A prostaglandina E2 (PGE2) é quantitativamente a principal prostaglandina produzida no cérebro de mamíferos, e existem evidências que ela facilita as convulsões induzidas por pentilenetetrazol (PTZ). Contudo, o papel dos receptores para PGE2 (EPs) no desenvolvimento de convulsões ainda não é conhecido, tampouco os mecanismos moleculares envolvidos na facilitação das convulsões por estes agentes. No presente trabalho investigamos se ligantes seletivos de receptores EP alteram as convulsões comportamentais e eletrográficas induzidas por PTZ em ratos Wistar adultos. Antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) e EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.), e o agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 100 pmol, i.c.v.) aumentaram a latência para as convulsões clônicas e tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ. Em conjunto, estes dados constituem evidência farmacológica do envolvimento dos receptores EP na indução e/ou manutenção das convulsões induzidas por PTZ. Considerando que níveis aumentados de PGE2 e diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase são achados comuns em diversas condições excitotóxicas, incluindo convulsões, também investigamos se estes eventos estão relacionados. A hipótese testada foi de que a PGE2 diminui a atividade da Na+,K+-ATPase no hipocampo de ratos. Os resultados obtidos mostraram que a incubação de fatias de hipocampo de ratos com PGE2 (0.1-10 µM) por 30 minutos diminui a atividade da Na+,K+-ATPase de maneira dependente de concentração. O efeito inibitório da PGE2 não ocorreu em homogeneizados de hipocampo, sugerindo que a integridade celular é necessária para que tal efeito ocorra. O efeito inibitório da PGE2 sobre a Na+,K+-ATPasenão se mostrou relacionado com alterações no conteúdo da subunidade α na membrana plasmática, ou total.. O efeito inibitório da PGE2 (1 µM) sobre a atividade da Na+,K+-ATPase foi prevenido pela incubação com antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 µM), EP3 (L-826266, 1 µM) e EP4 (L-161982, 1 µM). Por outro lado, a incubação com um agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 0.1-10 µM) aumentou a atividade da enzima de maneira dependente de concentração, mas não preveniu o efeito inibitório da PGE2. A incubação das fatias de hipocampo com inibidores da proteína cinase A (PKA; H-89, 1 µM) e proteína cinase C (PKC; GF-109203X, 300 nM) preveniram a diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase induzida por PGE2, sugerindo o envolvimento destas proteínas cinases na diminuição da atividade ATPásica. Além disso, a incubação com PGE2 aumentou a fosforilação do resíduo de serina 943 da subunidade α, um resíduo crucial para a regulação da atividade desta enzima. A diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase por PGE2 também foi observada in vivo, implicando este evento como um possível mecanismo pelo qual aumenta a excitabilidade cerebral em condições inflamatórias. Mais do que isso, ele pode se constituir no mecanismo molecular pelo qual os receptores EP facilitam as convulsões induzidas por PTZ e, provavelmente, por outros agentes convulsivantes. Embora mais estudos sejam necessarios para determinar o potencial anticonvulsivante dos ligantes de receptores EP, estes receptores podem se constituir em um novo alvo para o desenvolvimento de agentes anticonvulsivantes. / Prostaglandin E2 (PGE2) is quantitatively one of the major prostaglandins synthesized in mammalian brain, and there is evidence that it facilitates pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures. However, the role of PGE2 receptors (EPs) in the development of seizures has not been evaluated to date. In the current study we investigated whether selective EP ligands alter PTZ-induced seizures in adult male Wistar rats by electrographic methods. Selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) and EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.) receptors, and the selective EP2 agonist butaprost (100 pmol, i.c.v.) increased the latency for clonic and generalized tonic-clonic seizures induced by PTZ. These data constitute pharmacological evidence supporting a role for EPs in the seizures induced by PTZ. Considering that both increased brain PGE2 levels and decreased Na+,K+-ATPase activity are common findings in excitotoxic conditions, we