The usefulness of imines and iminium salts in the convergent synthesis of alkaloids and their synthetic analogues is described. Thus the anion derived from [3,4-c]pyridin-3[1H]-one, by treatment with LDA (lithium diisopropylamide) or LHS, (lithium bis-trimethylsilylamide) reacts with 2-methyl-3, 4-dihydro- isoquinolinium salts yielding aza analogues of phthalideisoquinoline alkaloids. The condensation of the same anion with 3,4-dihydroisoquinolines has provided, in a single step, azaprotoberberines containing the benzo[a)pyrido[3,4-g]quinolizine structure found in a number of Alangium alkaloids. The reaction of methyllithium with oxoberberine as a means of introducing a methyl group C-8 is described. The resulting iminium salt was reduced to a mixture of racemic a- and B-8-methylcanadines. This reaction has been applied to the synthesis of the Alangium alkaloid (+/-)-alamaridine. Condensation of lithium salts of 3-cyano-4-methylpyridine and 3-cyano-4-methyl-5-vinylpyridine with a complex of 3 ,4-dihydroisoquinolines and trimethylsilyl trifluoromethanesulphonate has been studied. The amidines formed as condensation products were transformed by hydrolysis into 5,6,13,14-tetrahydro-8H-isoquino[2,1-b][2,7]-naphthyridin-8-ones, a ring system found in several alkaloids of Alangtum lamarckii. These reactions have been employed in the synthesis of the Alangium alkaloids, (±)-alangimaridine and alangimarine. The usefulness of this reaction has been further demonstrated in the synthesis of N-benzyl derivatives of 3,14-dihydronauclefine and 3,14-dihydroangustine containing 8,13,13b,14-tetrahydroindolo[2•,3•:3,4]pyrido[1,2-b][2,7]-naphthyridin- 5[7H]-one. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le projet présenté au cours de cette thèse porte sur la formation de centres quaternaires entièrement carbonés. Plusieurs axes d’approche ont été établis, et seront présentés par chapitre : le premier fait état de l’utilisation d’une réaction de Vilsmeier-Haack, le second rapporte la fabrication de nouveaux catalyseurs pour la réaction de condensation de Claisen et le dernier utilise la réaction de Vilsmeier-Haack pour la formation d’acides [béta]-aminés non-racémiques. Lors du premier chapitre, le sujet abordé sera l’utilisation de la réaction de Vilsmeier-Haack pour la formation de composés 1,3-dicarbonylés contenant un centre quaternaire entièrement carboné. D’abord nous verrons comment, théoriquement, la chiralité du centre quaternaire peut être contrôlée par l’utilisation d’amines chirales. Puis nous suivrons le développement d’une méthode d’hydrolyse spécifique à l’obtention de composés 1,3-dicarbonylés avec ses forces et ses limites. La deuxième partie de cette thèse portera sur le développement de nouveaux catalyseurs pour la réaction de condensation de Claisen. Plusieurs avenues seront exposées. Dans un premier temps, nous verrons la rationalisation validant chacune des idées d’avenues envisagées, puis nous aborderons les méthodes de synthèses essayées pour les catalyseurs imaginés dans chacune de ces avenues. Le dernier chapitre portera sur la formation de dérivés d’acides [béta]-aminés non-racémiques via l’utilisation d’une réaction de Vilsmeier-Haack. Dans un premier temps, différentes méthodes de réduction applicables à cette réaction seront présentées, et ensuite, le concept d’un nouveau groupe protecteur spécifique aux ions iminiums sera démontré.

In the interests of synthetic efficiency several cascade reactions involving iminium ion intermediates have developed to allow for the rapid assembly of complex molecules from relatively simple starting materials. A cascade methodology for the rapid, diastereoselective synthesis of quinolizidine ring systems has been expanded to encompass a greater range of substrates. The utility of this extension was demonstrated in the efficient syntheses of the tricyclic core structures found in halichlorine and the cylindricine family of alkaloids. Additionally a second cascade sequence has been developed that progresses through an S[subscript N]1 followed by nucleophilic attack on an N-acyl iminium ion to deliver the products of a formal [4+3] cycloaddition. This methodology has been successfully employed to synthesize a [3.3.2] bridgehead system that serves as a key intermediate in a proposed synthesis of (±)-actinophyllic acid. Synthesis of this compound represent progress in the ongoing effort to synthesize this natural product.

