A doenÃa de Parkinson (DP) à uma desordem neurodegenerativa, caracterizada pela destruiÃÃo dos neurÃnios nigroestriatais dopaminÃrgicos. Hà uma busca incessante por agentes capazes de inibir a degeneraÃÃo neuronal. Muitos estudos tÃm contribuÃdo para elucidar a fisiopatologia da doenÃa de Parkinson, e essas descobertas disponibilizam uma variedade de potenciais alvos para terapia neuroprotetora. Estudos demonstraram que a agomelatina (AGO), um naftaleno anÃlogo da melatonina, possui aÃÃes neurotrÃficas, que estariam correlacionadas com possÃveis efeitos neuroprotetores demonstrados em alguns estudos com doenÃas neurodegenerativas, como a doenÃa de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrÃfica. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos comportamentais e neuroquÃmicos da agomelatina no modelo animal da doenÃa de Parkinson induzido por 6-OHDA. Ratos Wistar machos (200-250g) foram submetidos à lesÃo intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os animais foram divididos em 4 grupos: grupo sham, tratado com salina, grupo controle 6-OHDA e os grupos tratados com AGO (5 e 10 mg/kg). Os animais foram tratados 1 hora apÃs a lesÃo e depois diariamente por 21 dias. No 21 dia, 1 hora apÃs o Ãltimo tratamento, foi observado o comportamento rotacional induzido por apomorfina, o teste rotarod e o teste de campo aberto e no 22 dia os animais foram sacrificados e as Ãreas cerebrais retiradas (corpo estriado-NB, hipocampo-HC e cÃrtex prÃ-frontal-CPF) para a determinaÃÃo da peroxidaÃÃo lipÃdica atravÃs do mÃtodo do TBARS. A Agomelatina reduziu o nÃmero de rotaÃÃes induzida por apomorfina em torno de 20% a 42% em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. Houve recuperaÃÃo do dÃficit motor evidenciado nos testes de rota rod e campo aberto. O tratamento com AGO reduziu o estresse oxidativo, com diminuiÃÃo dos nÃveis de nitrito em 55 % em NB na dose de 10 mg/kg em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. O tratamento com AGO reduziu a peroxidaÃÃo lipÃdica no HC em 20 % e 39%, NB em 24 % e 54%, nas doses de 5 mg/Kg e 10 mg/Kg, respectivamente e no CPF houve reduÃÃo de 27% na dose de 10 mg/Kg, quando comparado ao grupo 6-OHDA controle. AlÃm de reduzir o estresse oxidativo e a peroxidaÃÃo lipÃdica, o tratamento com AGO recuperou os nÃveis de glutationa. A agomelatina reverteu parcialmente o dÃficit motor induzido por 6-OHDA e reduziu o estresse oxidativo, mostrando ser um possÃvel agente neuroprotetor.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Os efeitos da melatonina (Mel) in vivo foram estudados no sistema dopaminÃrgico nigroestriatal de ratos, utilizando um modelo experimental da doenÃa de Parkinson que consiste na injeÃÃo intraestriatal da neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Ratos Wistar, machos (200-250g) foram submetidos a lesÃo unilateral com 6-OHDA, tratados com melatonina nas doses de 2, 5, 10 e 25 mg/kg, i.p. 1 hora apÃs a lesÃo e depois, diariamente durante 7 dias, quatro semanas apÃs a lesÃo, foi realizado o teste rotacional e 24 horas depois os animais foram sacrificados, os seus cÃrebros dissecados e os estriados direito (ipsilateral â lado lesionado) e esquerdo (contralateral â lado nÃo lesionado) utilizados para dosagens de monoaminas em HPLC e ensaios de binding dopaminÃrgico. Para as dosagens de malonildialdeÃdo (MDA), os animais foram sacrificados no oitavo dia apÃs a lesÃo. Os resultados demonstraram que a injeÃÃo intraestriatal de 6-OHDA diminuiu cerca de 77 à 85% os conteÃdos das monoaminas e dos seus metabÃlitos no lado ipsilateral quando comparado com o lado contralateral nos controles. O tratamento com melatonina, nas doses estudadas, reverteu parcialmente as diminuiÃÃes causadas pela lesÃo com 6-OHDA nos nÃveis destes neurotransmissores, e os conteÃdos se aproximaram de 50% daqueles observados nos lados contralaterais dos controles ou dos grupos tratados com melatonina. A Mel foi mais eficiente na dose de 5 mg/kg, i.p., e os efeitos foram similares entre as doses mais baixas e as mais altas, caracterÃstica de um tipo de resposta com a curva em forma de sino. O prÃ-tratamento e o tratamento crÃnico com melatonina na dose que obteve o melhor efeito tambÃm foram estudados, o tratamento crÃnico promoveu uma melhor recuperaÃÃo dos nÃveis