decided to investigate whether these biological events are related. It was hypothesized that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in rat hippocampus. It was found that incubation of adult rat hippocampal slices with PGE2 (0.1-10 µM, for 30 min) decreased Na+,K+-ATPase activity in a concentration-dependent manner. However, PGE2 did not alter Na+,K+-ATPase activity if added to hippocampal homogenates. The inhibitory effect of PGE2 on Na+,K+-ATPase activity was not related to a decrease in the total or plasma membrane immunocontent of the catalytic α subunit of Na+,K+-ATPase. We found that the inhibitory effect of PGE2 (1 µM) on Na+,K+-ATPase activity was receptor-mediated, as incubation with selective antagonists for EP1 (SC-19220, 10 lM), EP3 (L-826266, 1 lM) or EP4 (L-161982, 1 µM) receptors prevented the PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. On the other hand, incubation with the selective EP2 agonist (butaprost, 0.1-10 µM) increased enzyme activity per se in a concentration-dependent manner, but did not prevent the inhibitory effect of PGE2. Incubation with a protein kinase A (PKA) inhibitor (H-89, 1 µM) and a protein kinase C (PKC) inhibitor (GF-109203X, 300 nM) also prevented PGE2-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. Accordingly, PGE2 increased phosphorylation of Ser943 at the α subunit, a critical residue for regulation of enzyme activity. Importantly, we also found that PGE2 decreases Na+,K+-ATPase activity in vivo. Our results imply Na+,K+-ATPase as a target for PGE2-mediated signaling, which may underlie PGE2-induced increase of brain excitability and modulation of PTZ-induced seizures. Although more studies are necessary to fully evaluate the anticonvulsant role these compounds and their use in the clinics, EP receptors may represent new targets for drug development for convulsive disorders.

Orientador: Carlos A. M. Guerreiro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-22T10:11:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ragazzo_PauloCesar_D.pdf: 3006161 bytes, checksum: bd59e0d6e7e2abf060a43ab7d54a58d3 (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Foram estudados 51 pacientes com epilepsias generalizadas refratárias, submetidos a calosotomia parcial ou total. As idades variaram de 1 ano a 28 anos, com média de 9,4 anos. Vinte e oito pacientes eram do sexo masculino, e 23 do sexo feminino. Todos os pacientes foram acompanhados por no mínimo 6 meses prévios à cirurgia. Todos eles apresentaram refratariedade comprovada ao tratamento medicamentoso, e não apresentaram características de focalidade que permitissem uma abordagem cirúrgica com ressecção cortical. Foram estudadas crises atônicas, tônicas, tônico-clônicas generalizadas, ausências, mioclônicas, parciais e espasmos em salva. Todos os pacientes apresentavam mais de um tipo de crise, 86% deles apresentando três ou mais formas diferentes de crises. Todos apresentavam déficit cognitivo moderado ou grave. Dezoito pacientes foram submetidos a calosotomia total, e 33 à secção parcial (mínimo de 2/3) do corpo caloso. Houve uma diferença estatisticamente significante no controle de todas as formas de crise estudadas. Houve uma diferença significante no controle das crises de ausência atípica, mioclônicas e espasmos em salva, para a calosotomia total, e para as crises tônico-clônicas generalizadas, nos pacientes com SW, em relação à calosotomia parcial. Vinte e seis entre os 51 pacientes apresentaram um controle igualou >75% para duas entre três, três entre quatro, ou quatro entre cinco de suas formas de crise. As crises atônicas (79,6%) seguidas das ausências atípicas (64%) foram as que apresentaram melhores índices de controle igualou >75%. Os resultados, aliados a outros relatos de literatura, sugerem que a calosotomia é um procedimento efetivo para reduzir a frequência de algumas formas de crise, predominantemente atônicas, ausências atípicas e tônicas, e que a calosotomia total parece mais efetiva para o controle de crises mioclônicas e espasmos em salva, particularmente nos pacientes com encefalopatias graves. Os dados sugerem que mecanismos comissurais e subcorticais estejam operantes nas epilepsias generalizadas refratárias, explicando a limitação da calosotomia no controle de crises nesses pacientes / Abstract: We studied 51 patients with refractory