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Efeito da reposição com melatonina no processo de reparo após reimplante dentário em ratos pinealectomizados: análise histomorfométrica

Ribeiro, Eduardo Dias [UNESP] 16 June 2015 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2015-09-17T15:26:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-06-16. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:45:26Z : No. of bitstreams: 1 000846983.pdf: 1998057 bytes, checksum: 465421852efb89556f28f4da7523a386 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Com o intuito de melhorar o prognóstico dos dentes reimplantados, vários fatores locais foram estudados, culminando com a elaboração de um protocolo de tratamento. No entanto, pouco tem sido estudado em relação aos fatores sistêmicos. Uma dessas condições é a deficiência da melatonina, que pode ocorrer em pessoas com hábitos noturnos. Com o objetivo de estudar o processo de reparo do reimplante dentário em ratos pinealectomizados com ou sem reposição da melatonina, foram utilizados 40 ratos divididos em 4 grupos de 10 animais. Grupo 1 (C): animais não pinealectomizados e submetidos ao reimplante do incisivo superior direito. Grupo 2 (PNX): animais pinealectomizados e submetidos ao reimplante dentário. Grupo 3 (PNX-M): animais pinealectomizados, submetidos ao reimplante e com suplementação de melatonina. Grupo 4 (M): animais não pinealectomizados, submetidos ao reimplante e com suplementação de melatonina. Após 47 dias, os animais foram eutanasiados e as peças contendo os dentes foram processadas para obtenção de lâminas que foram coradas em hematoxilina e eosina para análise histológica e morfométrica. Analisou-se, quantificou-se e comparou-se a ocorrência de reabsorção inflamatória, reabsorção por substituição, anquilose e reparo por ligamento periodontal. Encontrou-se que os grupos C e PNX foram os mais acometidos por reabsorção radicular (reabsorção total) (p = 0,0001). O grupo M foi o menos acometido pela reabsorção inflamatória (p = 0,0001). O grupo PNX-M foi o menos acometido pela reabsorção por substituição (p = 0,0029). O grupo PNX foi o que apresentou a menor ocorrência de reparo por ligamento periodontal (p = 0,0001). O grupo M foi o que apresentou melhores resultados de reinserção do ligamento periodontal (p = 0,0001)... / In order to improve the prognosis of tooth replantation, several local factors were studied, seeking the development of a treatment protocol. However, little is known with regard to systemic factors. One such condition is the absence of melatonin, which can occur in people with nocturnal habits. In order to study the repair process of tooth replantation in pinealectomized rats with or without replacement of melatonin, 40 rats were divided into 4 groups of 10 animals. Group 1 (C): no pinealectomized animals and underwent replantation of right upper incisor. Group 2 (PNX): pinealectomized animals and submitted to the dental replantation. Group 3 (PNX-M): pinealectomized animals, submitted to replantation and melatonin supplementation. Group 4 (M): no pinealectomized animals, submitted to replantation and melatonin supplementation. After 47 days, the animals were euthanized and specimens containing the teeth were processed for obtaining blades that are stained with hematoxylin and eosin for histomorphological analysis. It was analyzed and quantified the occurrence of inflammatory resorption, replacement resorption, ankylosis and repair of periodontal ligament. It was found that the C and PNX groups were the most affected by root resorption (total resorption) (p = 0.0001). Group M was the least affected by inflammatory resorption (p = 0.0001). The PNX-M group was the least affected by the replacement resorption (p = 0.0029). The PNX group was presented the lower occurrence of periodontal ligament (p = 0.0001). Group M showed the best results of reintegration of the periodontal ligament (p = 0.0001)...
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Desenvolvimento de estratégias para investigar a localização e efeitos de fármacos incorporados em membranas lipídicas

Lima, Vânia Rodrigues de January 2009 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-24T09:33:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 265552.pdf: 4089605 bytes, checksum: b62e984b87a5730d8ab9d8787fafbc0c (MD5) / Este trabalho propõe estratégias para caracterizar alterações causadas por melatonina e vincristina na dinâmica e topologia de modelos de membranas contendo fosfatidilcolina. A influência de melatonina em lipossomas foi caracterizada por ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia de fluorescência e calorimetria de varredura diferencial (DSC). As medidas demonstraram que a melatonina induziu a um aumento da fluidez da membrana, e indicaram a localização da molécula na interface da mesma. O efeito de melatonina em filmes de Langmuir foi observado através de medidas em cuba de Langmuir e microscopia no ângulo de Brewster (BAM). Tal análise indicou um aumento na área, bem como uma redução na espessura da membrana, sugerindo um aumento de fluidez. A microscopia de força atômica (AFM) foi usada para caracterizar o efeito de melatonina em membranas suportadas em mica. Neste modelo, a melatonina reduziu a fluidez dos lipídios, o que pode ter sido influenciado por forças de interação mica-membrana. Os efeitos de vincristina foram estudados em lipossomas. Medidas de RMN, fluorescência e DSC indicaram que a vincristina induziu a desordem nas membranas, e que se localiza na região apolar dos lipídios. Este trabalho pode contribuir para maior compreensão dos mecanismos de ação dos fármacos e para o desenvolvimento de formas farmacêuticas mais eficientes no tratamento de doenças.
