A convulsão é um evento em que os neurônios sofrem descargas elétricas excessivas e anormais e pode estar envolvido com uma excessiva atividade glutamatérgica. Embora existam controversas na literatura sobre os efeitos dos glicocorticóides no metabolismo glutamatérgico, o efeito anticonvulsivante dessas drogas é conhecido há décadas. Esse trabalho investigou os efeitos da dexametasona (um glicocorticóide) em camundongos submetidos a um modelo de convulsão induzida pelo ácido quinolínico em parâmetros tais como a latência e a duração das convulsões bem como na captação cerebral de glutamato. A dexametasona preveniu a convulsão em 48% dos animais e diminuiu o tempo de duração das convulsões. Além disso, a dexametasona reverteu a baixa captação de glutamato causada pela convulsão induzida pelo ácido quinolínico, tanto nos animais protegidos (que não convulsionaram) como nos animais que sofreram convulsão. Esses resultados indicam que a dexametasona é um fármaco anticonvulsivante contra a hiper-estimulação do sistema glutamatérgico e que o envolvimento desse sistema em convulsões necessita ser melhor estudado. / Seizure episode is an event where the neurons undergo excessive and abnormal electric discharge and may involve an excessive brain glutamatergic activity. Although there are some controversial in the literature about the glucocorticoids effects on glutamate activity, these drugs have been used for decades to treat seizures. This work investigated the effect of dexamethasone on seizures induced by i.c.v. administration of quinolinic acid (that causes overstimulation of the glutamatergic system) on parameters such time latency and duration of seizures, as well as on brain glutamate uptake. Dexamethasone prevented seizures in 48% mice and decreased the time duration of seizures. Furthermore, dexamethasone reverted the decrease of glutamate uptake caused by quinolinic acid-induced seizures, both in mice presenting (not protected) or not (protected) seizures. These results indicate that dexamethasone is an anticonvulsant drug against overstimulation of the glutamatergic system and that the glutamatergic system parameters involved in these actions need further investigations.

A prostaglandina E2 (PGE2) é quantitativamente a principal prostaglandina produzida no cérebro de mamíferos, e existem evidências que ela facilita as convulsões induzidas por pentilenetetrazol (PTZ). Contudo, o papel dos receptores para PGE2 (EPs) no desenvolvimento de convulsões ainda não é conhecido, tampouco os mecanismos moleculares envolvidos na facilitação das convulsões por estes agentes. No presente trabalho investigamos se ligantes seletivos de receptores EP alteram as convulsões comportamentais e eletrográficas induzidas por PTZ em ratos Wistar adultos. Antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) e EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.), e o agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 100 pmol, i.c.v.) aumentaram a latência para as convulsões clônicas e tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ. Em conjunto, estes dados constituem evidência farmacológica do envolvimento dos receptores EP na indução e/ou manutenção das convulsões induzidas por PTZ. Considerando que níveis aumentados de PGE2 e diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase são achados comuns em diversas condições excitotóxicas, incluindo convulsões, também investigamos se estes eventos estão relacionados. A hipótese testada foi de que a PGE2 diminui a atividade da Na+,K+-ATPase no hipocampo de ratos. Os resultados obtidos mostraram que a incubação de fatias de hipocampo de ratos com PGE2 (0.1-10 µM) por 30 minutos diminui a atividade da Na+,K+-ATPase de maneira dependente de concentração. O efeito inibitório da PGE2 não ocorreu em homogeneizados de hipocampo, sugerindo que a integridade celular é necessária para que tal efeito ocorra. O efeito inibitório da PGE2 sobre a Na+,K+-ATPasenão se mostrou relacionado com alterações no conteúdo da subunidade α na membrana plasmática, ou total.. O efeito inibitório da PGE2 (1 µM) sobre a atividade da Na+,K+-ATPase foi prevenido pela incubação com antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 µM), EP3 (L-826266, 1 µM) e EP4 (L-161982, 1 µM). Por outro lado, a incubação com um agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 0.1-10 µM) aumentou a atividade da enzima de maneira dependente de concentração, mas não preveniu o efeito inibitório da PGE2. A incubação das fatias de hipocampo com inibidores da proteína cinase A (PKA; H-89, 1 µM) e proteína cinase C (PKC; GF-109203X, 300 nM) preveniram a diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase induzida por PGE2, sugerindo o envolvimento destas proteínas cinases na diminuição da atividade ATPásica. Além disso, a incubação com PGE2 aumentou a fosforilação do resíduo de serina 943 da subunidade α, um resíduo crucial para a regulação da atividade desta enzima. A diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase por PGE2 também foi observada in vivo, implicando este evento como um possível mecanismo pelo qual aumenta a excitabilidade cerebral em condições inflamatórias. Mais do que isso, ele pode se constituir no mecanismo molecular pelo qual os receptores EP facilitam as convulsões induzidas por PTZ e, provavelmente, por outros agentes convulsivantes. Embora mais estudos sejam necessarios para determinar o potencial anticonvulsivante dos ligantes de receptores EP, estes receptores podem se constituir em um novo alvo para o desenvolvimento de agentes anticonvulsivantes. / Prostaglandin E2 (PGE2) is quantitatively one of the major prostaglandins synthesized in mammalian brain, and there is evidence that it facilitates pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures. However, the role of PGE2 receptors (EPs) in the development of seizures has not been evaluated to date. In the current study we investigated whether selective EP ligands alter PTZ-induced seizures in adult male Wistar rats by electrographic methods. Selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) and EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.) receptors, and the selective EP2 agonist butaprost (100 pmol, i.c.v.) increased the latency for clonic and generalized tonic-clonic seizures induced by PTZ. These data constitute pharmacological evidence supporting a role for EPs in the seizures induced by PTZ. Considering that both increased brain PGE2 levels and decreased Na+,K+-ATPase activity are common findings in excitotoxic conditions, we decided to investigate whether these biological events are