Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à développer des voies de synthèse convergentes et diastéréosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques centraux à l’acétylcholine. Ainsi, nous avons mis au point une méthode « bidirectionnelle » basée sur des réactions de double aza-Michael et donnant accès à des pyrrolidines 2,5-disubstituées. Une étude de réactivité a également été mené afin d’améliorer la chimiosélectivité des différents processus réactionnels impliquant des réactions d’aza-Michael dans des séquences de cyclisation tandem. Dans un second temps, nous avons décrit une voie dite « d’élongation monodirectionnelle » permettant d’accéder à des 2,5-trans-pyrrolidines énantiopures. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit aborde une étude prospective de réductions désymétrisantes pour la synthèse d’homologues pyrrolidiniques de la lobéline. / The present work has been dedicated to the development of convergent and diastereoselective routes for the preparation of pyrrolidine Lobelia alkaloid analogues as novel neuronal nicotinic receptors. We have settled a selective bidirectional strategy based on chain homologation by double olefination followed by aza-Michael reactions as a straightforward access to 2,5-cis-disubstituted pyrrolidines that was extended to the synthesis of 2,6-cis-piperidines. Additional studies have been carried out in order to drive chemoselectivities in the course of competitive tandem aza-Michael-induced ring closure reactions. In the same time, we also described a monodirectional route to access 2,5-trans-disubstituted pyrrolidines. The last part of this manuscript has been finally dedicated to a prospective reductive desymmetrization study for the rapid and enantioselective synthesis of pyrrolobeline homologues.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à développer des voies de synthèse convergentes et diastéréosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques centraux à l'acétylcholine. Ainsi, nous avons mis au point une méthode " bidirectionnelle " basée sur des réactions de double aza-Michael et donnant accès à des pyrrolidines 2,5-disubstituées. Une étude de réactivité a également été mené afin d'améliorer la chimiosélectivité des différents processus réactionnels impliquant des réactions d'aza-Michael dans des séquences de cyclisation tandem. Dans un second temps, nous avons décrit une voie dite " d'élongation monodirectionnelle " permettant d'accéder à des 2,5-trans-pyrrolidines énantiopures. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit aborde une étude prospective de réductions désymétrisantes pour la synthèse d'homologues pyrrolidiniques de la lobéline.

Au cours de ce travail, nous avons développé des voies de synthèses convergentes et énantiosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine. Deux familles de ligands ont été réalisées par des méthodes d’élongation mono- ou bi-directionnelle basées respectivement sur des stratégies de désymétrisation précoce ou tardive au départ du succinaldéhyde.La première partie de ce manuscrit aborde la conception d’hybrides de lobéline, nicotine et d’agonistes naturels. Ces structures originales ont été obtenues diastéréosélectivement grâce à un intermédiaire commun issu d’une élongation monodirectionnelle du succinaldéhyde. Cette voie exploitera la chimie des iminiums masqués. La mise au point de cette synthèse s’est enrichie par la découverte et la valorisation d’une nouvelle famille de ligands chimériques.La seconde partie étudie la voie d’élongation bidirectionnelle basée sur des réactions de double aza-Michael suivies de la réduction désymétrisante tardive de pyrrolidines 2,5-phénacyl méso et pseudo-méso. Cette stratégie asymétrique s’inscrit dans une démarche d’économie d’atomes et d’étapes. La perspective majeure de ce travail est l’évaluation par électrophysiologie sur différents sous-types de récepteurs à l’acétylcholine d’une sélection de ligands hybrides.Les études de RSA menées sur ces familles de composés de haute homologie structurale permettront in fine d’améliorer les modèles prédictifs décrivant les transitions allostériques des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine / During this PhD work, convergent and diastereoselective routes for the preparation of pyrrolidine Lobelia alkaloid analogues have been developed as novel neuronal nicotinic receptor ligands. Two families of ligands have been synthesized by a strategy of mono- or bi-directional elongation of the succinaldehyde including early or late desymmetrization process respectively.The first part of this manuscript is dedicated to the preparation of hybrids of lobeline, nicotine and other natural agonists. These original structures have been diastereoselectively obtained thanks to a common intermediate resulting of the mono-elongation of succinaldehyde. This synthetic pathway uses the chemistry of masked iminium. The development of this strategy has been enriched by the discovery and the valorisation of a new chimeric ligand family.The second part studies the “bidirectional” elongation route, based on a ring-closing double aza-Michael reaction followed by the desymmetrizing reduction of meso and pseudo-meso 2,5-diphenacyl pyrrolidines. This asymmetric strategy constitutes a step- and atom-economical approach. The major perspective of this work is the biological evaluation of selected ligands by electrophysiology made on different nAChR subtypes.The SAR studies realized on these structurally homologue ligand families could allow the improvement of the predictive molecular models describing the allosteric conformations of the nAChRs.