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Estudo do mecanismo de ação antidepressiva e antinociceptiva da melatonina em camundongos

Mantovani, Michela January 2003 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-20T18:40:59Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O presente estudo investigou o efeito da melatonina em modelos animais de depressão e nocicepção e o seu mecanismo de ação em camundongos. A melatonina nas doses de 0,1-30 mg/kg, i.p. e 0,001-0,1 nmol/sítio, i.c.v. reduziu significativamente o tempo de imobilidade no teste da suspensão da cauda (TSC), sem alterar a atividade locomotora no campo aberto. O efeito antidepressivo da melatonina (1 mg/kg, i.p.) foi completamente prevenido pelo pré-tratamento dos animais com ioimbina (1 mg/kg, i.p., antagoninsta a2-adrenérgico), haloperidol (0,2 mg/kg, i.p., antagonista dopaminérgico não seletivo), sulpirida (50 mg/kg, antagonista D2-dopaminérgico), PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias consecutivos, inibidor da síntese de serotonina), metisergida (2 mg/kg, i.p., antagonista 5-HT não seletivo), ciproheptadina (3 mg/kg, i.p., antagonista 5-HT2), cetanserina (5 mg/kg, i.p., antagonista 5-HT2A), metoclopramida (1 mg/kg, i.p., antagonista 5-HT3), pindolol (32 mg/kg, i.p., bloqueador b-adrenérgico com atividade antagonista 5-HT1A/5-HT1B), GMP (250 mg/kg, i.p., nucleotídeo que antagoniza várias ações induzidas pela ativação do receptor NMDA), ácido ascórbico (100 mg/kg, i.p., neuromodulador que age como antagonista NMDA), L-arginina (750 mg/kg, i.p., precursor de óxido nítrico), SNAP (25 µg/sítio, i.c.v., doador de óxido nítrico), naloxona (1 mg/kg, i.p., antagonista opióide não seletivo), naltrindol (3 mg/kg, i.p., antagonista de receptores d-opióides), DIPPA (1 mg/kg, i.p. 48 horas antes, antagonista seletivo dos receptores ?-opióides), prazosim (50 µg/sítio, i.c.v., antagonista de receptores MT3 da melatonina) e com luzindol (10 µg/sítio, i.c.v., antagonista de receptores MT2 da melatonina). Por outro lado, o efeito antidepressivo da melatonina no TSC não foi afetado pelo pré-tratamento com prazosim (62,5 mg/kg, i.p., antagonista a1-adrenérgico), D-arginina (750 mg/kg, i.p., isômero inativo da L-arginina) ou após adrenalectomia bilateral. Além disso, doses sub-ativas de apomorfina (0,5 mg/kg, i.p., agonista D2-dopaminérgico), pindolol (32 mg/kg, i.p.), cetanserina (5 mg/kg, i.p.), MK-801 (0,001 mg/kg, i.p., antagonista não competitivo do receptor NMDA), cetamina (0,1 mg/kg, i.p., antagonista não competitivo do receptor NMDA), cloreto de zinco (5 mg/kg, i.p., inibidor do receptor NMDA) e de imipramina (0,1 mg/kg, i.p., inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina) apresentaram efeito sinérgico com uma dose sub-ativa de melatonina (0,01 ou 0,001 mg/kg, i.p.). A administração de dose não-ativa de melatonina (100 mg/kg, i.p.) reverteu significativamente o efeito anti-imobilidade do MK-801 (0,01 mg/kg, i.p.), da cetamina (1 mg/kg, i.p.) e do cloreto de zinco (10 mg/kg, i.p.), mas não o da imipramina (15 mg/kg, i.p.) no TSC.
