Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-10-04T22:23:59Z No. of bitstreams: 1 CarolinaCampeloSoeiro_DISSERT.pdf: 1164464 bytes, checksum: fe5a430be13c509ada5c2d5ae0547508 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-10-13T21:24:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 CarolinaCampeloSoeiro_DISSERT.pdf: 1164464 bytes, checksum: fe5a430be13c509ada5c2d5ae0547508 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-13T21:24:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CarolinaCampeloSoeiro_DISSERT.pdf: 1164464 bytes, checksum: fe5a430be13c509ada5c2d5ae0547508 (MD5) Previous issue date: 2017-03-24 / A agomelatina N-[2-(7-metoxi-1-naftil)-etil] acetamida (Valdoxan?, Servier) ? um f?rmaco utilizado na pr?tica cl?nica como antidepressivo agindo por vias distintas dos f?rmacos convencionais. Seu mecanismo de atua??o envolve a??o agonista nos receptores de melatonina MT1 e MT2 e a??o antagonista no receptor seroton?rgico 5-HT2C. Esta dupla atividade favorece a regula??o no ciclo sono-vig?lia, desbalanceado em pacientes deprimidos. Pesquisas recentes sugerem a a??o da agomelatina como ansiol?tico em modelos pr?-cl?nicos e cl?nicos, tanto em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada como transtorno do p?nico. O objetivo deste trabalho ? avaliar os efeitos da administra??o aguda da agomelatina em ratos Wistar machos e f?meas testados no labirinto T elevado. A locomo??o dos animais foi avaliada no teste do campo aberto. A agomelatina foi dissolvida em solu??o salina (NaCl 0,9%) e administrada atrav?s de gavagem na dose de 75 mg/Kg/mL nos machos e 25, 50, 75 mg/Kg/mL para o grupo de f?meas, na fase do proestro e estro do ciclo estral. Os resultados demonstraram que nenhuma das doses testadas nas f?meas alterou o comportamento das mesmas e que a dose de 75 mg/Kg, quando administrada nos machos, favoreceu um discreto efeito panicog?nico. / Agomelatine N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) -ethyl] acetamide (Valdoxan?, Servier), is a clinically used antidepressant that act by routes other than conventional drugs. It acts as an agonist the melatonin MT1 and MT2 receptors and antagonist of the 5-HT2C serotonergic receptor. This dual activity promotes a balance in the sleep wake cycle, unbalanced in depressed patients. Recent research suggests the action of agomelatine as an anxiolytic drug in preclinical and clinical models, in patients with both generalized anxiety disorder and panic disorder. The objective of this work is to evaluate the effects of the acute administration of agomelatine in male and female Wistar rats tested in the elevated T maze. Locomotion of the animals was observed in the open field test. Agomelatine was dissolved in saline and administered through gavage at a dose of 75 mg/kg/mL in males and 25, 50, 75 mg/Kg/mL in females at proestrus and estrus stage of the oestrous cycle. The results showed that none of the doses tested in females altered the behavior of animals. In males, however, agomelatine caused a discrete panicogenic-like effect.

