Novos tratamentos para a esquizofrenia são desejados devido a baixa resposta terapeutica dos fármacos atuais. Através de revisão sistemática da literatura e estudos anteriores realizados pelo Programa de Demências e Esquizofrenias da UFRGS, os adamantanos (memantina e amantadina), vêm mostrando-se como moléculas promissoras principalmente para pacientes refratários aos uso convencional de neurolépticos. Inicialmente são abordados os principais mecanismos neurobiológicos e fármacológicos possivelmente responsáveis pelo funcionamento da amantadina no cérebro dos pacientes tratados. O primeiro destes estudos realizados teve como objetivo avaliar o uso da amantadina em pacientes gravemente enfermos em episodio catatônico, que não foram candidatos ao tratamento através de eletroconvulsoterapia por restrição familiar. A amantadina foi capaz de, em altas doses, reverter a maioria destes quadros. Em outra fase da tese, foi realizado tratamento de ratos Wistar com amantadina, em um modelo animal de esquizofrenia. A amantadina foi capaz de reverter parcialmente os sintomas esquizofreniformes causados pelo modelo de cetamina, apesar do aumento de atividade dos complexos mitocondriais. Tambem foi realizado um estudo piloto do uso de amantadina para pacientes com esquizofrenia e predominio de sintomas negativos, como boa resposta dos pacientes selecionados. Este estudo inicial deu origem a um ensaio duplo cego randomizado controlado com placebo, que atualmemente esta em curso, com previsão de término em 2012. Como conclusões temos que a amantadina mostra-se um fármaco de propriedades únicas, que deve ser melhor investigada, tendo um papel importante para um grupo de pacientes que são refratários às medicações mais clássicas, sendo uma esperança futura para prevenir a degeneração neuronal e curso para demência nestes indivíduos refratários. / New treatments for schizophrenia are desired due to poor therapeutic response to drugs in current use. A systematic review of the literature and previous studies of our group at UFRGS discovered that the adamantanes (amantadine and memantine), are promising molecules, mainly for patients refractory to conventional use of neuroleptics. Initially in this thesis we explain the neurobiological and pharmacological mechanisms that may be responsible for the mechanism of actyon of amantadine in the brain. In the first of these studies, the objective was to evaluate the use of amantadine in critically ill patients in catatonic episode, which were not candidates for electroconvulsive treatment. Amantadine was able to reverse most of these catatonic episodes. In another phase of the thesis, we conducted a trial in Wistar rats treated with amantadine, in an animal model of schizophrenia. The Amantadina was able to partially reverse the symptoms caused by ketamine, despite an increase in mitochondrial complexes, with the significance remains unclear. It was also carried out a pilot study of the use of amantadine in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms, and we achieved a good response of selected patients. This initial study led to a double-blind randomized placebo controlled trial which is under way with expected completion in 2012. Finally, our findings have shown that amantadine is a drug of unique properties that should be better investigated because it has an important role in a group of patients who are refractory to more traditional medications. Amantadine could also be a future hope to prevent neuronal degeneration and a course for dementia in these refractory patients.