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Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico / New aspects of antiepileptic drugs action : antioxidant effects and modulation of cholinergic and dopaminergic systems

Oliveira, Aline de Albuquerque January 2010 (has links)
OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico. 2010. 226 f. Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-24T12:16:34Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) Previous issue date: 2010 / Levetiracetam (LEV), a new antiepileptic drug, shows efficacy in the treatment of additional seizures and in experimental models. Clonazepam (CNZP) is a benzodiazepine used to treat myoclonic seizures and generalized seizures. Melatonin (MEL), the pineal hormone, shows anticonvulsant activity in several animal models. To investigate new mechanisms related to the effects of these drugs, comparative study was conducted, from the analysis of the influence of pretreatment with LEV, CNZP or MEL on the oxidative stress and neuronal modulation of neurotransmitter systems (cholinergic and dopaminergic) during seizures induced by pilocarpine (400mg/Kg; P400). Male Swiss mice, 25-30g received LEV, 200 mg / kg, CNZP, 0.5 mg / kg or MEL, 25mg/kg, ip (doses chosen from the dose-response curves) 30min before P400. Hippocampus and striatum were removed for neurochemical analysis. In vitro experiments, where brain homogenates were incubated with drugs under study (50, 100 ou 200g/mL) also allowed us to analyze changes in oxidative stress after induction of heat shock and also the density of muscarinic receptors in the hippocampus. Studies on the muscarinic modulation demonstrated that pretreatment with LEV, CNZP or MEL resulted in lower oxotremorina induced tremors and increased acetylcholinesterase activity in the hippocampus. LEV and CNZP altered the binding of hippocampal muscarinic receptors in vivo, reversing the P400-induced downregulation and in vitro tests showed changes in hippocampal muscarinic binding by previous incubation with LEV, CNZP or MEL. The binding assays also showed a downregulation of hippocampal D2 receptors in treated animals LEV, CNZP or pretreated with MEL before P400. Analyses to investigate the antioxidant activity of LEV and CNZP and role of antioxidative action of MEL in the protection against seizures propose that the association with vitamin E increased the anticonvulsant effects of all studied drugs. The prior administration of LEV, MEL or CNZP before P400, reversed the increased levels of lipid peroxidation and nitrite-nitrate and normalized the activity of catalase and the physiological levels of the antioxidant glutathione in the hippocampus and / or striatum. According to in vitro experiments, increased lipid peroxidation, levels of nitrite-nitrate and catalase activity in brain homogenates subjected to thermal shock were significantly altered by incubation with LEV, CNZP or MEL, where these drugs were able to reduce the levels of MDA, nitrite-nitrate, and also stabilize the activity of catalase, enhancing thus the endogenous antioxidant enzyme activity and the ability to inactivate free radicals.Thus, the study suggests a modulatory action exerted by LEV, CNZP and MEL on the functioning of muscarinic and dopaminergic systems in the central nervous system as an alternative mechanism to protect against seizures in the model P400, and the participation of direct and indirect antioxidant properties of these drugs, through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. / Levetiracetam (LEV), nova droga antiepiléptica, apresenta eficácia na terapia adicional das convulsões e em modelos experimentais. Clonazepam (CNZP) é um benzodiazepínico utilizado no tratamento de convulsões mioclônicas e crises generalizadas. Melatonina (MEL), hormônio pineal, demonstra atividade anticonvulsivante em diversos modelos animais. Objetivando investigar novos mecanismos relacionados aos efeitos dessas drogas, foi realizado estudo comparativo, a partir da análise da influência do pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL sobre o estresse oxidativo neuronal e sobre a modulação de sistemas de neurotransmissão (colinérgico e dopaminérgico) durante as convulsões induzidas por pilocarpina (400mg/Kg; P400). Camundongos Swiss, machos, 25-30g receberam LEV, 200 mg/Kg, CNZP, 0,5mg/Kg ou MEL, 25mg/Kg, i.p., (doses escolhidas à partir de curvas dose-resposta) 30min antes de P400. Hipocampo e corpo estriado foram removidos para as análises neuroquímicas. Experimentos in vitro, onde homogenatos cerebrais foram incubados com as drogas em estudo (50, 100 ou 200g/mL), também permitiram analisar alterações no estresse oxidativo após a indução de choque térmico e, ainda, a densidade de receptores muscarínicos no hipocampo. Os estudos sobre os efeitos sobre o sistema de neurotransmissores colinérgicos demonstraram que o pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL causou redução nos tremores induzidos por oxotremorina e elevou a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo. LEV e CNZP alteraram o binding dos receptores muscarínicos hipocampais in vivo, revertendo a downregulation induzida por P400, e ensaios in vitro demostraram alteração no binding muscarínico hipocampal pela prévia incubação com LEV, CNZP ou MEL. Os ensaios de binding demonstraram, ainda, a downregulation dos receptores D2 hipocampais nos animais tratados LEV, CNZP ou pré-tratados com MEL antes de P400. As análises para investigação da atividade antioxidante de LEV e CNZP e do papel da ação antioxidativa da MEL na proteção contra as convulsões permitiram observar que a associação com vitamina E potencializou os efeitos anticonvulsivantes de todas as drogas estudas. A administração prévia de LEV, CNZP ou MEL, antes de P400, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica e nitrito-nitrato e normalizou a atividade da catalase e os níveis fisiológicos do antioxidante glutationa em hipocampo e/ou corpo estriado. Nos experimentos de stress oxidativo in vitro, o aumento da peroxidação lípídica, dos níveis de nitrito-nitrato e da atividade da catalase nos homogenatos cerebrais submetidos ao choque térmico, foram alterados de forma significativa pela incubação prévia com LEV, CNZP ou MEL, onde estas drogas foram capazes de reduzir os níveis de MDA, de nitrito-nitrato e, ainda, estabilizar a atividade da catalase, potencializando, assim, a atividade enzimática antioxidante endógena e a capacidade de inativação de radicais livres. Dessa forma, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por LEV, CNZP e MEL sobre o funcionamento dos sistemas muscarínico e dopaminérgico, em nível central, como mecanismo alternativo para a proteção contra as convulsões no modelo de P400, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessas drogas, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.
