológico de grande porte e na rede municipal de tratamento de esgoto. Foram analisadas 10 amostras obtidas de um ponto distinto (A), a partir dos efluentes do Hospital de Câncer de Barretos (HCB) e 5 amostras foram obtidas de dois pontos diferentes (B e C) do efluente da Estação de Tratamento de Esgoto (ETE) da cidade de Barretos (ETEB), que tem como destino final o Ribeirão Pitangueiras. Observou-se a presença do fármaco na concentração de 26,7 a 733 μg/L em todas as 10 amostras de água residuária do HCB analisadas, os resultados foram muito superiores aos encontrados em outros trabalhos semelhantes realizados em outros hospitais. Também foi realizado o cálculo das concentrações previstas do agente citostático na água residuária do HCB, utilizando-se parâmetros como o consumo de 5-FU, o consumo de água e a fração de droga excretada na forma não metabolizada. Encontrou-se uma baixa correlação entre a concentração prevista e a concentração medida analiticamente. Esse baixo índice de recuperação pode ter ocorrido decorrente da excreção do fármaco realizada fora do ambiente hospitalar, de uma possível degradação da droga decorrente da instabilidade da molécula ou a perda de uma porção da droga adsorvida na matéria em suspensão dos efluentes. O impacto do descarte de 5-FU no meio ambiente foi avaliado através ... / Abstract: Anticancer drugs represent one of the classes of pharmaceuticals with the greatest potential to cause negative effects on the environment. Contamination of the environment with these drugs may occur from several sources, such as emissions from industry or direct disposal of pharmaceuticals in households, but the main source of cytostatic compounds in the environment occur through sewage emission or excreted fluids (feces and urine) of patients receiving treatment. In this study we analyzed the presence of the antineoplastic 5-fluorouracil (5-FU) and its quantification in the effluents originated from a large oncology hospital and in the local municipal wastewater system. We analyzed 10 samples obtained from a distinct collection site (A), from the effluents of the Barretos Cancer Hospital (HCB). Also, 5 samples were obtained from two different sites (B and C) in the effluent from the Sewage Treatment Plant in Barretos (ETEB), whose final destination is the stream known as Ribeirão Pitangueiras. Presence of 5FU was observed in concentrations ranging from 26.7 to 733 μg/L in all 10 samples of the wastewater originated at the HCB collected at site A. These results were far superior to those found in similar studies performed at other hospitals. The predicted concentrations of the cytostatic agent in the wastewater from HCB was calculated using parameters such as 5-FU consumption, water consumption and the fraction of drug excreted unmetabolized. We found a low correlation between the predicted concentrations and the measured concentrations. This low recovery rate may have occurred due to probable excretion of the drug occuring outside the hospital facilities, since the majority of the patients were ambulatory. Other possibilities are drug degradation due to instability of the molecule and loss of a portion of the drug adsorbed in suspended solid matter of the effluent. The possible impact of the emission of 5-FU to the ... / Mestre

Orientador: Ramon Kaneno / Coorientador: Graziela Gorete Romagnoli / Banca: Maria Teresinha Serrão Peraçoli / Banca: Orlando Garcia Ribeiro Filho / Resumo: Estudos prévios têm demonstrado que baixas concentrações de agentes antineoplásicos como ciclofosfamida e paclitaxel (PAC) modulam positivamente a resposta imune, estimulando linfócitos T e células dendríticas (DCs). Além disso, são capazes de aumentar a imunogenicidade de células de câncer colorretal humano HCT-116, e de induzir a transcrição de genes de proteínas de choque térmico (HSPs). No presente trabalho, tivemos como objetivo avaliar a expressão das HSPs 40, 70 e 90 e comparar o efeito da concentração efetiva mínima (CEM) com a concentração não-tóxica (CNT) de PAC sobre a imunogenicidade das células HCT-116. Células HCT-116 foram tratadas com a CEM ou com a CNT de PAC. Lisados tumorais foram analisados quanto à expressão das HSPs e utilizados para sensibilizar DCs derivadas de monócitos de sangue periférico de indivíduos normais. As DCs foram avaliadas quanto ao seu fenótipo e foram co-cultivadas com linfócitos T alogênicos para a avaliação da capacidade de estimulação desses linfócitos. O