related. It was hypothesized that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in rat hippocampus. It was found that incubation of adult rat hippocampal slices with PGE2 (0.1-10 µM, for 30 min) decreased Na+,K+-ATPase activity in a concentration-dependent manner. However, PGE2 did not alter Na+,K+-ATPase activity if added to hippocampal homogenates. The inhibitory effect of PGE2 on Na+,K+-ATPase activity was not related to a decrease in the total or plasma membrane immunocontent of the catalytic α subunit of Na+,K+-ATPase. We found that the inhibitory effect of PGE2 (1 µM) on Na+,K+-ATPase activity was receptor-mediated, as incubation with selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 lM), EP3 (L-826266, 1 lM) or EP4 (L-161982, 1 µM) receptors prevented the PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. On the other hand, incubation with the selective EP2 agonist (butaprost, 0.1-10 µM) increased enzyme activity per se in a concentration-dependent manner, but did not prevent the inhibitory effect of PGE2. Incubation with a protein kinase A (PKA) inhibitor (H-89, 1 µM) and a protein kinase C (PKC) inhibitor (GF-109203X, 300 nM) also prevented PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. Accordingly, PGE2 increased phosphorylation of Ser943 at the α subunit, a critical residue for regulation of enzyme activity. Importantly, we also found that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in vivo. Our results imply Na+,K+-ATPase as a target for PGE2-mediated signaling, which may underlie PGE2-induced increase of brain excitability and modulation of PTZ-induced seizures. Although more studies are necessary to fully evaluate the anticonvulsant role these compounds and their use in the clinics, EP receptors may represent new targets for drug development for convulsive disorders.

NASCIMENTO, Nathalia Liberato. Estudo do efeito da administração aguda e repetida do óleo essencial de Alpinia zerumbet (OEAZ) em modelos animais de convulsão. 2013. 115 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-11T12:32:18Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_nlnascimento.pdf: 1586362 bytes, checksum: c6c89c58dc4ea2035737856f564c8874 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-11T12:33:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_nlnascimento.pdf: 1586362 bytes, checksum: c6c89c58dc4ea2035737856f564c8874 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-11T12:33:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_nlnascimento.pdf: 1586362 bytes, checksum: c6c89c58dc4ea2035737856f564c8874 (MD5) Previous issue date: 2013 / According to the World Health Organization (WHO, 2011), epilepsy is one of the most common serious neurological diseases, affecting over 50 million people worldwide. The main clinical manifestation of some epilepsy is seizures. Seizures can be studied in animal models by using different stimuli. The pentylenetetrazol (PTZ) is a GABA antagonist that mimics absence seizures and tonic-clonic seizure in humans. The Strychnine blocks the inhibitory response of glycine, which acts via a receptor which resembles the GABAA receptor. The Pilocarpine (PILO) is a cholinergic agonist that mimics temporal lobe epilepsy in humans. The Electroshock (ECS) is a procedure which consists in induces the generalized seizures by the passage of electric current through the brain. Alpinia zerumbet, family zingiberacea is a specie known in Brazil as colony, showing significant CNS depressant effects already studied by our research group. The present study aims to investigate the effects of acute and repeated administration of the essential oil of Alpinia zerumbet (OEAZ) in animal models of seizures in mice (males) intraperitoneally at doses of 100 and 200 mg / kg. OEAZ in the acute treatment model PTZ 85 mg / kg, showed neuroprotective effect both in seizure latency (LC) and in death latency (ML), only at dose 100 mg / kg. On the other hand, when using model ESTRIC in acute treatment, both doses studied showed anticonvulsant effect. In a model of acute PILO none of doses offered any neuroprotective effect. In ECS was observed anticonvulsant effect with respect to reducing the time of stretching, at both doses, compared to the control. However, after repeated administration for five days the OEAZ showed anticonvulsant effects in all parameters of all tests seizure-inducing studied, prolonging LC and LM when compared with the control group, this action may be directly related to the constituents of the oil, as monoterpenes. / Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS, 2011), a epilepsia é uma das mais comuns doenças neurológicas graves, afetando mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. A principal manifestação clínica de algumas epilepsias é a convulsão. Esta pode ser estudada em modelos animais pelo uso de diferentes estímulos. O Pentilenotetrazol (PTZ) é um antagonista GABA que mimetiza crise de ausência e convulsões do tipo tônico-clônica em humanos. A Estricnina bloqueia a resposta inibitória da glicina, que age através de um receptor que se assemelha ao receptor GABAA. A Pilocarpina (PILO) é um agonista colinérgico que mimetiza epilepsia do lobo temporal em humanos. O Eletrochoque (ECS) é um procedimento que consiste na indução de convulsões generalizadas pela passagem de corrente elétrica pelo cérebro. Alpinia zerumbet, da família zingiberacea é uma espécie conhecida no Brasil por colônia que vem mostrando importantes efeitos depressores no SNC já estudados por nosso grupo de pesquisa. O presente trabalho tem como objetivo investigar os efeitos da administração aguda e repetida do óleo essencial de Alpinia zerumbet (OEAZ) em modelos animais de convulsão em camundongos (machos) por via intraperitoneal nas doses de 100 e 200 mg/Kg. OEAZ em tratamento agudo no modelo de PTZ 85 mg/kg, apresentou efeito neuroprotetor, tanto em latência de convulsão (LC) quanto em latência de morte (LM), apenas na dose 100 mg/kg. Já em modelo de ESTRIC, em tratamento agudo, as duas doses estudadas mostraram efeito anticonvulsivante. Em modelo de PILO agudo nenhuma das doses ofereceu qualquer efeito neuroprotetor. No ECS, observa-se efeito anticonvulsivante, com relação à redução no tempo de estiramento, em ambas as doses comparadas ao controle. No entanto, após administração repetida por cinco dias o OEAZ apresentou efeitos anticonvulsivantes em todos os parâmetros analisados de todos os testes de indução de convulsão, prolongando LC e LM com relação ao grupo controle, podendo esta ação estar diretamente ligada aos constituintes do óleo, como monoterpenos.

OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Efeitos do levetiracetam no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina em camundongos. 2005. 153 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-05T13:01:34Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:36:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:36:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) Previous issue date: 2005 / Levetiracetam (LEV) is a new antiepileptic drug effective as adjunctive therapy for partial seizures and in experimental models of seizures, including pilocarpine-induced seizures in rodents. Objectifying to clarify if anticonvulsant activity of LEV occurs near cholinergic muscarinic alterations, adult male mice received LEV injections before muscarinic agonists’ administration. Pretreatment with LEV (30, 50, 100 or 200 mg/Kg, i.p.) increased the latency of seizures, latency of status epilepticus and latency of death on the seizure model induced by pilocarpine, 400 mg/Kg, s.c. (P400). LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) pretreatment abolished seizures in 53% (20/38) of the animals; reduced status epilepticus appearance in 58% (22/38); increased death’s latency in 116% compared to P400 group; protected 61% (23/38) of the animals from death and also reduced the intensity of tremors induced by oxotremorine (0,5 mg/kg, i.p). [3H]-N-methylscopolamine binding assays in mice hippocampus showed that LEV200 pretreatment reverts the downregulation on muscarinic acetylcholine receptors (mAChR), induced by P400 administration, bringing back these density values to control ones (0,9% NaCl, i.p.). However, subtype-specific binding assays revealed that P400 and LEV200 alone treatments results in M1 and M2 subtypes decrease, respectively. The agonist-like behavior of LEV200 on the inhibitory M2 mAChR subtype, observed in this work, could contribute to explain the reduction on oxotremorine-induced tremors and the delay on pilocarpine-induced seizures, by an increase in the attenuation of neuronal activity mediated by the M1 receptors. [3H]-spiroperidol binding assays also showed a downregulation of dopaminergic D2 receptors, induced by LEV200 alone treatment. Although this effect was reverted on P400 presence, maybe it posses some influence on LEV200 protective effect, since the stimulation of these receptors can reduce the intensity of pilocarpine induced-seizures. Objectifying to investigate if LEV’ mechanism of action also involves anti-oxidant proprieties, neurochemical analysis were carried out in hippocampus and striatum and showed that P400 produced an increased lipid peroxidation in hippocampus, main epileptogenic focus on cholinergic agents induced-seizures, demonstrating and confirming the involvement of free radical oxygen injury in the P400 induced brain injury. However, LEV200 pretreatment abolished this increase, bringing lipid peroxidation levels back to normal values, suggesting an anti-oxidative property of LEV. Our finds also showed a decrease of nitrite levels and stabilization of catalase activity in hippocampus and striatum, beyond an increase on reduced glutathione levels on hippocampus, induced by LEV200 treatment before P400 administration. In this way, the anti-oxidative action of LEV was showed in several stages involved on oxidative injury, suggesting a novel mechanism of its protector effects. / O levetiracetam (LEV) é uma nova droga antiepiléptica, com eficácia na terapia adicional das convulsões parciais e em vários modelos experimentais de convulsão, inclusive nas convulsões induzidas por pilocarpina em roedores. Objetivando investigar se o mecanismo de ação anticonvulsivante do LEV está relacionado a alterações no sistema colinérgico muscarínico, camundongos machos adultos receberam injeções de LEV uma hora antes da administração de agonistas muscarínicos. O pré-tratamento com LEV (30, 50, 100 ou 200 mg/Kg, i.p.) aumentou significativamente as latências de convulsão, de estatus epilepticus e de morte no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina, 400 mg/Kg, s.c. (P400). O pré-tratamento com LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) levou à ausência de convulsões em 53% (20/38) dos animais; reduziu a ocorrência de estatus epilepticus em 58% (22/38); aumentou a latência de morte em 116% comparada ao grupo P400; protegeu 61% (23/38) dos animais da morte e, ainda, reduziu a intensidade dos tremores induzidos por oxotremorina (0,5 mg/kg, i.p). Ensaios de binding com [3H]-N-metilescopolamina em hipocampo mostraram que o pré-tratamento com LEV200 reverte a downregulation dos receptores muscarínicos de acetilcolina, induzida por P400, normalizando a densidade desses receptores. Todavia, ensaios para subtipos específicos de receptores muscarínicos revelaram que a administração de P400 ou LEV200, isoladamente, resulta em downregulation dos subtipos M1 e M2, respectivamente. A ação agonista-símile do LEV nos receptores pré-sinápticos inibitórios M2, observada no presente estudo, poderia contribuir para explicar a redução nos tremores induzidos por oxotremorina e o retardo na instalação das convulsões induzidas por P400, através da atenuação da atividade neuronal mediada pelos receptores M1. Ensaios de binding com [3H]-espiroperidol demonstraram uma downregulation dos receptores dopaminérgicos D2, induzida pela administração isolada de LEV200. Embora esse efeito tenha sido revertido na presença de P400, talvez possua alguma influência na ação protetora oferecida por LEV200, considerando que a estimulação desses receptores reduz a intensidade das convulsões induzidas pela pilocarpina. Objetivando investigar se o efeito protetor demonstrado pelo LEV envolve propriedades antioxidantes, análises neuroquímicas foram realizadas em hipocampo e corpo estriado. A administração de P400 aumentou a ocorrência de peroxidação lipídica no hipocampo, considerado principal foco de instalação das convulsões provocadas por agentes colinérgicos, demonstrando e confirmando o envolvimento de espécies deletérias na injúria cerebral produzida por esse modelo de convulsões. O pré-tratamento com LEV200 reverteu esse efeito, fornecendo indícios de uma atividade antioxidante dessa droga. Nossos estudos também mostraram uma diminuição da produção de nitrito e estabilização da atividade da catalase no hipocampo e corpo estriado e o aumento dos níveis de glutationa reduzida no hipocampo, decorrentes do tratamento com LEV antes de P400. A ação antioxidante do LEV foi evidenciada em várias etapas envolvidas no processo de dano oxidativo, sugerindo um novo mecanismo através do qual essa droga poderia exercer seus efeitos protetores.