generalized epilepsies, submitted to partial or complete callosotomy. The ages varied from 1 yr to 28 years, mean of 9,4 years. Twenty eight patients were male and 23 female. Ali patients were treated for a minimum of 6 months before surgical indication. Ali were proved refractory to medical treatment, and had no signs of a focal resectable cortical lesion. Types of seizures studied were atonic, tonic, tonic-clonic, absences, myoclonic, partia I and serial spasms. Ali patients presented more than one seizure type, 86% of them presenting with three or more types of seizures. There was a significant decrease in the number of ali types of seizures, after surgery. There was a significant difference between the two procedures, with better results for the group submitted to complete section, for the following seizure types: absences, myoclonic and serial spasms. This was als9 true of tonic-clonic seizures, for the patients with West syndrome. Twenty six of the 51 patients had a more than 75% control for two of three, three of four or four of five of their seizure types. Atonic (79,6%), followed by absence (64%) seizures, were the seizure types which showed the highest improvement. Our results, together with data from the review of the literature, suggest that callosotomy is an effective procedure to decrease the frequency of some types of seizures, specially atonic, absences and tonic. Complete callosotomy seems to be more effective to decrease myoclonic, absences and spasms, specially in patients with severe encephalopathies. The data point to mfxed commissural and subcortical mechanisms, active in the refractory symptomatic generalized epilepsies, helping to explain the limitations of callosotomy in allaying the seizures of these patients / Doutorado / Doutor em Neurociencias

Orientador: Jayme Antunes Maciel Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T08:44:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Damasceno_BenitoPereira_M.pdf: 755713 bytes, checksum: bd3b5584ad8f84b3c07494baf9cf5da5 (MD5) Previous issue date: 1988 / Resumo: São estudados 34 casos de epilepsia rebelde encaminhados ao Grupo de Trabalho de Epilepsia (GTE) do Instituto de Neurologia de Goiânia-GO no período fevereiro/1984 - maio/1986. Todos eram submetidos a uma reavaliação neurológica , eletrencefalográfica e neuro-radiológica, para diagnóstico e classificação das crises. Havia 7 casos de crises primariamente generalizadas, 8 de crises parciais motoras e 23 de crises parciais complexas, com alguns pacientes tendo mais de um tipo de crise. A etiologia foi desconhecida em 19 pacientes (55,8%); provável neurocisticercose em 6; anoxia perinatal em 5, trauma de parto em 3 e provável seqüela de encefalite em 2 pacientes. Quase todos tratados com carbamazepina (dose média de 24,S mg/Kg/dia), difenil-hidantoina (5 mg/Kg) e ácido valpróico (28 mg/Kg), em forma monoterápica ou associada entre si. Obteve-se uma redução acima de 80% da freqüência das crises em 22 pacientes (64,7%), além de leve melhora da qualidade de vida. O autor conclui sobre as vantagens de uma equipe especializada, multidisciplinar, na abordagem da epilepsia de difícil controle e, após analisar criticamente as razões da falha terapêutica no período pré-GTE, ressalta a necessidade de: a) - Diagnóstico correto das crises, seguido do uso da medicação apropriada, por tempo suficiente (mínimo de 6 meses) e em dose adequada (até a dose máxima tolerável), abandonando-a só depois do controle de sua concentração sérica; e b) -Maior engajamento do paciente e família no tratamento. / Abstract: The author analysed 34 cases of resistant epilepsy (20 males and 14 females, mean age 23 years), treated clinically between february/1984 and may/1986. The patients underwent neurological, neuropsychological, psychological, psychiatric, cerebrospinalfluid, electroencephalographic, tomographic and/or angiographic examination. Most of the patients had complex partial seizures. The etiology was unknown in 19 patients (55,8%), probable neurocysticercosis in 6, perinatal hypoxia in 5,delivery trauma in 3 and probable sequelae of infantile febrile convulsion in 2 patients. Most patients received carbamazepine (mean dose 24,5 mg/Kg/day), phenytoin (5mg/Kg) and valproic acid (28 mg/Kg) as monotherapy or in association.Twenty two patients (64,7%) had more than 80% decrease of the seizure frequency. Nine resistant epilepsy cases (24,5%) were evaluated as candidates for surgical therapy. The author conclued that the resistant epilepsy is best managed by aspecialised, multidisciplinary team, and pointed out the need of a correct diagnosis of the seizure type, an adequate drug therapy and a good engagement of the patient and of its family in the treatment. / Mestrado / Mestre em Ciências Médicas