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Estudo dos efeitos da melatonina sobre a função pulmonar e a qualidade do sono na asma / Study of effects of Melatonin on pulmonary function and quality of sleep in asthma

Campos, Francineide Lima January 2004 (has links)
CAMPOS, Francineide Lima. Estudo dos efeitos da melatonina sobre a função pulmonar e a qualidade do sono na asma. 2004. 117 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-12-18T11:21:46Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_flcampos.pdf: 424066 bytes, checksum: 87901ddbc2e0c4b9f3aec5a54e931c67 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-12-19T13:35:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_flcampos.pdf: 424066 bytes, checksum: 87901ddbc2e0c4b9f3aec5a54e931c67 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-19T13:35:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_flcampos.pdf: 424066 bytes, checksum: 87901ddbc2e0c4b9f3aec5a54e931c67 (MD5) Previous issue date: 2004 / Disturbed sleep is common in asthma and impairs quality of life in these patients. Melatonin has sleep-inducing activity and reportedly affects smooth muscle tone and inflammation. The aim of this study was to evaluate the effect of melatonin on sleep in female patients with stable mild and moderate asthma. Twenty consecutive patients were recruited into the study. After a two-week run-in period, they were randomized to receive melatonin 3 mg (n= 10) or placebo for four weeks. Sleep quality and daytime somnolence were assessed by the Pittsburgh Sleep Quality Index and the Epworth Sleepiness Scale, respectively. Pulmonary function was assessed by spirometry. Use of relief medication, asthma symptoms and morning and evening peak expiratory flow rate (PEFR) were recorded daily. Melatonin treatment, but not placebo, significantly improved subjective quality of sleep (p = 0,034), sleep latency (p = 0.031), sleep duration (p = 0,034), sleep disturbances (p = 0,034), daytime dysfunction (p = 0,025) and subjective daytime somnolence (p = 0,028). No significant difference in asthma symptoms, use of relief medication and daily PEFR was found between the two groups. We conclude that melatonin can improve sleep in patients with asthma without significantly affecting pulmonary function or asthma symptoms. Further studies looking into long-term effects of melatonin on airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness are needed before melatonin can be safely recommended in asthmatic patients. / Alterações do sono são comuns na asma, dificultando o manuseio desta condição e reduzindo a qualidade de vida dos seus portadores. A melatonina (MLT) possui ação indutora do sono e apresenta baixa incidência de efeitos adversos. Existem relatos de que a MLT também possui ação sobre o tônus da musculatura lisa e exerce atividade imunomoduladora, potencialmente úteis no tratamento da asma. O objetivo principal deste estudo foi avaliar os efeitos da administração noturna da MLT sobre o sono e a função pulmonar de pacientes com asma persistente leve e moderada. O estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e duração total de seis semanas. Vinte pacientes do sexo feminino foram submetidas a um período de pré-tratamento de duas semanas com beclometasona na dose de 1000 mcg/dia e salbutamol quando necessário, ambos por via inalatória. Após esse período, foram randomizadas para receber MLT na dose de 3 mg (n= 10) ou placebo (n= 10) duas horas antes do horário habitual de sono, por quatro semanas. A qualidade do sono e a sonolência diurna foram avaliadas pelo Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh (IQSP) e pela Escala de Sonolência de Epworth (ESE) respectivamente, enquanto a função pulmonar foi avaliada por espirometria. Foram realizadas medidas domiciliares diurnas e noturnas do pico de fluxo expiratório. Um registro diário de sintomas de asma e de uso de broncodilatador inalatório foi mantido durante todo o período. Após a fase de tratamento, a qualidade do sono, a sonolência diurna e a função pulmonar foram reavaliadas. Os resultados demonstram que o grupo que utilizou a MLT, ao contrário do grupo placebo, apresentou melhora da qualidade subjetiva do sono (p= 0,034), da latência do sono (p= 0,031), da duração do sono (p= 0,034), dos distúrbios do sono (p= 0,034), das disfunções diurnas (p= 0,025) e do grau de sonolência diurna subjetiva (p= 0,028). Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada nos sintomas de asma, no uso de broncodilatador para alívio de sintomas e nas medidas diárias de PFE entre os grupos MLT e placebo. Em conclusão, a MLT melhora a qualidade do sono e reduz a sonolência diurna em pacientes com asma persistente leve e moderada, sem produzir efeitos detectáveis sobre sintomas ou sobre a função pulmonar. Estudos adicionais sobre os efeitos a longo prazo da MLT na inflamação das vias aéreas e na hiper-responsividade brônquica, são necessários antes que esta substância possa ser recomendada com segurança em pacientes asmáticos.