NASCIMENTO, Viviane da Silva. Estudo do processo convulsivo e das ações da nimodipina no modelo de convulsão com pilocarpina em ratos jovens. 2005. 151 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-17T13:04:06Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-18T13:02:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-18T13:02:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_vsnascimento.pdf: 885895 bytes, checksum: 95e7993f9f8fb7345c73714877705af6 (MD5) Previous issue date: 2005 / Behavioral and neurochemical studies were carried out with 21 days-old rats pretreated or not with nimodipine (10 or 30mg/Kg, i.p.) on pilocarpine-induced seizures (400mg/Kg, s.c.) to investigate the mechanism involved in the acute phase of seizures and the effects of nimodipine on seizures. The behavioral studies showed peripheral cholinergic signs, stereotyped movements, convulsions, status epilepticus in all animals and death in less degree after administration of P400, and the pretreatment with nimodipine reduced convulsions, the latency of first convulsion and death. Neurochemical studies in striatum showed levels increased of lipid peroxidation, nitrite and catalase activity, and nimodipine reverted this effect. Biochemical studies showed that striatum cholinergic and dopaminergic receptors in young rats were decreased after observation period, while the Kd values decreased only in D2 dopaminergics receptors. P400 decreased dopamine and serotonin levels and their metabolites DOPAC and 5-HIAA, respectively; otherwise, the dopaminergic HVA metabolite was increased. In this time, the pretreatment with nimodipine decreased dopaminergic metabolite and increased serotonergic, HVA and 5-HIAA, respectively. Our results showed that young animals are sensitive to epileptogenic stimuli, but they are relatively resistant to death, and nimodipine exhibited a protective effect on the pilocarpine-induced seizures. However, the knowledge of seizures physiopathology and effects of nimodipine on seizures should be better investigated. / Estudos comportamentais e neuroquímicos foram realizados em ratos com 21 dias de idade, através do pré-tratamento ou não com nimodipina (10 ou 30mg/Kg, i.p.) e administração de pilocarpina (400mg/Kg, s.c., P400), a fim de investigar o mecanismo da fase aguda do processo convulsivo e os efeitos da nimodipina nas convulsões. Os animais foram observados durante 1h e logo depois sacrificados. Os estudos comportamentais mostraram que P400, produziu sinais colinérgicos periféricos (SCP), movimentos estereotipados (ME), convulsões e estado epiléptico em todos os animais, todavia o índice de morte foi em torno de 30%. O pré-tratamento com nimodipina não alterou os SCP e ME, mas diminuiu o índice de convulsões e aumentou as latências da primeira convulsão e morte. Os estudos neuroquímicos em corpo estriado, após 1h da administração de P400, revelaram um aumento nos níveis de peroxidação lipídica, produção de nitrito e atividade da catalase, e esses efeitos foram revertidos pelo pré-tratamento com nimodipina. A densidade dos receptores colinérgicos (M1+M2) e dopaminérgicos (D1 e D2) apresentou-se diminuída, enquanto a constante de dissociação (Kd) foi diminuída apenas nos receptores D2. P400 reduziu a concentração das monoaminas dopamina (DA) e serotonina (5-HT), e de seus respectivos metabólitos, 3,4 ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) e ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), enquanto nos níveis do metabólito dopaminérgico, ácido homovanílico (HVA), foi observado um aumento. Por sua vez, o pré-tratamento com nimodipina nas convulsões com P400 resultou em uma redução do metabólito dopaminérgico e aumento do metabólito serotonérgico, HVA e 5-HIAA, respectivamente. Nossos estudos mostram que os animais imaturos são susceptíveis às convulsões, mas apresentam uma certa resistência à morte durante o processo convulsivo, e que a nimodipina exerce uma atividade protetora minimizando as convulsões induzidas por P400. Contudo, o conhecimento da fisiopatologia da convulsão e a identificação dos efeitos da nimodipina nas convulsões devem ser melhor investigados para facilitar o conhecimento dos fatores inerentes à epilepsia e ações da nimodipina no processo convulsivo.

OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico. 2010. 226 f. Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-24T12:16:34Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-30T14:15:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_aaoliveira.pdf: 1905151 bytes, checksum: 5a3c42f87a2c8501b7f87b20e80b6991 (MD5) Previous issue date: 2010 / Levetiracetam (LEV), a new antiepileptic drug, shows efficacy in the treatment of additional seizures and in experimental models. Clonazepam (CNZP) is a benzodiazepine used to treat myoclonic seizures and generalized seizures. Melatonin (MEL), the pineal hormone, shows anticonvulsant activity in several animal models. To investigate new mechanisms related to the effects of these drugs, comparative study was conducted, from the analysis of the influence of pretreatment with LEV, CNZP or MEL on the oxidative stress and neuronal modulation of neurotransmitter systems (cholinergic and dopaminergic) during seizures induced by pilocarpine (400mg/Kg; P400). Male Swiss mice, 25-30g received LEV, 200 mg / kg, CNZP, 0.5 mg / kg or MEL, 25mg/kg, ip (doses chosen from the dose-response curves) 30min before P400. Hippocampus and striatum were removed for neurochemical analysis. In vitro experiments, where brain homogenates were incubated with drugs under study (50, 100 ou 200g/mL) also allowed us to analyze changes in oxidative stress after induction of heat shock and also the density of muscarinic receptors in the hippocampus. Studies on the muscarinic modulation demonstrated that pretreatment with LEV, CNZP or MEL resulted in lower oxotremorina induced tremors and increased acetylcholinesterase activity in the hippocampus. LEV and CNZP altered the binding of hippocampal muscarinic receptors in vivo, reversing the P400-induced downregulation and in vitro tests showed changes in hippocampal muscarinic binding by previous incubation with LEV, CNZP or MEL. The binding assays also showed a downregulation of hippocampal D2 receptors in treated animals LEV, CNZP or pretreated with MEL before P400. Analyses to investigate the antioxidant activity of LEV and CNZP and role of antioxidative action of MEL in the protection against seizures propose that the association with vitamin E increased the anticonvulsant effects of all studied drugs. The prior administration of LEV, MEL or CNZP before P400, reversed the increased levels of lipid peroxidation and nitrite-nitrate and normalized the activity of catalase and the physiological levels of the antioxidant glutathione in the hippocampus and / or striatum. According to in vitro experiments, increased lipid peroxidation, levels of nitrite-nitrate and catalase activity in brain homogenates subjected to thermal shock were significantly altered by incubation with LEV, CNZP or MEL, where these drugs were able to reduce the levels of MDA, nitrite-nitrate, and also stabilize the activity of catalase, enhancing thus the endogenous antioxidant enzyme activity and the ability to inactivate free radicals.Thus, the study suggests a modulatory action exerted by LEV, CNZP and MEL on the functioning of muscarinic and dopaminergic systems in the central nervous system as an alternative mechanism to protect against seizures in the model P400, and the participation of direct and indirect antioxidant properties of these drugs, through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress. / Levetiracetam (LEV), nova droga antiepiléptica, apresenta eficácia na terapia adicional das convulsões e em modelos experimentais. Clonazepam (CNZP) é um benzodiazepínico utilizado no tratamento de convulsões mioclônicas e crises generalizadas. Melatonina (MEL), hormônio pineal, demonstra atividade anticonvulsivante em diversos modelos animais. Objetivando investigar novos mecanismos relacionados aos efeitos dessas drogas, foi realizado estudo comparativo, a partir da análise da influência do pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL sobre o estresse oxidativo neuronal e sobre a modulação de sistemas de neurotransmissão (colinérgico e dopaminérgico) durante as convulsões induzidas por pilocarpina (400mg/Kg; P400). Camundongos Swiss, machos, 25-30g receberam LEV, 200 mg/Kg, CNZP, 0,5mg/Kg ou MEL, 25mg/Kg, i.p., (doses escolhidas à partir de curvas dose-resposta) 30min antes de P400. Hipocampo e corpo estriado foram removidos para as análises neuroquímicas. Experimentos in vitro, onde homogenatos cerebrais foram incubados com as drogas em estudo (50, 100 ou 200g/mL), também permitiram analisar alterações no estresse oxidativo após a indução de choque térmico e, ainda, a densidade de receptores muscarínicos no hipocampo. Os estudos sobre os efeitos sobre o sistema de neurotransmissores colinérgicos demonstraram que o pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL causou redução nos tremores induzidos por oxotremorina e elevou a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo. LEV e CNZP alteraram o binding dos receptores muscarínicos hipocampais in vivo, revertendo a downregulation induzida por P400, e ensaios in vitro demostraram alteração no binding muscarínico hipocampal pela prévia incubação com LEV, CNZP ou MEL. Os ensaios de binding demonstraram, ainda, a downregulation dos receptores D2 hipocampais nos animais tratados LEV, CNZP ou pré-tratados com MEL antes de P400. As análises para investigação da atividade antioxidante de LEV e CNZP e do papel da ação antioxidativa da MEL na proteção contra as convulsões permitiram observar que a associação com vitamina E potencializou os efeitos anticonvulsivantes de todas as drogas estudas. A administração prévia de LEV, CNZP ou MEL, antes de P400, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica e nitrito-nitrato e normalizou a atividade da catalase e os níveis fisiológicos do antioxidante glutationa em hipocampo e/ou corpo estriado. Nos experimentos de stress oxidativo in vitro, o aumento da peroxidação lípídica, dos níveis de nitrito-nitrato e da atividade da catalase nos homogenatos cerebrais submetidos ao choque térmico, foram alterados de forma significativa pela incubação prévia com LEV, CNZP ou MEL, onde estas drogas foram capazes de reduzir os níveis de MDA, de nitrito-nitrato e, ainda, estabilizar a atividade da catalase, potencializando, assim, a atividade enzimática antioxidante endógena e a capacidade de inativação de radicais livres. Dessa forma, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por LEV, CNZP e MEL sobre o funcionamento dos sistemas muscarínico e dopaminérgico, em nível central, como mecanismo alternativo para a proteção contra as convulsões no modelo de P400, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessas drogas, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.