Orientador: Oswaldo Vital Brazil / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-18T01:18:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Franceschi_JuliaPrado_D.pdf: 4530987 bytes, checksum: 779ab2b3d11b91f3289ccbeb4a56ecf4 (MD5) Previous issue date: 1970 / Resumo: Certas pertubarções motoras, respiratórias e circulatórias causadas pela peçonha da Crotalus durissus terrificus não são devidas à ação das neurotoxinas anteriormente descritas (crotoxina, crotactina, giroxina ou crotamina). Esta verificação motivou a pesquisa e conduziu à separação de componente que, por suas propriedades convulsionantes, foi denominado ¿convulxina¿. O seguinte processo tem sido empregado na obtenção dessa toxina: precipitação da peçonha com o grau de saturação de 0,45 em sulfato de amônio, seguida de diálise contra água destilada e filtração em gel de dextrana, altamente poroso (Sephadex G-100 e G-200). A homogeneidade da toxina, assim obtida, foi comprovada por filtração molecular, imunodifusão e imunoeletroforese em gel de agar. O rendimento em convulxina tem sido de 15-16% e a purificação de 5,3. A convulxina é de natureza protéica, não dialisável e antitoxinogênica. Desprovida de atividade coagulante, hemolítica, fosfolipásica e proteolítica, é incapaz de alterar a permeabilidade capilar e o valor hematócrito. Camundongos injetados por via venosa com doses pequenas de convulxina apresentam, dentro de vinte segundos, taquipnéia, seguida de apnéia de curta duração. Doses maiores provocam convulsões que terminam, freqüentemente, com morte do animal. A DE 50 (efeito considerado: apnéia de curta duração) é de 180 (140 a 231) ug/Kg e a dose letal mediana de 524 (476 a 803) ug/Kg... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Not informed. / Doutorado / Doutor em Ciências Biológicas

A epilepsia é um distúrbio que afeta 1-2% da população e uma percentagem significativa destes pacientes não respondem aos medicamentos anticonvulsivantes disponíveis no mercado, sugerindo a necessidade de investigar novos tratamentos farmacológicos. Vários estudos demonstram que a inflamação ocorre durante a epileptogênese e pode contribuir para o desenvolvimento e progressão da epilepsia, demonstrando níveis aumentados de interleucinas pró-inflamatórias em modelos animais e em humanos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do anti-inflamatório não-esteroidal diclofenaco de sódio na severidade das crises convulsivas e os níveis de interleucinas pró-inflamatórias em animais no modelo de kindling induzido por pentilenotetrazol (PTZ). O modelo de kindling foi induzido por injeções de doses subconvulsantes de PTZ (20 mg/kg) em dias alternados durante 15 dias de tratamento. Os animais foram divididos em quatro grupos: grupo controle recebeu solução salina, grupo tratado com diazepam (2 mg/kg) e os grupos tratados com o diclofenaco de sódio (5 e 10 mg/kg). Após o primeiro dia de tratamento, os testes de labirinto em cruz elevada e de campo aberto foram realizados. A gravidade das crises foi avaliada pela escala de Racine. Foram avaliados os níveis de IL- 1 beta, IL-6 e TNF-alfa no sangue, hipocampo e no córtex de animais. O tratamento com diclofenaco de sódio, no modelo de kindling induzido pelo PTZ, diminuiu a severidade das convulsões e os níveis de interleucina-6 e de TNF-alfa no hipocampo de animais tratados com doses de 5 e 10 mg/kg. Novos estudos são necessários para investigar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da epilepsia, com este anti-inflamatório nãoesteroidal. / Epilepsy is a disorder that affects 1-2% of the population and a significant percentage of these patients do not respond to anticonvulsant drugs available in the market suggesting the need to investigate new pharmacological treatments. Several studies have shown that inflammation occurs during epileptogenesis and may contribute to the development and progression of epilepsy, demonstrating increased levels of