de monoaminas enquanto os efeitos do prÃ-tratamento foram similares aos do grupo Mel 5 mg/kg, durante 7dias. O comportamento rotacional induzido pela apomorfina (3 mg/kg) foi bloqueado em cerca de 60, 89, 78 e 47% nos grupos tratados com melatonina nas doses de 2, 5, 10 e 25 mg/kg, i.p., respectivamente. O tratamento crÃnico bloqueou o comportamento rotacional em cerca de 96% e o prÃ-tratamento 86%. A melatonina (5 mg/kg) produziu uma upregulation dos receptores D1 (Bmax: 277,8+/-25,8) associada com uma diminuiÃÃo nos valores do Kd (1,5+/-0,1) quando comparado ao controle (Bmax:194,8+/-19,0; Kd:2,9+/-0,38). Um efeito similar foi observado com o tratamento com NAS (Bmax: 245,3+/-27,6; Kd: 1,1+/-0,28), precursor da melatonina. Foi verificado um aumento nos nÃveis de MDA, nos controles (127%), quando comparado com o grupo falso operado (104%), o tratamento com melatonina (106%) recuperou esses nÃveis à valores prÃximos do normal, sugerindo uma aÃÃo antioxidante da melatonina in vivo. Os resultados apresentados podem indicar uma aÃÃo neuroprotetora da melatonina e sugerem um possÃvel papel no tratamento de doenÃas neurodegenerativas causadas pelo estresse oxidativo, como a doenÃa de Parkinson. / The present work studied the neuroprotective effects of melatonin In vivo on the nigrostriatal dopaminergic system in rats after a unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions in rat striatum. Results showed that the intrastriatal injection of 6-OHDA significantly decreases DA, DOPAC and HVA levels. Although there is also a decrease in 5-HT levels no changes were observed in 5-HIAA levels as compared to controls. On the other hand, melatonin (2, 5, 10 and 25 mg/kg, i.p., daily for 7 days) treatment starting 1 h after 6-OHDA lesions, partially reverses the decreases caused by 6-OHDA lesions on these neurotransmitter levels, and contents were brought to approximately 50% of that observed in the contralateral sides of controls or the melatonin treated group. Melatonin was more efficient at the doses of 5 and 10 mg/kg, i.p., and effects were similar between the lowest and highest doses characteristic of a bell-shaped type of response. Pretreatment and cronic treatment with melatonin at the 5mg/kg dose were also tested, cronic treatment promoted a recovey of monoamines levels more efficiently while the pretreatment effects were similar to the melatonin treatment at the dose of the 5mg/kg for 7 days. The apomorphine-induced rotational behavior (3 mg/kg, i.p.) was blocked by 60, 89, 78 and 47% after the doses of 2, 5, 10 and 25 mg/kg, i.p., respectively. Similarly, in this case the doses of 5 and 10 mg/kg were also more efficient. The cronic treatment blocked the rotational behavior by 86%. Melatonin (5mg/kg) produced an upregulation of D1 receptors associated with a decrease in Kd value. While no change was observed in maximum density of D2 receptors, the Kd value was also decreased, a similar effect was observed with its precursor N-acetylserotonin. Compared with sham-operated and expressed as a ratio relative to the contralateral side, there was an increase in the lipid peroxidation product malondialdehyde (MDA, 127%) on controls which was restored to normal levels on the melatonin treated group, suggesting the in vivo action of melatonin as an antioxidant. The present results may indicate a neuroprotective action of melatonin and suggest a possible role in the treatment of oxidative stress-induced neurodegenerative disease such as Parkinsonâs disease.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Pacientes com doenÃa de Parkinson (DP) desenvolvem freqÃentemente flutuaÃÃes motoras com perda de beneficio terapÃutico. A levodopa permanece como agente dopaminÃrgico mais efetivo, entretanto, apÃs alguns anos de tratamento observa-se geralmente flutuaÃÃes motoras e discinesias. A ocorrÃncia destas complicaÃÃes à responsÃvel por incapacidade e constituem desafio terapÃutico. PublicaÃÃes recentes tÃm sugerido que a amantadina, inicialmente prescrita como uma substÃncia com atividade antiviral, poderia reduzir as discinesias em pacientes com DP. A disfunÃÃo orofarÃngea tambÃm à freqÃentemente observada em pacientes com DP e à posteriormente uma causa de aspiraÃÃo silenciosa que conduz a pneumonia e eventualmente morte. Neste