SILVA, Maria Izabel Gomes. Investigação dos efeitos centrais e gastroprotetores do isopulegol em camundongos. 2009. 243 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-14T16:35:24Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-14T16:35:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-14T16:35:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_migsilva.pdf: 7210745 bytes, checksum: ba3ab6a16d459d79dba8068e9c11b328 (MD5) Previous issue date: 2009 / Isopulegol is a monoterpene alcohol present in the essential oils of various plants, and has been used in the manufacture of fragrances with blossom compositions. In order to investigate its effects on animal models of CNS actions, isopulegol was administered to male Swiss mice at single doses of 25 and 50 mg/kg 30 (i.p.) or 60 min (p.o.) before the experiments. Control animals received vehicle (saline 0.9% in 0.3% Tween). For investigating the involvement of GABAA/BZP system, flumazenil was utilized 15 min before the treatments. Monoamines and their metabolites concentration were also investigated in striatum of mice after acute administration of isopulegol. The results in EMP and hole board tests suggest possible anxiolytic-like effects from isopulegol, which were reversed by flumazenil pretreatment, indicating probable positive modulation of benzodiazepine-sensitive GABAA receptors. The anxiolytic-like effects were not accompanied by sedation, as reduced locomotion was not observed in open field test. Parameters observed in the forced swimming, tail suspension and pentobarbital sleeping time tests support the idea that isopulegol possibly presents depressant activity on the CNS. The observed central effects were corroborated by DA and NE decreased levels (without changes in 5-HT levels). In order to verify whether isopulegol would be able to exert any protector effect in PTZ-induced convulsions, mice received isopulegol (25, 50, 100 and 200 mg/kg, i.p. or p.o.) or vehicle before PTZ (99 mg/kg, s.c.). The involvement of GABAA/BZP receptors was also investigated by flumazenil pretreatment. Also, it was evaluated whether antioxidant properties from isopulegol would be related to its possible anticonvulsant effect. Results showed that isopulegol (100 and 200 mg/kg) presented anticonvulsant and bioprotective effects against PTZ-induced convulsions. At 100 and 200 mg/kg doses, isopulegol induced marked sedative effect (decreased locomotion in open field test). Flumazenil pretreatment decreased the prolongation of convulsion latency induced by isopulegol, suggesting a possible involvement of direct activation of benzodiazepine site of GABAA. Isopulegol also significantly prevented PTZinduced increase in lipid peroxidation, preserved catalase activity in normal levels, and prevented the PTZ-induced loss of GSH in hippocampus of mice. In order to investigate whether isopulegol would be able to promote gastroprotective effects in ethanol- and indomethacin-induced gastric ulcer models, mice received isopulegol (25, 50, 100 and 200 mg/kg, p.o.) before ethanol (0.2 mL, p.o.) or indomethacin (20 mg/kg, p.o.). A histopathological assessment of stomachs was conducted, as well as possible mechanisms involved in gastroprotective action were also investigated. Isopulegol presented significant gastroprotective effect in both ethanol- and indomethacin-induced ulcer models. This effect was corroborated by the histopathological assay, which showed that pretreatment with isopulegol was able to inhibit the ethanol-induced microscopically alterations. The pretreatment with indomethacin and glibenclamide was able to reverse the gastroprotection induced by isopulegol. The PTZ-induced loss of GSH in stomachs and liver was also preserved by pretreatment with isopulegol. These results suggest that the gastroprotective effects induced by isopulegol appear to be mediated, at least in part, by endogenous prostaglandins, K+ATP channel opening and antioxidant proprieties related to GSH increased. / O isopulegol é um monoterpeno álcool presente no óleo essencial de diversas plantas aromáticas, e tem sido utilizado na manufatura de perfumes com composições florais. No presente estudo, inicialmente, foi realizado um screenig farmacológico de ação central para a investigação de possíveis alterações comportamentais induzidas pelo isopulegol. Camundongos Swiss machos foram tratados com isopulegol (25 e 50 mg/kg) ou veículo (salina a 0,9% em Tween 0,3%) 30 (i.p.) ou 60 min (v.o.) antes dos experimentos. Flumazenil foi utilizado 15 min antes dos tratamentos com o intuito de investigar a participação dos receptores GABAA/BZD nas ações do isopulegol. A concentração de monoaminas e seus metabólitos foi também verificada em corpo estriado após a administração aguda de isopulegol. Os resultados dos testes do LCE e hole board sugerem que o isopulegol apresenta provável efeito ansiolítico, o qual está relacionado, pelo menos em parte, à modulação positiva dos receptores GABAA/BZP. Esse efeito não foi acompanhado de ação sedativa em baixas doses, o que foi evidenciado pela ausência de diminuição de ALE no teste do campo aberto. Os parâmetros observados no teste do nado forçado, suspensão da cauda e tempo de sono induzido por pentobarbital sugerem que o isopulegol apresenta possível efeito depressor do SNC. Os efeitos centrais observados foram corroborados por uma redução na concentração de DA e NA, mas não de 5-HT. Com o objetivo de investigar o potencial anticonvulsivante do isopulegol, camundongos foram pré-tratados com isopulegol (25, 50, 100 e 200 mg/kg, i.p. ou v.o.) ou veículo antes de serem expostos ao modelo de convulsão induzida por PTZ (99 mg/kg, s.c.). A participação dos receptores GABAA/BZD (utilizando a administração prévia de flumazenil), bem como se uma possível atividade antioxidante estaria envolvida nas ações anticonvulsivantes do isopulegol, foram também investigadas. O isopulegol (100 e 200 mg/kg) apresentou significante atividade anticonvulsivante e bioprotetora contra convulsões induzidas pelo PTZ. Nessas doses, a administração de isopulegol induziu acentuado efeito sedativo (diminuição da ALE em campo aberto). A ação anticonvulsivante observada foi, possivelmente, relacionada à modulação dos receptores GABAA/BZP, uma vez que o prétratamento com flumazenil reverteu o prolongamento da latência para as convulsões induzidas pelo isopulegol. Propriedades antioxidantes também foram relacionadas ao efeito anticonvulsivante, desde que o isopulegol preveniu a peroxidação lipídica, preservou a atividade da catalase e reverteu a redução do conteúdo de GSH induzida pelo PTZ. Com o objetivo de investigar o potencial gastroprotetor do isopulegol em modelo de úlcera gástrica induzida por etanol e indometacina, os animais receberam isopulegol (25, 50, 100 e 200 mg/kg, v.o.) antes do etanol (0,2 mL, v.o.) ou indometacina (20 mg/kg, v.o.). Uma análise histopatológica de amostras dos estômagos foi realizada, bem como possíveis mecanismos de ação foram também investigados. O isopulegol (100 e 200 mg/kg) apresentou significante efeito gastroprotetor em ambos os modelos de úlcera induzida por etanol e indometacina, ação esta corroborada pelo estudo histopatológico. Observou-se que o pré-tratamento dos animais com indometacina e glibenclamida reverteu a gastroproteção induzida pelo isopulegol. O conteúdo de GSH também foi preservado pela administração prévia do isopulegol. Esses resultados sugerem que o efeito gastroprotetor do isopulegol parece ser mediado, pelo menos em parte, pelas prostaglandinas endógenas, pela abertura dos canais de KATP e por propriedades antioxidantes referentes ao aumento do conteúdo de GSH.