pro-inflammatory interleukins in animal models and human patients. The objective of this study was to evaluate the effect of non-steroidal anti-inflammatory diclofenac sodium on the severity of seizures and levels of pro-inflammatory interleukins in animals with kindling model induced by PTZ. The kindling model was induced by injections of subconvulsant doses of PTZ (20mg/kg) in alternated days for 15 days of treatment. The animals were divided into four groups: control group given saline, group treated with diazepam (2mg/kg) and groups treated with diclofenac sodium (5 and 10 mg/kg). After treatment the plus-maze and open field tests were conducted. The severity of seizures was evaluated by the Racine scale. We evaluated the levels of IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha in the blood, hippocampus and cortex of animals. The treatment with diclofenac sodium, in the PTZ induced kindling model, decreased severity of seizures and interleukin-6 and TNF-alpha levels in the hippocampus of animals treated with doses of 5 and 10 mg/kg. New studies are needed to investigate a new therapeutic approach in the treatment of epilepsy with this anti-inflammatory nonsteroidal.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000449076-Texto+Completo-0.pdf: 2149864 bytes, checksum: 436715bc4f609c1ff745767ad8aaf555 (MD5) Previous issue date: 2013 / Introduction: It has been recently shown that enriched environment leads to a significant benefit in learning and retention of visual-spatial memory, being able to reverse the cognitive impairment generated by undernourishment and seizures. Considering the role of the hippocampus in memory/learning, we investigated the effects of the enriched environment on hippocampal morphometry of rats submitted to recurrent seizures and undernourishment in the neonatal period. Methods: Male offspring of rats were allocated on 8 experimental groups Nourished controls (N), Nourished with Recurrent Seizures (N + RS), Nourished with Enriched Environment (N + EE); Nourished with Recurrent Seizures and Enriched Environment (N + RS + EE), Undernourished Controls (U), Undernourished with Convulsive Crisis (U + CC), Undernourished with Enriched Environment (U + EE); Undernourished with Recurrent Seizures and Enriched Environment (U + RS + EE). Undernourished groups were maintained on a regimen of food deprivation by progressive removal of the second lactating female (P2) to the fifteenth (P15), an increase of 2 hours a day up to a total 12 hours, which was kept maximum spacing until end undernourishment. Between P8 and P10, groups with recurrent Seizures were exposed to three recurrent seizures per day induced by flurothyl. Between P21 and P51 all animals with an enriched environment were exposed to it. At P51 all animals were sacrificed by transcardiac perfusion. We evaluated the volume of the hippocampus using the grid points methodology. Neuronal and glial densities, hippocampal volume and CA1 subfield thickness were calculated based on the two-dimensional quantitative system for test points created by Image Pro Plus 6. 0 software (Media Cybernetics Capture, USA).Results: Undernourisment during early development decreased neuronal density in the CA1 and CA3 subfield, as well as in the glial density in CA1 subfield. In parallel, recurrent seizures promoted a decrease in the glial density in CA1 and CA3 area. The animals submitted to the enriched environment show an increased hippocampal volume and thickness of layer of CA1.Conclusions: Pathological findings, with onset in the early stages of undernourishment and epilepsy may be a significant factor in comorbidities, such as cognitive dysfunction found in patients with epilepsy and malnutrition. Taking these findings together, we can assume that environment stimulation beginning early in life may play a critical role in improving the structural brain development and hence cognitive functioning. / Introdução: Recentemente mostrou-se que o enriquecimento ambiental promove significativa melhora na aprendizagem e retenção de memória visual-espacial, sendo capaz de reverter a disfunção cognitiva gerada por subnutrição e crises convulsivas. Considerando o papel do hipocampo na memória/aprendizagem, investigamos os efeitos do ambiente enriquecido sobre a morfometria do hipocampo de ratos submetidos a crises recorrentes e desnutrição