A doenÃa de Parkinson (DP) à uma desordem neurodegenerativa, caracterizada pela destruiÃÃo dos neurÃnios nigroestriatais dopaminÃrgicos. Hà uma busca incessante por agentes capazes de inibir a degeneraÃÃo neuronal. Muitos estudos tÃm contribuÃdo para elucidar a fisiopatologia da doenÃa de Parkinson, e essas descobertas disponibilizam uma variedade de potenciais alvos para terapia neuroprotetora. Estudos demonstraram que a agomelatina (AGO), um naftaleno anÃlogo da melatonina, possui aÃÃes neurotrÃficas, que estariam correlacionadas com possÃveis efeitos neuroprotetores demonstrados em alguns estudos com doenÃas neurodegenerativas, como a doenÃa de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrÃfica. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos comportamentais e neuroquÃmicos da agomelatina no modelo animal da doenÃa de Parkinson induzido por 6-OHDA. Ratos Wistar machos (200-250g) foram submetidos à lesÃo intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os animais foram divididos em 4 grupos: grupo sham, tratado com salina, grupo controle 6-OHDA e os grupos tratados com AGO (5 e 10 mg/kg). Os animais foram tratados 1 hora apÃs a lesÃo e depois diariamente por 21 dias. No 21 dia, 1 hora apÃs o Ãltimo tratamento, foi observado o comportamento rotacional induzido por apomorfina, o teste rotarod e o teste de campo aberto e no 22 dia os animais foram sacrificados e as Ãreas cerebrais retiradas (corpo estriado-NB, hipocampo-HC e cÃrtex prÃ-frontal-CPF) para a determinaÃÃo da peroxidaÃÃo lipÃdica atravÃs do mÃtodo do TBARS. A Agomelatina reduziu o nÃmero de rotaÃÃes induzida por apomorfina em torno de 20% a 42% em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. Houve recuperaÃÃo do dÃficit motor evidenciado nos testes de rota rod e campo aberto. O tratamento com AGO reduziu o estresse oxidativo, com diminuiÃÃo dos nÃveis de nitrito em 55 % em NB na dose de 10 mg/kg em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. O tratamento com AGO reduziu a peroxidaÃÃo lipÃdica no HC em 20 % e 39%, NB em 24 % e 54%, nas doses de 5 mg/Kg e 10 mg/Kg, respectivamente e no CPF houve reduÃÃo de 27% na dose de 10 mg/Kg, quando comparado ao grupo 6-OHDA controle. AlÃm de reduzir o estresse oxidativo e a peroxidaÃÃo lipÃdica, o tratamento com AGO recuperou os nÃveis de glutationa. A agomelatina reverteu parcialmente o dÃficit motor induzido por 6-OHDA e reduziu o estresse oxidativo, mostrando ser um possÃvel agente neuroprotetor.

Atualmente, a quantidade de pacientes que são diagnosticados com alguma forma de depressão, entre elas, o transtorno depressivo maior, aumenta consideravelmente, quer seja em razão de diagnósticos mais precisos ou pela própria epidemiologia da doença. Acresça-se o fato de que muitos pacientes, apesar da quantidade de tipos de antidepressivos atualmente disponíveis para a terapêutica, são refratários ao tratamento prescrito, em razão dos efeitos adversos apresentados ou ainda em razão de simplesmente não se observar melhora com a prescrição. Em razão disso, novos tratamentos farmacológicos são disponibilizados. Para auxiliar na máxima eficácia em sua utilização, esse trabalho propôs o desenvolvimento de metodologia analítica para a determinação simultânea de antidepressivos tricíclicos e não tricíclicos, a saber: moclobemida, venlafaxina, citalopram, agomelatina, duloxetina, amitriptilina e sertralina em plasma humano por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), para posteriormente ser aplicada na monitorização de pacientes depressivos. O método consistiu na extração líquido-líquido com recuperação entre 73% a 86%, exceto para a moclobemida (55%). A separação foi obtida usando uma coluna em fase reversa LiChrospher® 60 RP-select B em LichroCART 250mm x 4mm, 5 ?m de diâmetro interno, Merck sob condições isocráticas com detecção em UV em 230 nm, com fase móvel composta por 35% de uma mistura de acetonitrila/metanol 55/5 v/v e 65% de tampão acetato 0,25M pH 4,4. As curvas padrão foram lineares em uma faixa de trabalho de 2,5-1000 ng/mL para moclobemida, 5-2000 ng/mL para venlafaxina, citalopram, agomelatina, duloxetina e amitriptilina, 10-2000 ng/mL para sertralina. A precisão intra e interensaios foi efetuada em 3 concentrações (50, 200 e 500 ng/mL). Os coeficientes de variação para a precisão intraensaio foram menores que 8,8% para todos os compostos e os coeficientes de variação para a precisão interensaios foram menores que 8,6%. Os limites de quantificação foram de 2,5 ng/mL para a moclobemida, 5 ng/mL para venlafaxina, citalopram, duloxetina, agomelatina, amitriptilina