A prostaglandina E2 (PGE2) é quantitativamente a principal prostaglandina produzida no cérebro de mamíferos, e existem evidências que ela facilita as convulsões induzidas por pentilenetetrazol (PTZ). Contudo, o papel dos receptores para PGE2 (EPs) no desenvolvimento de convulsões ainda não é conhecido, tampouco os mecanismos moleculares envolvidos na facilitação das convulsões por estes agentes. No presente trabalho investigamos se ligantes seletivos de receptores EP alteram as convulsões comportamentais e eletrográficas induzidas por PTZ em ratos Wistar adultos. Antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) e EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.), e o agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 100 pmol, i.c.v.) aumentaram a latência para as convulsões clônicas e tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ. Em conjunto, estes dados constituem evidência farmacológica do envolvimento dos receptores EP na indução e/ou manutenção das convulsões induzidas por PTZ. Considerando que níveis aumentados de PGE2 e diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase são achados comuns em diversas condições excitotóxicas, incluindo convulsões, também investigamos se estes eventos estão relacionados. A hipótese testada foi de que a PGE2 diminui a atividade da Na+,K+-ATPase no hipocampo de ratos. Os resultados obtidos mostraram que a incubação de fatias de hipocampo de ratos com PGE2 (0.1-10 µM) por 30 minutos diminui a atividade da Na+,K+-ATPase de maneira dependente de concentração. O efeito inibitório da PGE2 não ocorreu em homogeneizados de hipocampo, sugerindo que a integridade celular é necessária para que tal efeito ocorra. O efeito inibitório da PGE2 sobre a Na+,K+-ATPasenão se mostrou relacionado com alterações no conteúdo da subunidade α na membrana plasmática, ou total.. O efeito inibitório da PGE2 (1 µM) sobre a atividade da Na+,K+-ATPase foi prevenido pela incubação com antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 µM), EP3 (L-826266, 1 µM) e EP4 (L-161982, 1 µM). Por outro lado, a incubação com um agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 0.1-10 µM) aumentou a atividade da enzima de maneira dependente de concentração, mas não preveniu o efeito inibitório da PGE2. A incubação das fatias de hipocampo com inibidores da proteína cinase A (PKA; H-89, 1 µM) e proteína cinase C (PKC; GF-109203X, 300 nM) preveniram a diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase induzida por PGE2, sugerindo o envolvimento destas proteínas cinases na diminuição da atividade ATPásica. Além disso, a incubação com PGE2 aumentou a fosforilação do resíduo de serina 943 da subunidade α, um resíduo crucial para a regulação da atividade desta enzima. A diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase por PGE2 também foi observada in vivo, implicando este evento como um possível mecanismo pelo qual aumenta a excitabilidade cerebral em condições inflamatórias. Mais do que isso, ele pode se constituir no mecanismo molecular pelo qual os receptores EP facilitam as convulsões induzidas por PTZ e, provavelmente, por outros agentes convulsivantes. Embora mais estudos sejam necessarios para determinar o potencial anticonvulsivante dos ligantes de receptores EP, estes receptores podem se constituir em um novo alvo para o desenvolvimento de agentes anticonvulsivantes. / Prostaglandin E2 (PGE2) is quantitatively one of the major prostaglandins synthesized in mammalian brain, and there is evidence that it facilitates pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures. However, the role of PGE2 receptors (EPs) in the development of seizures has not been evaluated to date. In the current study we investigated whether selective EP ligands alter PTZ-induced seizures in adult male Wistar rats by electrographic methods. Selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) and EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.) receptors, and the selective EP2 agonist butaprost (100 pmol, i.c.v.) increased the latency for clonic and generalized tonic-clonic seizures induced by PTZ. These data constitute pharmacological evidence supporting a role for EPs in the seizures induced by PTZ. Considering that both increased brain PGE2 levels and decreased Na+,K+-ATPase activity are common findings in excitotoxic conditions, we decided to investigate whether these biological events are related. It was hypothesized that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in rat hippocampus. It was found that incubation of adult rat hippocampal slices with PGE2 (0.1-10 µM, for 30 min) decreased Na+,K+-ATPase activity in a concentration-dependent manner. However, PGE2 did not alter Na+,K+-ATPase activity if added to hippocampal homogenates. The inhibitory effect of PGE2 on Na+,K+-ATPase activity was not related to a decrease in the total or plasma membrane immunocontent of the catalytic α subunit of Na+,K+-ATPase. We found that the inhibitory effect of PGE2 (1 µM) on Na+,K+-ATPase activity was receptor-mediated, as incubation with selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 lM), EP3 (L-826266, 1 lM) or EP4 (L-161982, 1 µM) receptors prevented the PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. On the other hand, incubation with the selective EP2 agonist (butaprost, 0.1-10 µM) increased enzyme activity per se in a concentration-dependent manner, but did not prevent the inhibitory effect of PGE2. Incubation with a protein kinase A (PKA) inhibitor (H-89, 1 µM) and a protein kinase C (PKC) inhibitor (GF-109203X, 300 nM) also prevented PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. Accordingly, PGE2 increased phosphorylation of Ser943 at the α subunit, a critical residue for regulation of enzyme activity. Importantly, we also found that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in vivo. Our results imply Na+,K+-ATPase as a target for PGE2-mediated signaling, which may underlie PGE2-induced increase of brain excitability and modulation of PTZ-induced seizures. Although more studies are necessary to fully evaluate the anticonvulsant role these compounds and their use in the clinics, EP receptors may represent new targets for drug development for convulsive disorders.