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Estudos in vitro sobre a atividade antioxidante, antimutagenica e potencial de risco da melatonina

Fanan, Simone 16 April 1999 (has links)
Orientador: Maria Edwiges Hoffmann / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-25T13:25:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fanan_Simone_M.pdf: 3709051 bytes, checksum: f6eaf9d25517cc0dc4912e984bd7a64a (MD5) Previous issue date: 1999 / Resumo: A melatonina, honnônio produzido pela glândula pineal, apresenta um gr-ande interesse na atualidade, devido à demonstração de sua ação antioxidante tanto in vitro como in vivo. Neste trabalho, foi investigado o potencial de risco genético e toxicológico da melatonina em culturas de células, e sua atividade antimutagênica. A mutagenicidade da melatonina foi determinada pelo teste de Ames, na presença e na ausência de ativação metabólica (fração S9), nas linhagens de Salmonella typhimurium TA97, Tal00 e TA102. A exposição das culturas por 30 minutos, à diferentes concentrações de melatonina (29-1160 _g/placa) não induziu nenhum aumento significativo do número de colônias revertentes, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. A melatonina mostrou, também, uma reversão dose-dependente (29 ¿ 232 _g/placa) dos efeitos mutagênicos causados pelo H2O2 (0,5 mM), na linhagem T A1O2. A atividade citotóxica da melatonina para fibroblastos de hamster chinês (linhagem V79) foi determinada pela medida de seus efeitos sobre a viabilidade e proliferação celular. A melatonina não alterou a viabilidade celular, medida pela redução do MTT, na faixa de concentração entre 0,0001 a 1 mM. A exposição das células por 30 minutos a diferentes concentrações de melatonina (0,01 - 5 mM) não causou inibição significativa do crescimento celular, no período de 24 horas subsequente ao tratamento. Entretanto, a exposição das células por 24 horas a concentrações de melatonina entre 0,5 a 5 mM causou inibição significativa do crescimento celular, de fonna dependente da dose. A melatonina mostrou ser um antioxidante altamente eficiente em solução, inibindo a oxidação degradativa da desoxirribose, induzida pelo sistema H2O2/Fe+3/NTA, de forma dependente da dose. Este hormônio foi 10 vezes mais eficiente que a glutationa e 200 vezes mais que o manitol, ao sequestrar os radicais hidroxila. Porém, o trolox foi 15 vezes mais eficaz que a melatonina. Entretanto, ao avaliar crescimento celular em fibroblastos V79, a melatonina (0,001 mM) mostrou uma proteção apenas parcial (50+ 7%) do efeito inibitório induzido por H2_ (50 µM). Contudo, a melatonina não protegeu a membrana mitocondrial de fibroblastos V79 contra os ataques dos oxidantes H2O2 e HPC (2,5 mM), como demonstrado pela ausência de proteção no ensaio do MTT. Já em eritrócitos humanos, ela mostrou ser um antioxidante eficiente contra a peroxidação lipídica, induzida pelo H2O2 (5 mM), apresentando um efeito protetor dose-dependente. Estes resultados indicam que a melatonina não é mutagênica e, além disso, inibe a mutação induzida pela H2O2 . A análise da toxicidade da melatonina pelas células V79 mostrou que a melatonina é citotóxica somente quando presente em altas concentrações e por tempo prolongado. A melatonina mostrou ser um eficiente antioxidante em sistema livre de células, em cultura de fibroblastos V79 apresentou proteção apenas parcial contra os efeitos da H2O2 . Entretanto, em eritrócitos mostrou eficiente proteção contra danos de membrana induzidos por este oxidante / Abstract: The melatonin, hormone produced 1>y the pineal gland,presents _ great interest at the present time due to the demonstration of its antioxidant action as in vitro as in vivo. In this work, the potential of toxicological risk of the melatonin was investigated in bacterias and in mammal cells,and its antioxidant activity was examined in cell tree systems, in human fibroblast V79 and in erythrocyte. The mutagenicity of the melatonin was determined by Ames Test, in the presence and in the absence of metabolic activation (S9-traction), in the strains of Salmonella typhimurium TA97, TA100 and TA102. The exposition of cultures by 30 minutes, to different melatonin concentrations (29 to 1,160 µg/plate) didn't induce any significant increase of the number of reverted colonies, after 48 hours of cultivation, so much in the presence as in the absence of metabolic activation. The melatonin also showed, a dose dependent reversion (29 to 232 µg/plate) ofthe mutagenics effects caused by the hydrogen peroxide (0.5 mM), in the TA102 straip.. Theçytotmric activity of the melatonin to V79 Chinese hamster fibroblasts was determined by the measure of its effects on proliferation. The melatonin didn't chage the cellular viability mesured by the reduction of MTT, in the concentration range trom 0.0001 to 1 mM. The exposition of the cells for 30 minutes to different melatonin concentrations (0.01 -5 mM) didn't caus_significant iphibitionof the cellular growth, in the period of subsequent 24 hours of treatment. However, the exposition of the cells for 24 hours to increasing melatonin concentrations between 0.5 and 5 mM, caused significant inhibition in the cellular growth, in dependent way of the dose. The .melatonin,showed to be ahighly efficient antioxidant in solution, inhibiting thedegradative oxidation of the deoxyribose, induced by the system H2O2/Fe3+/NTA, in a dependent way to