Novos tratamentos para a esquizofrenia são desejados devido a baixa resposta terapeutica dos fármacos atuais. Através de revisão sistemática da literatura e estudos anteriores realizados pelo Programa de Demências e Esquizofrenias da UFRGS, os adamantanos (memantina e amantadina), vêm mostrando-se como moléculas promissoras principalmente para pacientes refratários aos uso convencional de neurolépticos. Inicialmente são abordados os principais mecanismos neurobiológicos e fármacológicos possivelmente responsáveis pelo funcionamento da amantadina no cérebro dos pacientes tratados. O primeiro destes estudos realizados teve como objetivo avaliar o uso da amantadina em pacientes gravemente enfermos em episodio catatônico, que não foram candidatos ao tratamento através de eletroconvulsoterapia por restrição familiar. A amantadina foi capaz de, em altas doses, reverter a maioria destes quadros. Em outra fase da tese, foi realizado tratamento de ratos Wistar com amantadina, em um modelo animal de esquizofrenia. A amantadina foi capaz de reverter parcialmente os sintomas esquizofreniformes causados pelo modelo de cetamina, apesar do aumento de atividade dos complexos mitocondriais. Tambem foi realizado um estudo piloto do uso de amantadina para pacientes com esquizofrenia e predominio de sintomas negativos, como boa resposta dos pacientes selecionados. Este estudo inicial deu origem a um ensaio duplo cego randomizado controlado com placebo, que atualmemente esta em curso, com previsão de término em 2012. Como conclusões temos que a amantadina mostra-se um fármaco de propriedades únicas, que deve ser melhor investigada, tendo um papel importante para um grupo de pacientes que são refratários às medicações mais clássicas, sendo uma esperança futura para prevenir a degeneração neuronal e curso para demência nestes indivíduos refratários. / New treatments for schizophrenia are desired due to poor therapeutic response to drugs in current use. A systematic review of the literature and previous studies of our group at UFRGS discovered that the adamantanes (amantadine and memantine), are promising molecules, mainly for patients refractory to conventional use of neuroleptics. Initially in this thesis we explain the neurobiological and pharmacological mechanisms that may be responsible for the mechanism of actyon of amantadine in the brain. In the first of these studies, the objective was to evaluate the use of amantadine in critically ill patients in catatonic episode, which were not candidates for electroconvulsive treatment. Amantadine was able to reverse most of these catatonic episodes. In another phase of the thesis, we conducted a trial in Wistar rats treated with amantadine, in an animal model of schizophrenia. The Amantadina was able to partially reverse the symptoms caused by ketamine, despite an increase in mitochondrial complexes, with the significance remains unclear. It was also carried out a pilot study of the use of amantadine in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms, and we achieved a good response of selected patients. This initial study led to a double-blind randomized placebo controlled trial which is under way with expected completion in 2012. Finally, our findings have shown that amantadine is a drug of unique properties that should be better investigated because it has an important role in a group of patients who are refractory to more traditional medications. Amantadine could also be a future hope to prevent neuronal degeneration and a course for dementia in these refractory patients.

Novos tratamentos para a esquizofrenia são desejados devido a baixa resposta terapeutica dos fármacos atuais. Através de revisão sistemática da literatura e estudos anteriores realizados pelo Programa de Demências e Esquizofrenias da UFRGS, os adamantanos (memantina e amantadina), vêm mostrando-se como moléculas promissoras principalmente para pacientes refratários aos uso convencional de neurolépticos. Inicialmente são abordados os principais mecanismos neurobiológicos e fármacológicos possivelmente responsáveis pelo funcionamento da amantadina no cérebro dos pacientes tratados. O primeiro destes estudos realizados teve como objetivo avaliar o uso da amantadina em pacientes gravemente enfermos em episodio catatônico, que não foram candidatos ao tratamento através de eletroconvulsoterapia por restrição familiar. A amantadina foi capaz de, em altas doses, reverter a maioria destes quadros. Em outra fase da tese, foi realizado tratamento de ratos Wistar com amantadina, em um modelo animal de esquizofrenia. A amantadina foi capaz de reverter parcialmente os sintomas esquizofreniformes causados pelo modelo de cetamina, apesar do aumento de atividade dos complexos mitocondriais. Tambem foi realizado um estudo piloto do uso de amantadina para pacientes com esquizofrenia e predominio de sintomas negativos, como boa resposta dos pacientes selecionados. Este estudo inicial deu origem a um ensaio duplo cego randomizado controlado com placebo, que atualmemente esta em curso, com previsão de término em 2012. Como conclusões temos que a amantadina mostra-se um fármaco de propriedades únicas, que deve ser melhor investigada, tendo um papel importante para um grupo de pacientes que são refratários às medicações mais clássicas, sendo uma esperança futura para prevenir a degeneração neuronal e curso para demência nestes indivíduos refratários. / New treatments for schizophrenia are desired due to poor therapeutic response