tratamento das células tumorais com ambas as concentrações da droga induziu o aumento da expressão de HSP40, enquanto a produção de HSP70 e HSP90 foram aumentadas apenas pela CEM e pela CNT, respectivamente. Observou-se ligeiro, mas não significante aumento da capacidade de indução da resposta alogênica. Houve também uma tendência ao aumento da expressão de CD40 nos grupos HCT, CEM e CNT. É possível que a expressão das HSPs contribua para o aumento de imunogenicidade induzido pelo PAC. A CEM é menos eficiente que a CNT em aumentar a imunogenicidade das células tumorais, mas não prejudica a capacidade das DCs de induzir a resposta alogênica nem seus marcadores fenotípicos de ativação / Abstract: Colorectal cancer (CRC) is one of the main causes of death worldwide and its conventional treatment is based on surgery, cytotoxic chemotherapy and radiotherapy, or a combination of these therapeutic modalities. The main chemotherapeutic agents for fighting CRC are metrotexate, 5-aza-2-deoxycitidine, taxans and 5-fluorouracil. Usually, their administration is based on maximum tolerable doses, but it has been shown that low concentrations of most of these drugs upregulate the immune system, both enhancing the immune responsiveness and increasing the immunogenicity of tumor cells. These features are associated with translational changes of a couple of genes, among them, there is an increased expression of heat-shock proteins (HSPs). Although the expression of HSPs may represent an adaptive response of tumor cells to the drug-induced damages, there is evidence that some of these proteins are fundamental for antigen processing and presentation by antigen-presenting cells. Then, in the present review we aimed to show that increased expression of HSPs by drug-treated tumor cells may be favorable for the development of an effective immune response, and that this phenomenon should enhance the combinatory schedules of chemotherapy and immunotherapy / Mestre

Orientador : Christiane Pienna Soares / Coorientador: Valeria Valente / Banca: Raquel Alves dos Santos / Banca: Cleverton Roberto de Andrade / Resumo: O câncer de colo de útero é um problema de saúde pública mundial, especialmente nos países em desenvolvimento, configurando a quarta neoplasia feminina mais comum no mundo. A infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é o principal fator de risco para o desenvolvimento do referido câncer, estando presente em 90% dos casos de câncer de colo uterino na população mundial. Frente a busca por novos agentes quimioterapêuticos, os produtos naturais tem contríbuido intensamente para a identificação dessas substâncias e o desenvolvimento da terapêutica moderna. Maitenina, é um triterpeno quinonametídeo extraído das raízes da plana Maytenus ilicifolia, que possui algumas atividades biológicas já relatadas, como antifúngica, antiprotozoária e principalmente ação antitumoral. No momento não existem relatos na literatura relacionando a atividade da maitenina em células infectadas por HPV-16. O objetivo do presente estudo foi avaliar a citotoxicidade da maitenina em linhagem de carcinoma cervical infectada por HPV-16 (SiHa), não-infectada pelo vírus (C-33 A) e queratinócitos humanos imortalizados (HaCaT), bem como verificar a indução de apoptose e/ou necrose pelo ensaio de Hoechst e Iodeto de Propídeo e indução de apoptose pela atividade de caspase-3 nas três linhagens celulares, além de verificar alterações no ciclo celular das células tratadas com maitenina e o potencial de genotoxicidade e mutagenicidade, além de avaliar a proliferação das três linhagens. O ensaio de citotoxicidade foi realizado pelo método da sulforodamina B, e as três linhagens celulares foram tratadas durante 6, 12 ou 24 horas. Foi possível observar um efeito concentração e tempo resposta nas três linhagens analisadas. O CI50 foi de 3,26, 8,49 e 3,09 μM para as linhagens SiHa, C-33 A e HaCaT respectivamente, no tempo de tratamento de 24 horas. Com o intuito de avaliar o potencial efeito indutor de apoptose foi realizado o ensaio... / Abstract: Cervical cancer is a worldwide public health problem, especially in developing countries, setting the fourth most common female cancer in the world. The infection by human papillomavirus (HPV) is the main risk factor for the development of this cancer, being present in 90% of cases of cervical cancer in the world population. Forward the search for new chemotherapeutic agents, natural products have