the dose. This honnone was more than 10 times efficient than the glutathione and 200 times more efficient than the manit04 when scaveng the hydroxil radical. Even so, the trolox was more than 15 times effective than the melatonin. However, when evaluating cellular growth in fibroblasts V79, the melatonin just showed a partial protection (50+ 7%) ofthe inhibition effect induced by H2O2 (50µM), in _low concentration (0.001 mM). However, the melatonin up to lmM didn't protect the mitochondrional membrane of fibroblasts V79 against the attacks of the hydrogen peroxide and cumene hydroperoxide (2.5 mM), as demonstrated by the absence of protection related to the inhibition of the MTT reduction induced by these oxidizers. Yet in human erythrocytes, it showed to be an efficient antioxidant against lipid peroxidation, induced in the membrane by hydrogen peroxide (5 mM), presenting a dose-dependent protecting effect. These results indicate that melatonin is not mutagenic; besides, it inhibits mutations induced by H2O2 . The analysis of melatonin toxicity through the cells V79 showed that melatonin is citotoxic, on1y when it is present in high concentrations, for a long time. Melatonin showed to be na efficient antioxidant in a cell ftee system, but in cultures of fibroblasts V79 it showed just a partial protection against the effects of H2O2 . However, in erythrocytes, it showed an efficient protection against membrane injuries caused by this oxidant / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Ciências Biológicas
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Papel de moduladores da via das quinureninas na reversão de sintomas e alterações neuroquímicas tipo-esquizofrenia induzidos pela administração repetida de cetamina em camundongos / The role of kynurenines pathway modulators in the reversal of schizophrenia-like behavioral and neurochemical changes induced by ketamine in mice

Araújo, Tatiane da Silva 01 July 2015 (has links)
ARAÚJO, T. S. Papel de moduladores da via das quinureninas na reversão de sintomas e alterações neuroquímicas tipo-esquizofrenia induzidos pela administração repetida de cetamina em camundongos. 2015. 74 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-04T13:34:01Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_tsaraujo.pdf: 634933 bytes, checksum: 1318d933983983396256f572d4c93c41 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-04T13:34:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_tsaraujo.pdf: 634933 bytes, checksum: 1318d933983983396256f572d4c93c41 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-04T13:34:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_tsaraujo.pdf: 634933 bytes, checksum: 1318d933983983396256f572d4c93c41 (MD5) Previous issue date: 2015-07-01 / Schizophrenia is a serious and disabling mental disorder. The pathophysiology is little known and has limitations in drug therapy. Evidence suggests that alterations in the immune system would be associated with schizophrenia by an imbalance in the metabolism of tryptophan through kynurenine pathway and an increase in the production of kynurenic acid. This study investigated the effect of kynurenines pathway modulators in the reversal of schizophrenia-like behavioral and neurochemical changes induced by ketamine in mice. Adult male mice received saline or ketamine for 14 days, and the 8th to the 14th day, additionally received 1-methyl-d-tryptophan (20 or 40 mg / kg), risperidone (0.25 mg / kg) both intraperitoneally, or melatonin (15mg / kg) orally administered 30 minutes later. Schizophrenia-like symptoms were assessed by pre-pulse inhibition (PPI) and locomotor activity, social preference and Y-maze. Oxidative changes (reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation), nitrite levels, inflammatory alterations (myeloperoxidase) and cytokines levels (IL-6 and IL-4) were measured in the prefrontal cortex, hippocampus and the striatum. The result of behavioral tests showed that ketamine promoted the deficit in sensorimotor filter, increased locomotor activity, social interaction, decreased and prejudice work memory. All of these parameters were prevented and reversed by the administration of 1-methyl-D-triptophan (20 or 40 mg/kg), risperidone (0.25mg/kg) and melatonin (15 mg/kg). Ketamine has also promoted an increase in lipid peroxidation, decrease in GSH levels, increased levels of nitrite, inflammatory changes indicated by myeloperoxidase and alterations in levels of proinflammatory (IL-6) and anti-inflammatory (IL-4) cytokines. Accordingly, 1-methyl-d-tryptophan, melatonin and risperidone were able to reverse those changes, except in IL-4 levels. The results suggest that these drugs act like immunomodulators of tryptophan metabolism in kynurenines pathway. / A esquizofrenia é um transtorno mental grave e incapacitante com fisiopatologia pouco conhecida e limitações na terapia farmacológica. Este transtorno mental é considerado uma síndrome pela presença de vários sintomas, como sintomas positivos (delírios e alucinações), negativos (isolamento social) e cognitivos (déficits de memória de trabalho), sendo os dois últimos com terapia farmacológica ainda não satisfatória. Evidências apontam para a participação de alterações oxidativas e imunológicas na fisiopatologia da esquizofrenia. Em modelo animal pela administração repetida de cetamina, um antagonista de receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) ocorrem alterações como redução de glutationa reduzida (GSH) e aumento de peroxidação lipídica, bem como aumento de citocinas pró-inflamatórias em áreas cerebrais como córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE). Uma das alterações presentes na esquizofrenia e ainda pouco estudada está relacionada ao desequilíbrio no metabolismo no triptofano pela via das quinureninas com aumento na produção de ácido quinurênico, um inibidor dos receptores do tipo NMDA. Duas enzimas chave nesta via são a indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) e a triptofano dioxigenase (TDO). Assim, nosso estudo investigou o papel do inibidor de IDO, 1-metil-d-triptofano e do inibidor de TDO, melatonina na reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas tipo-esquizofrenia induzidas por cetamina em camundongos. Camundongos Swiss machos adultos receberam solução salina ou cetamina por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente 1-metil-d-triptofano (20 ou 40mg/kg, i.p.), melatonina (15mg/kg, p.o.) ou risperidona (0,25mg/kg, i.p.), usada como antipsicóticos padrão, 30 minutos após salina ou cetamina. Sintomas tipo-esquizofrenia foram avaliados através dos teste de inibição pré-pulso e atividade locomotora (sintomas positivos), preferência social (sintomas negativos) e labirinto em y (sintomas cognitivos). Alterações oxidativas pelos testes de GSH, peroxidação lipídica e níveis de nitrito, alterações inflamatórias através da atividade de mieloperoxidase e níveis de citocinas IL-6 e IL-4 foram medidos no CPF, HC e no CE. Os resultados dos testes comportamentais mostraram que a cetamina promoveu um déficit no filtro sensório-motor, aumento da atividade locomotora, diminuição da interação social e prejuízo na memória de trabalho compatíveis com um fenótipo comportamental tipo-esquizofrenia. Praticamente todos esses parâmetros foram revertidos pela administração de 1-metil-d-triptofano ou melatonina. A risperidona, por sua vez, não conseguiu reverter as alterações no teste do labirinto em Y. Com relação às alterações neuroquímicas a cetamina também promoveu um aumento da peroxidação lipídica, diminuição dos níveis de GSH, aumento dos níveis de nitrito (em CE), aumento na atividade da mieloperoxidase e aumento de citocinas de Th2 como IL-6 e IL-4. Seguindo a mesma linha dos resultados comportamentais, 1-metil-d-triptofano, melatonina e risperidona foram capazes de reverter tais alterações. Os resultados encontrados sugerem que possivelmente essas drogas imunomoduladoras do metabolismo do triptofano na via nas quinureninas podem vir a ser promissoras no tratamento da esquizofrenia.
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Estresse oxidativo mitocondrial, morte celular e efeito de ligantes de imunofilinas em modelos para a doença de Parkinson

Sousa, Solange Carvalho de 18 August 2004 (has links)
Orientador: Roger Frigerio Castilho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:32:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sousa_SolangeCarvalhode_D.pdf: 8647096 bytes, checksum: 0aa4779081afe1b1db010e8af36ac579 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: Concentrações micromolares de Ca2+ (>10 uM)estimularam fortemente a liberação de espécies reativas de oxigênio (EROs) em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato tratadas com rotenona. O estímulo proporcionado pelo Ca2+na liberação de EROs foi associado à peroxidação lipídica de membrana e diretamente correlacionado ao grau de inibição do complexo I por rotenona. Entretanto, Ca2+ não estimulou o aumento da liberação mitocondrial de EROs na presença do inibidor do complexo I 1-metil-4-fenilpiridinium. Ciclosporina A não teve efeito na liberação mitocondrial de EROs, indicando que a permeabilidade mitocondrial transitória não está envolvida neste processo...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Micromolar Ca2+ concentration (>10 uM) strongly stimulated the release of reactive oxygen species (ROS) in rotenone-treated isolated rat forebrain mitochondria. Ca2+-stimulated mitochondrial ROS release was associated with membrane lipid peroxidation and was directly correlated with the degree of complex I inhibition by rotenone. However, Ca2+did not increase mitochondrial ROS release in the presence of the complex I inhibitor l-methil-4phenylpyridinium. Cyclosporin A had no effect on mitochondrial ROS release, indicating that mitochondrial permeability transition is not involved in this process...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas
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Efeito da melatonina na sobrevivencia de motoneuronios espinhais e regeneração axonal em ratos neonatos

Dantas, Debora Vieira 18 November 2004 (has links)