estudo, avaliamos o efeito da amantadina nas discinesias e flutuaÃÃes motoras induzidas por levodopa em pacientes com DP. Utilizamos desenho duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Durante o estudo foram randomizados 20 pacientes, tendo 16 completado o protocolo conforme o planejado. No grupo tratado com amantadina, foi observada reduÃÃo da duraÃÃo da discinesia (p=0.037). NÃo foram relatadas, nem observadas reaÃÃes adversas apÃs uso da amantadina. Neste estudo observou-se uma reduÃÃo das dicinesias nos pacientes tratados com amantadina. Foram avaliados 15 pacientes com DP e portadores de discinesia induzida por levodopa, 12 pacientes com DP sem discinesias, e 7 controles. Os pacientes com DP e discinesia apresentaram eficiÃncia de deglutiÃÃo semelhante ao grupo controle. A eficiÃncia da deglutiÃÃo foi significativamente menor no grupo de pacientes com DP sem discinesia do que no grupo controle (p=0,02). EpisÃdios de aspiraÃÃo foram observados em apenas um paciente. De acordo com este estudo, a presenÃa de discinesia nÃo foi associada a piora da funÃÃo orofarÃngea dos pacientes com DP, o que reforÃa o conceito que outros sistemas diferentes do dopaminÃrgico possam estar envolvidos na gÃnese da disfunÃÃo orofarÃngea na DP / Patients presenting with ParkinsonÂs disease (PD) frequently develop motor fluctuations and loss of therapeutic benefit. Levodopa is the most effective dopaminergic agent, however, after some years of treatment motor fluctuations and dyskinesias are commonly observed. These complications are a source of disability and a therapeutic challenge. Previous studies have shown that amantadine, initially prescribed as an anti-viral substance, potentially reduce dyskinesia in PD patients. Oropharyngeal dysfunction are also frequently seen in PD patients. The latter is a cause of unsuspected aspiration leading to pneumonia and eventually death. Presently, we evaluated the effects of amantadine on daytime fluctuations and dyskinesia in PD. We performed a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Twenty PD cases were randomized and 16 finished the study. In those treated with amantadine, a reduction of the duration of dyskinesia was observed (P=0,037). In this study, adverse drug reactions were not registered. We conclude that a reduction of dyskinesia was associated with the use of amantadine in PD patients. We have also studied the oropharyngeal function through videofluorocopy. We evaluated 15 patients with PD presenting dyskinesia, 12 cases with PD without dyskinesia and 7 age-matched control. Patients with PD and dyskinesias had oropharyngeal swallowing efficiency similar to control. Patients with PD and without dyskinesia had a significant reduction of oropharyngeal swallowing efficiency in relation to control (P=0,02). Silent aspiration was observed in only one case. According to this study, dyskinesia was not associated with worsening of oropharyngeal function in PD which reinforce the concept that other systems different from dopamine may be involved in the genesis of oropharyngeal dysfunction in PD.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A doenÃa de Parkinson (DP) à caracterizada por acinesia, rigidez e tremor de repouso. FlutuaÃÃes clÃnicas sÃo comumente observadas nessa afecÃÃo e nÃo sÃo bem compreendidas. Tais flutuaÃÃes, provavelmente, guardam relaÃÃo com o estado de neurotransmissÃo dopaminÃrgica e com influÃncias de outros sistemas de neurotransmissores. Casos de jogo compulsivo foram descritos na DP e tem sido associados ao uso de agonistas dopaminÃrgicos. Sabe-se que a via dopaminÃrgica desempenha um papel fundamental no sistema de recompensa e tem sido implicada no reforÃo positivo apÃs o jogo. A prÃtica de jogos tem tambÃm sido associada à melhora da cogniÃÃo em pessoas idosas. O objetivo deste trabalho foi estudar a influÃncia aguda do jogo de dominà sobre a atividade motora e a memÃria na DP. NÃs avaliamos as caracterÃsticas sÃcio-demogrÃficas da populaÃÃo, o estado da funÃÃo motora atravÃs da Unified Parkinsonâs Disease Rating Scale parte III, a presenÃa de sintomas depressivos atravÃs do InventÃrio de DepressÃo de Beck (IDB), a memÃria de trabalho atravÃs do Teste de Stroop parte III e o desempenho motor atravÃs do teste de caminhada e de digitaÃÃo rÃpida. O