no período neonatal.Métodos: Filhotes machos de ratos Wistar foram alocados em 8 grupos: Nutridos Controles (N), Nutridos com Crise Convulsiva (N+CC), Nutridos com Ambiente Enriquecido (N+AE); Nutridos com Crises convulsiva e Ambiente Enriquecido (N+CC+AE), Desnutridos Controles (D), Desnutridos com Crise Convulsiva (D+CC), Desnutridos com Ambiente Enriquecido (D+AE); Desnutridos com Crises convulsiva e Ambiente Enriquecido (N+CC+AE). Os animais dos grupo desnutridos foram mantidos em um regime de privação alimentar progressivo por afastamento da fêmea nutriz do segundo (P2) ao décimo quinto (P15), aumentando 2 horas por dia até totalizar 12 horas, período máximo que foi mantido o afastamento até o fim da desnutrição. Entre P8 e P10, os grupos com crises convulsivas foram expostos diariamente a três crises recorrentes induzidas por flurotil. Entre P21 e P51 os animais dos com ambiente enriquecido foram expostos ao mesmo. Em P51 todos animais foram sacrificados por perfusão Transcardíaca. Foi avaliado o volume do Hipocampo através da metodologia de grade de pontos. As densidades neuronais e gliais nas subregiões CA1 e CA3 e a espessura da subregião CA1 foram calculadas a partir do sistema quantitativo bidimensional, por teste de pontos criado pelo software Image Pro Plus 6. 0 (Capture Media Cybernetics, USA).Resultados: A desnutrição durante o desenvolvimento inicial reduziu a densidade neuronal nos subregiões CA1 e CA3, bem como promoveu uma diminuição na densidade de células gliais em CA1. Em paralelo, as crises convulsivas promoveram uma diminuição na densidade de células gliais em CA1 e CA3. Os animais submetidos ao ambiente enriquecido apresentaram um aumento de volume do hipocampo e da espessura da camada de CA1.Conclusões: Os achados do presente estudo sugerem que a estimulação ambiental no início da vida pode desempenhar um papel fundamental na melhoria do desenvolvimento estrutural do cérebro e, consequentemente, do seu funcionamento cognitivo.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A piperina (PPR), uma alcamida presente em varias plantas do genero Piper, ja demonstrou possuir atividades anti-inflamatoria, anti-oxidante e anticonvulsivante. Esse trabalho teve como objetivo avaliar os mecanismos neuroprotetores da PPR, administrada via intraperitoneal (i.p) como pre-tratamento, 30 min antes, as convulsoes induzidas pela pilocarpina 350 mg/kg i.p (P350) em camundongos. Ficou demonstrado que o pretratamento com piperina nas doses de 2.5, 5, 10 e 20 mg/kg, aumentou significativamente os parametros de convulsao e mortalidade induzidos pela P350. Na investigacao dos possiveis mecanismos de acao, a associacao de diazepam (agonista GABAA, via i.p) 15 min antes de PPR 2.5 e 45 min antes da P350 potencializou o aumento da latencia de 1ª convulsao e evitou a morte de todos os animais que convulsionaram. A associacao de flumazenil (antagonista benzodiazepinico) 15 min depois do uso de PPR5, e 30 min antes da P350, reverteu os efeitos inibidores da PPR nas convulsoes e na mortalidade. Alem disso, o pre-tratamento com PPR a P350 aumentou a liberacao de GABA no estriado de camundongos. Considerados juntos, estes efeitos apontam fortemente para o envolvimento do sistema gabaergico no mecanismo de acao protetor da PPR. A associacao da PPR 2.5 com atropina (antagonista muscarinico colinergico), nimodipina (bloqueador de canais de Ca2+), memantina (antagonista dos canais NMDA) ou indometacina (anti-inflamatorio nao esteroidal), nao resultou em mudancas significativas dos parametros observados em relacao ao grupo P350. O pre-tratamento com PPR reverteu a diminuicao provocada pela P350 nos niveis estriatais de glicina e taurina e potencializou o aumento de histidina, o que pode potencializar a acao gabaergica. Deste modo, a PPR aumentou os niveis estriatais de aminoacidos inibitorios da atividade eletrica neuronal. Nao houve alteracoes significativas nos niveis estriatais de glutamato ou noradrenalina nesses grupos em relacao aos animais nao tratados. O pre-tratamento com PPR nao reverteu a reducao dos niveis de dopamina, nem o aumento dos niveis de DOPAC induzidos pela P350 no estriado, demonstrando nao possuir efeito significativo no metabolismo dopaminergico. A administracao aguda da PPR resultou em hiperglicemia e potencializou a decorrente da inducao pela P350. A PPR demonstrou atividade