A convulsão é um evento em que os neurônios sofrem descargas elétricas excessivas e anormais e pode estar envolvido com uma excessiva atividade glutamatérgica. Embora existam controversas na literatura sobre os efeitos dos glicocorticóides no metabolismo glutamatérgico, o efeito anticonvulsivante dessas drogas é conhecido há décadas. Esse trabalho investigou os efeitos da dexametasona (um glicocorticóide) em camundongos submetidos a um modelo de convulsão induzida pelo ácido quinolínico em parâmetros tais como a latência e a duração das convulsões bem como na captação cerebral de glutamato. A dexametasona preveniu a convulsão em 48% dos animais e diminuiu o tempo de duração das convulsões. Além disso, a dexametasona reverteu a baixa captação de glutamato causada pela convulsão induzida pelo ácido quinolínico, tanto nos animais protegidos (que não convulsionaram) como nos animais que sofreram convulsão. Esses resultados indicam que a dexametasona é um fármaco anticonvulsivante contra a hiper-estimulação do sistema glutamatérgico e que o envolvimento desse sistema em convulsões necessita ser melhor estudado. / Seizure episode is an event where the neurons undergo excessive and abnormal electric discharge and may involve an excessive brain glutamatergic activity. Although there are some controversial in the literature about the glucocorticoids effects on glutamate activity, these drugs have been used for decades to treat seizures. This work investigated the effect of dexamethasone on seizures induced by i.c.v. administration of quinolinic acid (that causes overstimulation of the glutamatergic system) on parameters such time latency and duration of seizures, as well as on brain glutamate uptake. Dexamethasone prevented seizures in 48% mice and decreased the time duration of seizures. Furthermore, dexamethasone reverted the decrease of glutamate uptake caused by quinolinic acid-induced seizures, both in mice presenting (not protected) or not (protected) seizures. These results indicate that dexamethasone is an anticonvulsant drug against overstimulation of the glutamatergic system and that the glutamatergic system parameters involved in these actions need further investigations.

A convulsão é um evento em que os neurônios sofrem descargas elétricas excessivas e anormais e pode estar envolvido com uma excessiva atividade glutamatérgica. Embora existam controversas na literatura sobre os efeitos dos glicocorticóides no metabolismo glutamatérgico, o efeito anticonvulsivante dessas drogas é conhecido há décadas. Esse trabalho investigou os efeitos da dexametasona (um glicocorticóide) em camundongos submetidos a um modelo de convulsão induzida pelo ácido quinolínico em parâmetros tais como a latência e a duração das convulsões bem como na captação cerebral de glutamato. A dexametasona preveniu a convulsão em 48% dos animais e diminuiu o tempo de duração das convulsões. Além disso, a dexametasona reverteu a baixa captação de glutamato causada pela convulsão induzida pelo ácido quinolínico, tanto nos animais protegidos (que não convulsionaram) como nos animais que sofreram convulsão. Esses resultados indicam que a dexametasona é um fármaco anticonvulsivante contra a hiper-estimulação do sistema glutamatérgico e que o envolvimento desse sistema em convulsões necessita ser melhor estudado. / Seizure episode is an event where the neurons undergo excessive and abnormal electric discharge and may involve an excessive brain glutamatergic activity. Although there are some controversial in the literature about the glucocorticoids effects on glutamate activity, these drugs have been used for decades to treat seizures. This work investigated the effect of dexamethasone on seizures induced by i.c.v. administration of quinolinic acid (that causes overstimulation of the glutamatergic system) on parameters such time latency and duration of seizures, as well as on brain glutamate uptake. Dexamethasone prevented seizures in 48% mice and decreased the time duration of seizures. Furthermore, dexamethasone reverted the decrease of glutamate uptake caused by quinolinic acid-induced seizures, both in mice presenting (not protected) or not (protected) seizures. These results indicate that dexamethasone is an anticonvulsant drug against overstimulation of the glutamatergic system and that the glutamatergic system parameters involved in these actions need further investigations.