experimento consistiu na realizaÃÃo de um jogo de dominÃ, entre 8 e 9 horas da manhÃ. Os testes de memÃria e desempenho motor foram realizados antes e apÃs o jogo. ApÃs a realizaÃÃo ou nÃo do jogo os pacientes foram classificados entre os grupos perdedor, vencedor e controle respectivamente. O estudo foi realizado no AmbulatÃrio de DistÃrbios do Movimento do HU da Faculdade de Medicina da UFC. Quarenta pacientes consecutivos, sendo 27 homens (67,5%) com idade entre 48 e 84 anos (63,2Â8,5), com Hoehn &Yahr entre I e III foram avaliados. Na amostra estudada, 28 casos (70%) apresentavam sintomas depressivos (IDB>10). O grupo controle consistiu de 13 indivÃduos que permaneceram sentados sem jogar. Quatorze pacientes foram vencedores e 13 foram perdedores. NÃo houve diferenÃa estatisticamente significante entre os grupos quanto à idade, duraÃÃo da doenÃa, Ãndice de massa corpÃrea, dose de levodopa, uso de Ãlcool, fumo, histÃrico familiar de DP, presenÃa de sintomas depressivos e hÃbitos de jogar jogos de azar. Uma paciente em uso de agonista dopaminÃrgico referiu compulsÃo por jogos de azar. Os pacientes vencedores apresentaram melhor desempenho no teste de memÃria de trabalho (p=0,002) e digitaÃÃo rÃpida (p= 0,01). Os perdedores apresentaram uma tendÃncia de melhora da caminhada apÃs o experimento. Em conclusÃo, nosso estudo mostra que a prÃtica de um jogo de dominà se associa a melhora da memÃria de trabalho e da atividade motora (avaliada pelo teste de digitaÃÃo rÃpida) em indivÃduos com DP. Tais achados podem ser explicados pela liberaÃÃo de dopamina que ocorre apÃs o jogo atravÃs do sistema de recompensa. / Parkinsonâs disease (PD) is a chronic illness characterized by the presence of akinesia, rigidity and resting tremor. Clinical fluctuation is a common finding and is probably related to the oscillation of dopaminergic neurotransmission and also to the influence of other neurotransmitters. Obsessive gambling has been described over the years and it has been associated in many cases with the use of dopaminergic agonists. The explanation for these findings might be that dopamine is involved in a reward system at the central nervous system. Games has also been associated with improvement of cognition in the elderly. The aim of this study was to evaluate the acute effect of playing dominoe on working memory, as evaluated by the Stroop test, and motor activity as evaluated by the 14-meter walk and the finger-tap test, on a population with PD. Besides socio-demographic data, patients were evaluated with the Unified Parkinson Disease Rating Scale Part III and with the Beck Depression Inventory (BDI). Experiment consisted on performing a game of dominoe, between 8 and 9 hours A.M. Patients were tested before and after experiment. Control group remained kept without specific activity for the same amount of time as the others. Patients were classified in winners, non-winners and control respectively, after experiment. The study was performed at the University Hospital of Federal University of CearÃ. All cases were out patients from a movement disorders clinic. Forty consecutive patients, 27 male (67,5%), age from 48 to 84 years (63,2Â8,5), Hoehn &Yahr between I e III were included. Twenty-eight cases (70%) presented depressive symptoms (BDI>10). Control group was made of 13 cases, 14 were winners and 13 were non-winners. Comparison among groups did not show any differences statistics regarding age, disease duration, age at presentation of symptoms, body mass index, alcohol use, smoking habit, family history, depressive symptoms, levodopa dose, and practice of games. One female patient on use of dopaminergic agonist referred compulsion for gambling. In this study, winners presented significantly better results on working memory as evaluated by the Stroop test (p=0,002) and of motor activity as evaluated by the finger-tap test (p= 0,01). Non-winners showed a trend of better performance in the 14-meter walk test. In conclusion, our study shows that in PD, performing a simple dominoe game is associated with improvement of working memory as evaluated by the Stroop Test and of motor activity as evaluated by the finger-tap test. These findings may be explained by a liberation of dopamine that occurs with gaming through the reward system.