e 10 ng/mL para sertralina com a etidocaína como padrão interno. Não se observou qualquer interferência das drogas normalmente associadas com antidepressivos. O método desenvolvido foi aplicado na monitorização de 79 pacientes em tratamento prolongado com amitriptilina, sertralina e venlafaxina. Paralelamente, foram avaliadas as concentrações plasmáticas de pacientes voluntários sadios submetidos a tratamento em dose única com agomelatina. A monitorização terapêutica se faz necessária para monitorar adesão ao tratamento já que a depressão está entre as principais causas mundiais de morbidade por incapacitação social e estimativa de prevalência crescente até 2030; caracterizando-se como um dos maiores e mais onerosos problemas de saúde pública. / Currently, the number of patients who are diagnosed with some form of depression, among them, major depressive disorder, increases considerably, either because of more accurate diagnosis or by the epidemiology of the disease. One should add the fact that many patients, despite the amount of types of antidepressants currently available for therapy are refractory to the treatment prescribed, because of the adverse effects appear, or their toxic effects, or by simply not observed improvement then the prescription. Therefore, new pharmacological treatments are available. To assist in maximum effectiveness in its use, this paper presents a methodology on HPLC for simultaneous determination of seven antidepressants, tricyclic and non-tricyclic, moclobemide, venlafaxine, citalopram, agomelatine, duloxetine, amitriptyline and sertraline in human plasma, later to be applied in monitoring depressed patients. The simple and accurate method of sample preparation consists of the liquid-liquid extraction with recovery between 73% to 86% (except for moclobemide, 55%). Separation was achieved using a reverse phase column Lichrospher® 60 RP-select B LiChroCART 4mm x 250mm, 5?m internal diameter, Merck, under isocratic conditions, with UV detection at 230nm, with a mobile phase consisting of a mixture of 35% acetonitrile:methanol 55/5 (v/v) and 65% 0.25M acetate buffer, pH 4.4. The standard curves were linear in the working range of 2,5-1000 ng/mL for moclobemide, 5-2000 ng/mL to venlafaxine, citalopram, agomelatine, duloxetine and amitriptyline and 10-2000ng/mL to sertraline. The intra and interassay precisions were performed at three concentrations (50, 200 and 500 ng/mL). The coefficients of variation for intra-assay precision were less than 8.6% for all compounds and the coefficients of variation for interassay precision were lower than 8.5%. The limits of quantification were 2.5 ng/mL for moclobemide, 5 ng/mL for venlafaxine, citalopram, duloxetine, agomelatine, amitriptyline and 10 ng/mL for sertraline. No interference of drugs normally associated with antidepressants was observed. The developed method was applied to the monitoring of 79 patients receiving prolonged treatment with amitriptyline, sertraline and venlafaxine. And, the plasma concentrations of healthy volunteer patients undergoing single dose agomelatine were evaluated. Therapeutic drug monitoring, is to ensure maximum clinical efficacy coupled with minimal adverse effects in patients undergoing long-term therapy is needed and to monitor adherence to treatment since depression is among the major causes of morbidity and social disability increasing prevalence estimate of 2030; characterized as one of the largest and most costly public health problems

Atualmente, a quantidade de pacientes que são diagnosticados com alguma forma de depressão, entre elas, o transtorno depressivo maior, aumenta consideravelmente, quer seja em razão de diagnósticos mais precisos ou pela própria epidemiologia da doença. Acresça-se o fato de que muitos pacientes, apesar da quantidade de tipos de antidepressivos atualmente disponíveis para a terapêutica, são refratários ao tratamento prescrito, em razão dos efeitos adversos apresentados ou ainda em razão de simplesmente não se observar melhora com a prescrição. Em razão disso, novos tratamentos farmacológicos são disponibilizados. Para auxiliar na máxima eficácia em sua utilização, esse trabalho propôs o desenvolvimento de metodologia analítica para a determinação simultânea de antidepressivos tricíclicos e não tricíclicos, a saber: moclobemida, venlafaxina, citalopram, agomelatina, duloxetina, amitriptilina e sertralina em plasma humano por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), para posteriormente ser aplicada na monitorização de