Elektrokardiografi är en medicinsk teknik som används för att registrera hjärtats elektriska aktivitet. QRS-tiden avspeglar hur snabbt kammarmuskulaturen depolariseras. QRS-tiden mäts från början av Q-vågen till slutet av S-vågen och har ett normalt värde som ligger på <120 millisekunder (ms) hos vuxna. Ett breddökat QRS-komplex (>120 ms) kan uppstå på grund av defekta retledningsbanor som vänstersidigt skänkelblock/högersidigt skänkelblock då kammarnas depolarisation sker långsammare. QRS-tiden kan även förlängas vid användning av vissa antiarytmiska läkemedel som Tambocor. Många studier har visat att Tambocor kan medföra en viss QRS-breddökning vid fysisk ansträngning. QRS-breddökning är en avgörande prognostisk markör för Tambocor-utsättning eller dosjustering då en förlängd QRS-tid kan leda till livshotande arytmier såsom ventrikelflimmer. I studien utfördes QRS-mätningar på friska patienter, patienter med Tambocor-behandling och patienter med vänstersidigt/högersidigt skänkelblock. Syftet med studien var att undersöka om QRS-tiden i vila och maxbelastning vid arbetsprov skiljer sig statistiskt och kliniskt åt när mätning sker med två olika metoder. QRS-mätning med båda metoderna utfördes digitalt via ECView program. Metod 1 baserade på att välja ett QRS-komplex som ser bredast ut och har bra teknisk kvalitet för att kunna mäta på. Metod 2 baserade på att mäta på avledningen som har tidigast Q och på avledningen som har senast S. Resultatet visade en stark positiv korrelation mellan metoderna både i vila och vid maxbelastning. One sample T test visade att metod 2 ger signifikant högre värde än metod 1. Bland-Altman diagram visade en god överenstämmelse mellan metoderna. Resultatet visade även att det kliniska beslutet för medicinutsättning/dosjustering hade påverkats hos två patienter med Tambocor-behandling beroende på vilken metod som används. Slutsatsen är att metoderna skiljer sig signifikant åt och fler studier behövs för att bekräfta om skillnaden är klinisk signifikant

Zur Modellierung der Ausbreitung von Aktionspotentialen im menschlichen Vorhof wurde in der Vergangenheit eine Vielzahl von Modellen entwickelt, welche den Einfluss der zahlreichen Ionenströme, die durch die Zellmembran fließen, im Detail berücksichtigen. Mit dem Ziel einer vereinfachten Beschreibung ist kürzlich das Modell von Bueno-Orovio, Cherry und Fenton (BOCF-Modell) an die Elektrophysiologie des Vorhofs angepasst worden, welches ursprünglich für die elektrische Erregungsausbreitung in den Herzkammern entwickelt wurde. In dieser Arbeit wird dieses angepasste BOCF-Modell in Bezug auf seine Fähigkeit untersucht, raum-zeitliche Erregungsmuster zu erzeugen, die beim anatomischen und spiralförmigen Reentry gefunden werden. Hierzu werden die Ergebnisse des BOCF-Modells mit denen des detaillierten Modells von Courtemanche, Ramirez und Nattel (CRN-Modell) verglichen. Es zeigt sich, dass die charakteristischen Merkmale von Reentry-Mustern im CRN-Modell gut mit dem BOCF-Modell wiedergegeben werden. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Ursprünge des Vorhofflimmerns basierend auf einer vereinfachten, aber immer noch zuverlässigen Beschreibung der Elektrophysiologie zu untersuchen. Eine effektive Methode wird entwickelt, um empirische Aktionspotentiale von Patienten in den menschlichen Vorhöfen anhand des BOCF-Modells zu modellieren. Grundlage dieser Methode ist die Anpassung von drei relevanten Zeitkonstanten im BOCF-Modell mit Hilfe eines nicht-linearen Optimierungsverfahrens. Die Methode ermöglicht, spezifische Aktionspotentiale mit einer gegebenen Amplitude, Breite und Form zu reproduzieren. Sie kann als Prädiktor für pathologische Befunde verwendet werden.