strongly contributed to the identification of these substances and the development of modern therapeutics. Maytenin is a quinonemethide triterpene extracted from the roots of Maytenus ilicifolia plant, which has some biological activities previously reported as an antifungal, antiprotozoal and especially antitumor action. At the moment there are no reports in the literature relating the activity of maytenin in infected cells by HPV-16. The aim of this study was to evaluate the cytotoxicity of maytenin in cervical carcinoma line infected by HPV-16 (SiHa), non-infected by the virus (C-33 A) and by immortalized human keratinocytes (HaCaT), as well as verifying the induction of apoptosis and / or necrosis by Hoechst test and propidium iodide and the induction of apoptosis by caspase-3 activity in all three cell lines, in addition to check for changes in the cell cycle of treated cells with maytenin and the potential of genotoxicity and mutagenicity, and to evaluate the proliferation of the three cell lines. The cytotoxicity assay was performed by sulforhodamine B method and the three cell lines were treated during 6, 12 or 24 hours. It was possible to observe a concentration effect and response time in three lines analyzed. The IC50 was 3,26, 8,49 and 3,09 μM for SiHa, C-33 A and HaCaT lines respectively, in 24 hours treatment time. In order to evaluate the potential inductive effect of apoptosis it was performed a marking cytomorphological test with Hoechst and propidium iodide in 6 and 12 hours treatment times, and for the three cell lines it was ... / Mestre

Resumo: O licopeno e um pigmento natural sintetizado por plantas e microorganismos, e encontrado principalmente no tomate. E um isomero aciclico do À-caroteno sem atividade pro-vitaminica-A, sendo um dos mais potentes agentes antioxidantes. Diversos pesquisadores tem demonstrado o efeito protetor do licopeno contra danos no DNA e sobre a carcinogenese quimicamente induzida, embora os mecanismos envolvidos nesses processos nao estejam, ainda, totalmente esclarecidos. Assim, o presente estudo objetivou avaliar o potencial quimioprotetor do licopeno contra danos no DNA e sobre a hepaticarcinogenese em roedores. O efeito anticarcinogenico do licopeno em figado de ratos foi avaliado utilizando-se os focos GST-P positivos (modelo de hepatocarcinogenese de media duracao proposto por Ito et al., 1988) como biomarcadores de lesoes pre-neoplasicas. Para avaliacao do efeito antigenotoxico e antimutagenico do carotenoide, bem como de seu possivel mecanismo de acao, foram utilizados, respectivamente, o teste do cometa e o teste do micronucleo em duas linhagens celulares in vitro: celulas de ovario de hamster chines (CHO) e celulas de hepatoma humano (HepG2). Mutagenos de acao direta (peroxido de hidrogenio, oxido de 4-nitroquinolina - 4NQO e metil metanosulfonato - MMS) e indireta (dietilnitrosamina -DEN), foram utilizados como indutores de danos no DNA in vitro. Os resultados mostraram que o licopeno, na concentracao 300 ppm, reduziu significativamente os danos no DNA induzidos pela DEN na etapa de iniciacao da hepatocarcinogenese de rato, embora nao tenha sido observada reducao do numero e area dos focos GST-P-positivos. Os resultados dos experimentos in vitro mostraram que o tratamento previo e simultaneo com licopeno (10, 25, e 50 ÊM) foi eficaz em reduzir os niveis de danos no DNA induzidos pelo H2O2 e pela DEN em celulas HepG2, quando avaliados tanto teste do cometa como do micronucleo / Abstract: Lycopene is a natural pigment synthesized by plants and microorganisms, and mainly found in tomatoes. It is an acyclic isomer of â-carotene with no vitamin A activity, and one of the most potent antioxidants. Several studies have showed the chemopreventive effect of lycopene on chemically-induced DNA damage and on chemical hepatocarcinogenesis, however its mechanism of action needs to be clarified. The present study aimed to evaluate the protective activity of lycopene on chemically-induced DNA damage and on rodent hepatocarcinogenesis. Anticarcinogenic potential of lycopene was evaluated using GST-P positive foci (medium-term hepatocarcinogenesis model described by Ito et al., 1988) as a biomarker of preneoplasic lesion. Lycopene antigenotoxicity and antimutagenicity, as well as its mechanism of action were investigated in two cell lines (CHO and human hepatoma cell HepG2) using the comet assay and micronucleus test, respectively. Direct-acting (hydrogen