pacientes depressivos. O método consistiu na extração líquido-líquido com recuperação entre 73% a 86%, exceto para a moclobemida (55%). A separação foi obtida usando uma coluna em fase reversa LiChrospher® 60 RP-select B em LichroCART 250mm x 4mm, 5 ?m de diâmetro interno, Merck sob condições isocráticas com detecção em UV em 230 nm, com fase móvel composta por 35% de uma mistura de acetonitrila/metanol 55/5 v/v e 65% de tampão acetato 0,25M pH 4,4. As curvas padrão foram lineares em uma faixa de trabalho de 2,5-1000 ng/mL para moclobemida, 5-2000 ng/mL para venlafaxina, citalopram, agomelatina, duloxetina e amitriptilina, 10-2000 ng/mL para sertralina. A precisão intra e interensaios foi efetuada em 3 concentrações (50, 200 e 500 ng/mL). Os coeficientes de variação para a precisão intraensaio foram menores que 8,8% para todos os compostos e os coeficientes de variação para a precisão interensaios foram menores que 8,6%. Os limites de quantificação foram de 2,5 ng/mL para a moclobemida, 5 ng/mL para venlafaxina, citalopram, duloxetina, agomelatina, amitriptilina e 10 ng/mL para sertralina com a etidocaína como padrão interno. Não se observou qualquer interferência das drogas normalmente associadas com antidepressivos. O método desenvolvido foi aplicado na monitorização de 79 pacientes em tratamento prolongado com amitriptilina, sertralina e venlafaxina. Paralelamente, foram avaliadas as concentrações plasmáticas de pacientes voluntários sadios submetidos a tratamento em dose única com agomelatina. A monitorização terapêutica se faz necessária para monitorar adesão ao tratamento já que a depressão está entre as principais causas mundiais de morbidade por incapacitação social e estimativa de prevalência crescente até 2030; caracterizando-se como um dos maiores e mais onerosos problemas de saúde pública. / Currently, the number of patients who are diagnosed with some form of depression, among them, major depressive disorder, increases considerably, either because of more accurate diagnosis or by the epidemiology of the disease. One should add the fact that many patients, despite the amount of types of antidepressants currently available for therapy are refractory to the treatment prescribed, because of the adverse effects appear, or their toxic effects, or by simply not observed improvement then the prescription. Therefore, new pharmacological treatments are available. To assist in maximum effectiveness in its use, this paper presents a methodology on HPLC for simultaneous determination of seven antidepressants, tricyclic and non-tricyclic, moclobemide, venlafaxine, citalopram, agomelatine, duloxetine, amitriptyline and sertraline in human plasma, later to be applied in monitoring depressed patients. The simple and accurate method of sample preparation consists of the liquid-liquid extraction with recovery between 73% to 86% (except for moclobemide, 55%). Separation was achieved using a reverse phase column Lichrospher® 60 RP-select B LiChroCART 4mm x 250mm, 5?m internal diameter, Merck, under isocratic conditions, with UV detection at 230nm, with a mobile phase consisting of a mixture of 35% acetonitrile:methanol 55/5 (v/v) and 65% 0.25M acetate buffer, pH 4.4. The standard curves were linear in the working range of 2,5-1000 ng/mL for moclobemide, 5-2000 ng/mL to venlafaxine, citalopram, agomelatine, duloxetine and amitriptyline and 10-2000ng/mL to sertraline. The intra and interassay precisions were performed at three concentrations (50, 200 and 500 ng/mL). The coefficients of variation for intra-assay precision were less than 8.6% for all compounds and the coefficients of variation for interassay precision were lower than 8.5%. The limits of quantification were 2.5 ng/mL for moclobemide, 5 ng/mL for venlafaxine, citalopram, duloxetine, agomelatine, amitriptyline and 10 ng/mL for sertraline. No interference of drugs normally associated with antidepressants was observed. The developed method was applied to the monitoring of 79 patients receiving prolonged treatment with amitriptyline, sertraline and venlafaxine. And, the plasma concentrations of healthy volunteer patients undergoing single dose agomelatine were evaluated. Therapeutic drug monitoring, is to ensure maximum clinical efficacy coupled with minimal adverse effects in patients undergoing long-term therapy is needed and to monitor adherence to treatment since depression is among the major causes of morbidity and social disability increasing prevalence estimate of 2030; characterized as one of the largest and most costly public health problems