Unter Spikelets versteht man kleine Depolarisationen mit einer Spike-ähnlichen Wellenform, die man in intrazellulären Ableitungen von verschiedenen Neuronentypen messen kann. In kortikalen Pyramidenzellen wurde ausgeprägte Spikelet-Aktivität nachgewiesen, die erheblich das Membranpotential beeinflussen kann (Crochet et al., 2004; Epsztein et al., 2010; Chorev and Brecht, 2012). Nichtsdestotrotz bleibt der Ursprung von Spikelets in diesen Neuronen unbekannt. In der vorgelegten Arbeit nutzte ich theoretische Modellierung um die Mechanismen von Spikelet-Erzeugung in Pyramidenzellen zu untersuchen. Zuerst sah ich die verschiedenen Hypothesen über den Ursprung von Spikelets durch. In der Literatur entdeckte ich zwei verschiedene Typen von Spikelets. Diese Arbeit konzentriert sich auf den häufiger vorkommenden Typ von Spikelets, welcher durch relativ große Amplituden gekennzeichnet ist. Die Eigenschaften dieser Spikelets passen am besten zu einem axonal Erzeugungsmechanismus. Im zweiten Kapitel widmete ich mich der Hypothese, dass somatische Spikelets axonalen Ursprungs mit somato-dendritischen Inputs hervorgerufen werden können. Ich identifizierte Bedingungen, die es erlauben ein Aktionspotential (AP) am Initialsegment vom Axon (AIS) zu initiieren, welches sich entlang des Axons ausbreitet, aber kein AP im Soma auslöst. Schließlich simulierte ich extrazelluläre Wellenformen von APs und Spikelets und verglich sie mit experimentellen Daten (Chorev and Brecht, 2012). Dieser Vergleich zeigte auf, dass die extrazellulären Wellenformen von Spikelets, die innerhalb einer Zellen am AIS erzeugt werden, gut zu den Daten passen. Zusammenfassend unterstützen meine Ergebnisse die Hypothese, dass Spikelets in Pyramidenzellen am AIS entstehen. Dieser Mechanismus könnte ein Mittel zum Energiesparen bei der Erzeugung von Output-APs sein. Außerdem könnte dadurch die dendritische Plastizität, die auf der Rückwärtspropagierung von APs beruht, reguliert werden. / Spikelets are transient spike-like depolarizations of small amplitudes that can be measured in somatic intracellular recordings of many neuron types. Pronounced spikelet activity has been demonstrated in cortical pyramidal neurons in vivo (Crochet et al., 2004; Epsztein et al., 2010; Chorev and Brecht, 2012), influencing membrane voltage dynamics including action potential initiation. Nevertheless, the origin of spikelets in these neurons remains elusive. In thi thesis, I used computational modeling to examine the mechanisms of spikelet generation in pyramidal neurons. First, I reviewed the hypotheses previously suggested to explain spikelet origin. I discovered two qualitatively different spikelet types described in the experimental literature. This thesis focuses on the more commonly reported spikelet type, characterized by relatively large amplitudes of up to 20 mV. I found that the properties of these spikelets fit best to an axonal generation mechanism. Second, I explored the hypothesis that somatic spikelets of axonal origin can be evoked with somato-dendritic inputs. I identified the conditions allowing these orthodromic inputs to trigger an action potential at the axon initial segment, which propagates along the axon to the postsynaptic targets, but fails to elicit an action potential in the soma and the dendrites. Third, I simulated extracellular waveforms of action potentials and spikelets and compared them to experimental data (Chorev and Brecht, 2012). This comparison demonstrated that the extracellular waveforms of single-cell spikelets of axonal origin are consistent with the data. Together, my results suggest that spikelets in pyramidal neurons might originate at the axon initial segment within a single cell. Such a mechanism might be a way of reducing the energetic costs associated with the generation of output action potentials. Moreover, it might allow to control the dendritic plasticity by backpropagating action potentials.

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