Orientador: Francesco Langone / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-04T02:02:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dantas_DeboraVieira_M.pdf: 1313691 bytes, checksum: 12797636b284572d6b6ce933313c2da8 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: A morte neuronal pode ser induzida em roedores nas primeiras semanas neonatal após a axotomia pelo esmagamento ou secção do nervo periférico. Tem-se aventada a hipótese de que a interrupção do aporte de fatores neurotróficos, sintetizados pelas células alvo seja a principal causa da morte destas células. Acredita-se que a ausência desses fatores favoreça a ocorrência de reações intracelulares, levando ao aumento da produção de radicais livres e conseqüente morte celular. A par desses relatos sugere-se que os motoneurônios tornam-se mais vulneráveis aos efeitos excitotóxicos na privação desses agentes neurotróficos. Assim, diferentes substâncias antioxidantes e inibidoras da biossíntese de radicais livres vêm sendo testadas em diferentes modelos experimentais no intuito de promover a sobrevivência das células neuronais e regeneração axonal após processo lesivo. Recentemente, evidenciou-se importante efeito antioxidante da melatonina em diversos sistemas biológicos. Por sua natureza altamente lipofílica, tem fácil acesso ao sistema nervoso central, onde foi demonstrada sua capacidade de inibir a ação de radicais livres induzida por substâncias oxidantes em ratos adultos. Experimentos realizados em nosso laboratório mostraram que a melatonina, administrada na dose de 1,0mg/Kg exerceu eficaz ação neuroprotetora sobre os motoneurônios axotomizados em ratos neonatos (P2). Com objetivo de melhor compreender a participação desta substância neuroprotetora durante o tratamento prolongado com a mesma, técnicas de marcação retrógrada foram utilizadas para identificação e contagem do grupamento motor do nervo ciático. Foi obtido um número maior de motoneurônios marcados com traçador retrógrado nos animais tratados com melatonina após 30 e 60 dias pós-lesão. Análises quantitativas foram realizadas nos axônios regenerados do nervo tibial. Verificamos que a ação neuroprotetora capacitou os neurônios sobreviventes a acelerar o processo de regeneração de suas fibras mielínicas após o esmagamento, quando os diferentes tempos de sobrevida foram comparados. Porém, não houve diferença significativa no número computado de axônios entre os animais tratados com melatonina ou veículo após 23 e 53 dias de lesão. Observamos que a melatonina e sua ação contra a formação de radicais livres não foi capaz de manter um número significativo de motoneurônios sobreviventes quando comparado aos animais normais / Abstract: Neuronal death can be induced in rats in the early postnatal period after peripheral nerve crush or transection. Peripheral neurotrophic support interruption might facilitate intracellular reactions which increases production of free radicals by the demised cells, leading to neuronal cell death. Many reports suggest that motoneurons become vulnerable to excitotoxic effects due to deficiency of neurotrophic factors provision. Consequently, different types of antioxidants substances and/or inhibitors of free radicals biosynthesis have been tested in different experimental models in order to promote survival and regeneration of motoneurons after lesion. Recently, an important antioxidant effect of melatonin was observed in several biological systems. Given that melatonin is a lipophilic molecule, it can effortlessly break the hematoencephalic barrier and reach the central nervous system, where it¿s capacity on inhibit free radicals action induced by oxidant substances on adult rats was demonstrated. Our own previous experiments showed the effective neuroprotective action of melatonin (1,0mg/Kg, sc) on axotomised motoneurons of newborn rats. To investigate the later protective role of melatonin, retrograde labeling techniques were performed after axotomy for identification and counting of neurons from the motor pool of the sciatic nerve. A significant number of labeled cells were found in animals treated with the neurohormone after 30 and 60 days postlesion. The quantitative analysis of regenerating axons in tibial nerve verified that melatonin¿s neuroprotective action allowed the surviving neurons to accelerate the regeneration process of their myelinated fibres after crush. However, there was no significant difference on the number of axons between vehicle and melatonin treated animals after 23 and 53 days postlesion. We also observed that the efficacy of melatonin against free radicals production was not able to maintain a considerable number of surviving motoneurons, when compared to normal animals / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular
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Comunicação inter-orgão ativada pela melatonina promove o controle da gliconeogênese / Melatonin-induced activation of hypothalamic AKT activates an inter-organ communication leading to suppression of hepatic gluconeogenesis

Faria, Juliana de Almeida 21 August 2018 (has links)
Orientador: Gabriel Forato Anhê / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T11:52:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Faria_JulianadeAlmeida_M.pdf: 3166901 bytes, checksum: d6395a9feadc0393429b22df87066881 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O aumento da produção hepática de glicose (PHG) é o principal componente que contribui para os elevados valores da glicemia de jejum em indivíduos obesos com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). ...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The increase in hepatic glucose production (HGP) is the main component that contributes to high values of fasting glucose levels in obese individuals with diabetes mellitus type 2 (DM2). ...Note: The complete abstract is available with the full electronic document / Mestrado / Farmacologia / Mestra em Farmacologia

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