I. Completion of a Total Synthesis of Peloruside A: The completion of a 22 step synthesis of the marine natural product peloruside A is presented. The second generation strategy cuts 10 steps from longest linear sequence of the Evans group’s first generation synthesis of peloruside A by changing the order of fragment coupling operations and maintaining \(C_1\) and \(C_9\) at their final oxidation states over the course of most of the synthesis. Key steps include two highly diastereoselective aldol fragment couplings, a tin tetrachloride mediated hydrosilylation and a macrolactonization on a seco acid containing no cyclic templating elements. II. Studies toward the Total Synthesis of Spiro-Prorocentrimine: The development of an intermolecular Diels–Alder approach toward the marine natural product spiro–prorocentrimine is described. This work began with the adaptation of the Evans group’s previous intramolecular Diels–Alder approach. It was found that protonated imines bearing non-coordinating counterions were of sufficient reactivity to allow cycloaddition to occur even on dienes that were unreactive under the previous best conditions. In the course of these studies, isomerization of a macrocyclic diene during the course of a Diels–Alder reaction complicated the stereochemical outcome of the reaction. Reaction conditions to suppress the isomerization and obtain Diels–Alder adducts bearing the correct configuration at both \(C_9\) and \(C_{33}\) were developed based on a qualitative consideration of the pKas of species present in the reaction. The of several macrocyclic dienes was examined to help explain the course of the Diels–Alder reaction. Other key steps include an iron catalyzed olefin formation, the highly diastereoselective hydrogenation of a trisubstituted olefin in the presence of an enol ether, protecting group studies to suppress the contraction of a 15 membered lactone to a 6 membered lactone and studies of a protecting group strategy to allow installation of a sulfate. Lessons learned from this work and previous efforts are combined in a proposal for a bioinspired synthesis of spiro-prorocentrimine with a longest linear sequence of less than 30 steps. / Chemistry and Chemical Biology

Depuis les années 2000, le domaine de l’organocatalyse est en plein essor. Une vue d’ensemble des différents modes d’activation organocatalytique fera l’objet du premier chapitre. Malgré les avancées considérables faites dans l’activation par liaison covalente, particulièrement dans l’aminocatalyse par activation iminium, des progrès sont encore possibles au niveau de l’activité catalytique des organocatalyseurs. Une large partie du travail détaillé dans le deuxième chapitre concerne le design puis le développement de deux voies de synthèse permettant de préparer une nouvelle classe d’organocatalyseurs pour l’activation iminium ainsi que leurs tests d’activité catalytique. Enfin, le troisième chapitre est consacré à l’étude de réactions d’échange H/D organocatalysées par les carbènes N-hétérocycliques. / Since the begining of 2000, the field of organocatalysis has performed a lot of improvements. An overview of the different modes of activation of this field will constitute the first chapter. Despite the improvements in the domain of activation by covalent bond, specially for the iminium activation, some enhancements of the catalytic activity of organocatalysts are still possible. A major part of the work developped in the second chapter will be focused on the design then the synthesis of a new class of organocatalysts for iminium activation and their catalytic activity tests. Then the third chapter will be dedicated to the H/D exchange reactions organocatalyzed by N-heterocyclic carbenes.

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Les diradicaux sont des espèces réputées extrêmement instables. A titre d'exemple, le<br />cyclobutanediyle qui est l'archétype de ce genre d'espèce en série carbonée n'a en effet pu<br />être isolé que dans des matrices à basse température.<br />La première partie de cet exposé sera consacrée aux diradicaux formés des éléments<br />lourds des groupes principaux.<br />Nous montrerons dans une introduction bibliographique comment l'utilisation de ces<br />hétéroéléments a permis l'isolation du premier diradical localisé singulet stable basé sur un<br />squelette formé uniquement des hétéroéléments bore et phosphore.<br />Dans un deuxième chapitre, nous nous intéresserons aux isomères de ce diradical, en<br />particulier ses isomères de valence. Après un bref retour sur le concept, nous étudierons les<br />facteurs qui permettent de stabiliser les différents isomères déjà connus. Nous montrerons<br />ensuite comment il a été possible d'isoler de nouveaux isomères.<br />Dans un troisième chapitre, nous nous arrêterons sur deux isomères de valence<br />particuliers et étudierons l'isomérie d'élongation (bond-stretch isomerism). Dans notre cas,<br />deux isomères qui ne diffèrent que par la longueur d'une liaison sont en équilibre. Grâce à<br />des études de RMN à température variable, nous mettrons en évidence l'influence des<br />facteurs électroniques dans cet équilibre.<br />Ce travail nous a amenés à nous interroger sur la possibilité de préparer un diradical<br />purement organique formé uniquement d'éléments de la seconde ligne : carbone et azote.<br />Cette réflexion nous a conduits à mettre au point une nouvelle méthode de synthèse de sels<br />d'iminium et d'imidazolinium que nous présenterons dans une deuxième partie.

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