to drugs in current use. A systematic review of the literature and previous studies of our group at UFRGS discovered that the adamantanes (amantadine and memantine), are promising molecules, mainly for patients refractory to conventional use of neuroleptics. Initially in this thesis we explain the neurobiological and pharmacological mechanisms that may be responsible for the mechanism of actyon of amantadine in the brain. In the first of these studies, the objective was to evaluate the use of amantadine in critically ill patients in catatonic episode, which were not candidates for electroconvulsive treatment. Amantadine was able to reverse most of these catatonic episodes. In another phase of the thesis, we conducted a trial in Wistar rats treated with amantadine, in an animal model of schizophrenia. The Amantadina was able to partially reverse the symptoms caused by ketamine, despite an increase in mitochondrial complexes, with the significance remains unclear. It was also carried out a pilot study of the use of amantadine in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms, and we achieved a good response of selected patients. This initial study led to a double-blind randomized placebo controlled trial which is under way with expected completion in 2012. Finally, our findings have shown that amantadine is a drug of unique properties that should be better investigated because it has an important role in a group of patients who are refractory to more traditional medications. Amantadine could also be a future hope to prevent neuronal degeneration and a course for dementia in these refractory patients.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Pacientes com doenÃa de Parkinson (DP) desenvolvem freqÃentemente flutuaÃÃes motoras com perda de beneficio terapÃutico. A levodopa permanece como agente dopaminÃrgico mais efetivo, entretanto, apÃs alguns anos de tratamento observa-se geralmente flutuaÃÃes motoras e discinesias. A ocorrÃncia destas complicaÃÃes à responsÃvel por incapacidade e constituem desafio terapÃutico. PublicaÃÃes recentes tÃm sugerido que a amantadina, inicialmente prescrita como uma substÃncia com atividade antiviral, poderia reduzir as discinesias em pacientes com DP. A disfunÃÃo orofarÃngea tambÃm à freqÃentemente observada em pacientes com DP e à posteriormente uma causa de aspiraÃÃo silenciosa que conduz a pneumonia e eventualmente morte. Neste estudo, avaliamos o efeito da amantadina nas discinesias e flutuaÃÃes motoras induzidas por levodopa em pacientes com DP. Utilizamos desenho duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Durante o estudo foram randomizados 20 pacientes, tendo 16 completado o protocolo conforme o planejado. No grupo tratado com amantadina, foi observada reduÃÃo da duraÃÃo da discinesia (p=0.037). NÃo foram relatadas, nem observadas reaÃÃes adversas apÃs uso da amantadina. Neste estudo observou-se uma reduÃÃo das dicinesias nos pacientes tratados com amantadina. Foram avaliados 15 pacientes com DP e portadores de discinesia induzida por levodopa, 12 pacientes com DP sem discinesias, e 7 controles. Os pacientes com DP e discinesia apresentaram eficiÃncia de deglutiÃÃo semelhante ao grupo controle. A eficiÃncia da deglutiÃÃo foi significativamente menor no grupo de pacientes com DP sem discinesia do que no grupo controle (p=0,02). EpisÃdios de aspiraÃÃo foram observados em apenas um paciente. De acordo com este estudo, a presenÃa de discinesia nÃo foi associada a piora da funÃÃo orofarÃngea dos pacientes com DP, o que reforÃa o conceito que outros sistemas diferentes do dopaminÃrgico possam estar envolvidos na gÃnese da disfunÃÃo orofarÃngea na DP / Patients presenting with ParkinsonÂs disease (PD) frequently develop motor fluctuations and loss of therapeutic benefit. Levodopa is the most effective dopaminergic agent, however, after some years of treatment motor fluctuations and dyskinesias are commonly observed. These complications are a source of disability and a therapeutic challenge. Previous studies have shown that amantadine, initially prescribed as an anti-viral substance, potentially reduce dyskinesia in PD patients. Oropharyngeal dysfunction are also frequently seen in PD patients. The latter is a cause of unsuspected aspiration leading to pneumonia and eventually death. Presently, we evaluated the effects of amantadine on daytime fluctuations and dyskinesia in PD. We performed a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Twenty PD cases were randomized and 16 finished the study. In those treated with amantadine, a reduction of the duration of dyskinesia was observed (P=0,037). In this study, adverse drug reactions were not registered. We conclude that a reduction of dyskinesia was associated with the use of amantadine in PD patients. We have also studied the oropharyngeal function through videofluorocopy. We evaluated 15 patients with PD presenting dyskinesia, 12 cases with PD without dyskinesia and 7 age-matched control. Patients with PD and dyskinesias had oropharyngeal swallowing efficiency similar to control. Patients with PD and without dyskinesia had a significant reduction of oropharyngeal swallowing efficiency in relation to control (P=0,02). Silent aspiration was observed in only one case. According to this study, dyskinesia was not associated with worsening of oropharyngeal function in PD which reinforce the concept that other systems different from dopamine may be involved in the genesis of oropharyngeal dysfunction in PD.