peroxide; 4-nitroquinoline 1-oxide - 4NQO; methyl methanesulphonate - MMS) and indirect-acting (n-nitrosodiethylamine DEN) mutagens were used to induce in vitro DNA damage. The results showed that lycopene (300 ppm) reduced DEN-induced DNA damage at the initiation step of in vivo hepatocarcinogenesis, although no effect was observed on the number and area of GST-P positive foci in liver of rats. Data from in vitro experiments showed that lycopene (10, 25 and 50 ìM) was effective in reducing DNA damage induced by H2O2 and DEN in HepG2 cells, both in comet assay and in micronucleus test. In CHO cells the chemopreventive acitivity of lycopene was visualized only for primary DNA damage in the comet assay. In conclusion our data confirmed the chemopreventive effect of lycopene on chemically-induced DNA damage, although such activity depends on the treatment schedule used. On the other hand, no protective action of this carotenoid on DEN-induced preneoplasic lesion in liver of rats was detected / Orientador: Daisy Maria Fávero Salvatori / Coorientador: Luís Fernando Barbisan / Banca: Thomas Prates Ong / Banca: Maria Lúcia Zaidan Dagli / Banca: Eliana Varanda / Banca: Ana Lúcia dos Anjos Ferreira / Doutor

Orientador: Meliza Goi Roscani / Coorientador: Beatriz Bojikian Matsubara / Banca: João Carlos Heub / Banca: Katachi Okoshi / Banca: Sérgio Luiz Brasileiro Lopes / Banca: Isabeth da Fonseca Estevão / Resumo: Fundamento: a cardiotoxicidade tardia em sobreviventes de linfoma não Hodgkin (LNH) tratados com antraciclina manifesta-se por insuficiência cardíaca (IC), definida pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Estes pacientes podem apresentar tardiamente sinais sugestivos de cardiotoxicidade, ainda que não manifestem clínica de IC ou redução da FEVE. O estudo da função cardiovascular por meio da utilização de métodos diagnósticos mais sensíveis para a detecção de disfunção miocárdica precoce poderia contribuir com a prevenção e tratamento da cardiotoxicidade. Objetivos: avaliar sinais de cardiotoxicidade subclínica tardia em pacientes com diagnóstico prévio de LNH tratados com antraciclina por meio de exame clínico e laboratorial com biomarcadores cardíacos, ecocardiografia transtorácica bidimensional com speckle tracking, ultrassonografia de carótidas e teste ergométrico; relacionar os índices de função miocárdica derivados da ecocardiografia com speckle tracking com a capacidade de exercício estimada pelo teste ergométrico. Metodologia: ensaio clínico controlado não randomizado, 1:2, que incluiu sobreviventes de LNH tratados com antraciclina há mais de 1 ano, sem diagnóstico prévio de IC (grupo antraciclina) e indivíduos saudáveis (grupo controle), pareados por sexo e idade. Para todos os participantes do estudo foram avaliados: sinais e sintomas clínicos de IC, fatores de risco e escore de risco cardiovascular, uso de medicações, exames bioquímicos sanguíneos, teste com esteira ergométrica, ultrassonografia de carótidas para obtenção da espessura íntima média das carótidas comuns e ecocardiograma transtorácico com medidas tradicionais, entre elas a FEVE pelo método de Simpson, além da determinação de strain global longitudinal bidimensional (SGL) por speckle tracking. Resultados: o grupo antraciclina foi constituído por 28 indivíduos com idade média... / Abstract: Background: late cardiotoxicity in non-Hodgkin lymphoma survivors (NHL) treated with anthracycline is manifested by heart failure (HF), defined by reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These patients may show signs suggestive of late cardiotoxicity, although not express clinic HF or reduced LVEF. The study of the cardiovascular function through the use of more sensitive diagnostic methods for the early detection of myocardial dysfunction may contribute to the prevention and treatment of cardiotoxicity. Objectives: to evaluate late subclinical cardiotoxicity signals in patients previously diagnosed with NHL treated with anthracycline through clinical and laboratory examination with cardiac biomarkers, two-dimensional transthoracic speckle tracking echocardiography, carotid ultrasound and treadmill test; to relate the derived myocardial function indexes of speckle tracking echocardiography with exercise capacity estimated by treadmill test. Methodology: non-randomized controlled trial, 1: 2, which included NHL survivors treated with anthracycline for more than one year, no previous diagnosis of HF (anthracycline group) and healthy subjects (control group), matched for sex and age. For all study participants were evaluated: clinical signs and symptoms of HF, risk factors and cardiovascular risk score, use of medications, blood biochemical tests, test with treadmill, carotid ultrasound to obtain intima-media thickness of the common carotid and transthoracic echocardiography with traditional measures including LVEF using the Simpson method, and the determination of two-dimensional global longitudinal strain (GLS) by speckle tracking. Results: the anthracycline group consisted of 28 subjects with a mean age of 52 (44; 65) years, 64% male, with a cumulative total dose of 386 (200; 400) mg/m2 of doxorubicin, and 63 subjects in the control group. The groups did not differ with respect to clinical examination, risk factors, ... / Doutor

Orientador: Eduardo Maffud Cilli / Banca: Thatyane Morimoto Nobre-Pavinatto / Banca: Karen Cristine Martinez de Moraes / Resumo: A síntese de pept ídeos em fase sólida mostra - se como uma importante ferramenta para a modelagem de macromoléculas biológicas, sendo algumas de interesse quimioterápico. Desde que foi descrita pela primeira vez, est a técnica tem possibilitado a síntese de inúmeros peptídeos e o estudo aprofundado dessas moléculas. Peptídeos líticos apresentam - se como novas moléculas promissoras contra neoplasias, sendo seu mecanis mo de ação ainda ob scuro. O c âncer é uma doença causada por fatores que provocam o desenvolvimento anormal de células do organismo. Estas células tendem a ser agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores. O câncer cervic al é um dos mais comuns, afetando pr incipalmente regiões pouco desenvolvidas . I nfecções pelo vírus HPV, tabagismo, falta de higiene pessoal e relações sexuais sem o uso de preservativos são as principais causas pelo aparecimento da doença. O HPV é um vírus não envelopado, de dupla fita de DNA circular e que promove infecção em células basais em divisão do epitélio. Este trabalho descreve a síntese, purificação e caracterização d o peptídeo lítico Hecate ( FALALKALKKALKKLKKALKKAL ) e do conjugado ácido gálico - H ecate (AG - FALALK ALKKALKKLKKALKKAL ) . Estas moléculas foram utilizadas na busca de novas terapias contra o câncer cervical causado por infecção viral e n o entendimento d e seu modo de ação. Os resultados mostraram que o peptídeo apresenta alta potencialidade contra o câncer cervical, mas o acoplamento do ácido gálico na sua po sição amino terminal, além de diminuir a potencialidade contra o câncer, aument ou sua atividade hemolítica. Estas diferenças estão diretamente relac ionadas com a diferença de carga dos dois compostos, a diferente composição lipídica das células e a estrutura secundária dos compostos. / Abstract: The solid phase peptide synthesis is shown as an important tool for modeling of biological macromolecules, and some chemotherapeutic interest . Since it was first described this technique has made possible the synthesis of numerous peptides and car eful study of these molecules. L ytic peptides are presented as promising new molecules against cancer, and the action mechanism is still unclear. Cancer is a disease caused by factors that cause abnormal development of the body's cells. These cells tend to be aggressive and uncontrollable, causing tumor formation. Cervical cancer is the most common, affecting mainly underdeveloped regions. Infection by the HPV virus, smoking, lack of personal hygiene and sex without protection are the main causes for the ap pearance of the disease. The HPV virus is a non - enveloped virus with circular double - stranded DNA and promotes infection in the dividing basal cells of the epithelium. This work describes the synthesis, purification and characterization of the lytic peptid e Hecate (FALALKALKKALKKLKKALKKAL) and conjugate gallic acid - Hecate (GA - FALALKALKKALKKLKKALKKAL). These molecules were used in the search for new therapies against cervical cancer caused by viral infection and understanding of their mode of action. The res ults showed that the peptide has a high potential against cervical cancer, but the coupling of gallic acid in i ts amino terminal position reduces the potential of peptide for cancer and increases his hemolytic activity. These differences are directly relat ed to the charge difference of the two compounds, the different lipid composition of cells and the secondary structure of the compounds. / Mestre