antioxidante ao reverter as elevacoes nos niveis cerebrais e plasmaticos de nitrito induzidas pela P350, bem como atividade citoprotetora ao reduzir a liberacao in vitro de lactato-desidrogenase, possivelmente embasando suas atividades neuroprotetoras. As acoes atividades antinociceptivas e antiinflamatorias perifericas da PPR foram ressaltadas tanto em modelos experimentais in vivo (teste da formalina e edema de pata induzido por carragenina) quanto in-vitro, uma vez que ela reduziu a liberacao induzida de mieloperoxidase. O pre-tratamento com PPR reduziu a imunomarcacao para o NFkB, COX-2 e TNFa no giro denteado do hipocampo, bem como a de TNFa nas areas hipocampais CA1 e CA3 e no cortex cerebral. Portanto, ha fortes evidencias de que o aumento da atividade dos sistemas de neurotransmissores inibitorios promovidos pela PPR, sejam potencializados pelas suas acoes anti-inflamatoria e anti-oxidante perifericas e centrais na promocao dos seus efeitos neuroprotetores. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A epilepsia é um distúrbio que afeta 1-2% da população e uma percentagem significativa destes pacientes não respondem aos medicamentos anticonvulsivantes disponíveis no mercado, sugerindo a necessidade de investigar novos tratamentos farmacológicos. Vários estudos demonstram que a inflamação ocorre durante a epileptogênese e pode contribuir para o desenvolvimento e progressão da epilepsia, demonstrando níveis aumentados de interleucinas pró-inflamatórias em modelos animais e em humanos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do anti-inflamatório não-esteroidal diclofenaco de sódio na severidade das crises convulsivas e os níveis de interleucinas pró-inflamatórias em animais no modelo de kindling induzido por pentilenotetrazol (PTZ). O modelo de kindling foi induzido por injeções de doses subconvulsantes de PTZ (20 mg/kg) em dias alternados durante 15 dias de tratamento. Os animais foram divididos em quatro grupos: grupo controle recebeu solução salina, grupo tratado com diazepam (2 mg/kg) e os grupos tratados com o diclofenaco de sódio (5 e 10 mg/kg). Após o primeiro dia de tratamento, os testes de labirinto em cruz elevada e de campo aberto foram realizados. A gravidade das crises foi avaliada pela escala de Racine. Foram avaliados os níveis de IL- 1 beta, IL-6 e TNF-alfa no sangue, hipocampo e no córtex de animais. O tratamento com diclofenaco de sódio, no modelo de kindling induzido pelo PTZ, diminuiu a severidade das convulsões e os níveis de interleucina-6 e de TNF-alfa no hipocampo de animais tratados com doses de 5 e 10 mg/kg. Novos estudos são necessários para investigar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da epilepsia, com este anti-inflamatório nãoesteroidal. / Epilepsy is a disorder that affects 1-2% of the population and a significant percentage of these patients do not respond to anticonvulsant drugs available in the market suggesting the need to investigate new pharmacological treatments. Several studies have shown that inflammation occurs during epileptogenesis and may contribute to the development and progression of epilepsy, demonstrating increased levels of pro-inflammatory interleukins in animal models and human patients. The objective of this study was to evaluate the effect of non-steroidal anti-inflammatory diclofenac sodium on the severity of seizures and levels of pro-inflammatory interleukins in animals with kindling model induced by PTZ. The kindling model was induced by injections of subconvulsant doses of PTZ (20mg/kg) in alternated days for 15 days of treatment. The animals were divided into four groups: control group given saline, group treated with diazepam (2mg/kg) and groups treated with diclofenac sodium (5 and 10 mg/kg). After treatment the plus-maze and open field tests were conducted. The severity of seizures was evaluated by the Racine scale. We evaluated the levels of IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha in the blood, hippocampus and cortex of animals. The treatment with diclofenac sodium, in the PTZ induced kindling model, decreased severity of seizures and interleukin-6 and TNF-alpha levels in the hippocampus of animals treated with doses of 5 and 10 mg/kg. New studies are needed to investigate a new therapeutic approach in the treatment of epilepsy with this anti-inflammatory nonsteroidal.

A epilepsia é um distúrbio que afeta 1-2% da população e uma percentagem significativa destes pacientes não respondem aos medicamentos anticonvulsivantes disponíveis no mercado, sugerindo a necessidade de investigar novos tratamentos farmacológicos. Vários estudos demonstram que a inflamação ocorre durante a epileptogênese e pode contribuir para o desenvolvimento e progressão da epilepsia, demonstrando níveis aumentados de interleucinas pró-inflamatórias em modelos animais e em humanos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do anti-inflamatório não-esteroidal diclofenaco de sódio na severidade das crises convulsivas e os níveis de interleucinas pró-inflamatórias em animais no modelo de kindling induzido por pentilenotetrazol (PTZ). O modelo de kindling foi induzido por injeções de doses subconvulsantes de PTZ (20 mg/kg) em dias alternados durante 15 dias de tratamento. Os animais foram divididos em quatro grupos: grupo controle recebeu solução salina, grupo tratado com diazepam (2 mg/kg) e os grupos tratados com o diclofenaco de sódio (5 e 10 mg/kg). Após o primeiro dia de tratamento, os testes de labirinto em cruz elevada e de campo aberto foram realizados. A gravidade das crises foi avaliada pela escala de Racine. Foram avaliados os níveis de IL- 1 beta, IL-6 e TNF-alfa no sangue, hipocampo e no córtex de animais. O tratamento com diclofenaco de sódio, no modelo de kindling induzido pelo PTZ, diminuiu a severidade das convulsões e os níveis de interleucina-6 e de TNF-alfa no hipocampo de animais tratados com doses de 5 e 10 mg/kg. Novos estudos são necessários para investigar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da epilepsia, com este anti-inflamatório nãoesteroidal. / Epilepsy is a disorder that affects 1-2% of the population and a significant percentage of these patients do not respond to anticonvulsant drugs available in the market suggesting the need to investigate new pharmacological treatments. Several studies have shown that inflammation occurs during epileptogenesis and may contribute to the development and progression of epilepsy, demonstrating increased levels of pro-inflammatory interleukins in animal models and human patients. The objective of this study was to evaluate the effect of non-steroidal anti-inflammatory diclofenac sodium on the severity of seizures and levels of pro-inflammatory interleukins in animals with kindling model induced by PTZ. The kindling model was induced by injections of subconvulsant doses of PTZ (20mg/kg) in alternated days for 15 days of treatment. The animals were divided into four groups: control group given saline, group treated with diazepam (2mg/kg) and groups treated with diclofenac sodium (5 and 10 mg/kg). After treatment the plus-maze and open field tests were conducted. The severity of seizures was evaluated by the Racine scale. We evaluated the levels of IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha in the blood, hippocampus and cortex of animals. The treatment with diclofenac sodium, in the PTZ induced kindling model, decreased severity of seizures and interleukin-6 and TNF-alpha levels in the hippocampus of animals treated with doses of 5 and 10 mg/kg. New studies are needed to investigate a new therapeutic approach in the treatment of epilepsy with this anti-inflammatory nonsteroidal.

Tese (doutorado) - Universidade de São Paulo. Departamento de Fisiologia e Biofisica / Made available in DSpace on 2012-10-16T02:39:44Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2013-07-16T17:11:53Z : No. of bitstreams: 1 79070.pdf: 3225953 bytes, checksum: ea81b1737299aba3fa4afaa0e98c7d30 (MD5)