1 INTRODUCCIÓNEl cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa de diagnóstico de cáncer en todo el mundo. El 11-27% de pacientes se diagnostican en estadio avanzado o metastático. De los inicialmente diagnosticados de CCR localizado, un 25-50% acabarán presentando metástasis. En los últimos años hemos asistido a un leve decremento de la incidencia y de la mortalidad por CCR, probablemente debido a la mejora en los programas de ¨screening¨ y a las mejoras en las estrategias terapéuticas. El CCRM tiene un pronóstico pésimo. La supervivencia global se sitúa entre los 5-6 meses, en pacientes que no reciben tratamiento. En los últimos años, la implementación de las nuevas terapias ha elevado esta media hasta los 15-18 meses. En la actualidad, ¿existe alguna manera para reconocer con que tipo de CCRM estamos tratando? ¿Cómo podemos determinar de antemano como se comportará el CCRM, en términos de pronóstico y respuesta a los tratamientos? Hasta la fecha se han realizado multitud de estudios con la intención de determinar factores pronósticos y predictivos de respuesta en CCRM. En el texto se recogen detalladamente los más importantes. Sin embargo, existen diferentes factores que explican que estos factores no se hayan implementado en la práctica clínica habitual. Entre ellos está la falta de estudios clínicos prospectivos confirmativos y, por otra parte está la heterogeneidad que impera a la hora de realizar los estudios sobre marcadores. Para solventar este último punto, el Nacional Cancer Institute ha creado unas guías a seguir (REMARK). Actualmente hace falta diseñar convenientemente estudios prospectivos confirmativos. En el Hospital Clínic de Barcelona hemos desarrollado (2001) un algoritmo terapéutico basado en el patrón de metástasis al debut de la enfermedad y los algunos de los factores más utilizados como pronósticos. 2 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: En nuestra hipótesis, hemos seleccionado dos determinantes moleculares (MMP-7 y sFAS/sFASL) como potenciales marcadores pro'osticos y predictivos de respuesta a terapia en CCRM. Matrilisina o metaloproteasa-7 (MMP-7) es una enzima proteolítica perteneciente a la familia de las metaloproteasas. Es sintetizada y secretada al medio por células tumorales. Detalles sobre la regulación de su expresión y función pueden hallarse en el texto original. Entre sus actividades destacamos su capacidad de cortar la proteína de membrana FASL. El receptor FAS y su ligando FASL son receptores transmebrana. Su interacción induce la activación de la vía extrínseca de apoptosis. Existen fracciones solubles de estas proteínas: sFAS y sFASL. sFAS es resultante de fenómenos de "splicing" alternativo. Su función es predominantemente proapoptótica. sFASL resulta de cortar la proteína de membrana, a cargo de proteasas como MMP-7. La función de sFASL es básicamente antiapoptótica. Las fracciones solubles pueden anularse entre sí. Su función final depende de los balances entre ellas, por lo que el ratio pude ser un estimador de la función apoptótica final. FAS y FASL son proteínas que se han relacionado con la respuesta apoptótica al tratamiento quimioterápico. El CCRM muestra un patrón de resistencia a la inducción de apoptosis vía FAS-FASL. El papel de las formas solubles sFAS y sFASL en quimioresistencia nunca ha sido evaluado. MMP-7 se ha relacionado con un fenotipo agresivo de CCRM, aunque también con quimioresistencia, debido a su capacidad de corte de FASL. Los niveles séricos de sFAS han demostrado estar aumentados en pacientes con CCRM. La medición de los niveles séricos de sFASL y MMP-7 nunca se ha llevado a cabo en pacientes con CCRM.Nuestra hipótesis es que los niveles séricos de MMP-7, sFAS y sFASL en pacientes con CCRM puden ser marcadores biológicos que estimen la agresividad y la quimioresistencia. A modo de concepto nuevo y, teniendo en cuenta que el tumor varía en el tiempo, está el hecho que los marcadores biológicos deberían poderse obtener no solo en el momento del diagnóstico sino en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad. Si esto fuera así, el método de obtención debería ser fácil y no invasivo. Los niveles séricos de MMP-7, sFAS y sFASL y sus variaciones durante el tiempo deberían ser predictores de quimioresistencia en CCRM en cualquier momento durante la enfermedad.Los objetivos se pueden resumir en:A) Determinar si los niveles séricos basales de MMP-7 en pacientes con CCRM y establecer su valor pronóstico. B) Determinar los niveles séricos de sFAS y sFASL en pacientes con CCRM, antes y durante el tratamiento quimioterápico, y establecer una correlación con la respuesta tumoral, de manera que podamos valorar su papel como marcador predictivo de respuesta. C) En función de los resultados obtenidos, diseñar estudios clínicos prospectivos para validar el valor de los niveles séricos de MMP-7 y sFAS/sFASL como nuevos marcadores solubles de pronóstico y respuesta al tratamiento en CCRM. 3. RESULTADOS: Los resultados han sido hechos públicos en dos artículos, uno de ellos aparecido en 2005 y otro de ellos en prensa. Ambos se recogen en la tesis. 4. CONCLUSIONES: En resumen, concluimos que:-MMP-7 puede medirse en el suero y sus niveles basales son un factor pronóstico independiente en pacientes con CCRM.-Las variaciones de los niveles séricos de sFAS/FASL en pacientes con CCRM en tratamiento quimioterápico correlacionan con la respuesta tumoral.-La detección de un descenso del los valores séricos del ratio sFAS/sFASL, habitualmente debido al incremento de sFASL, se relaciona con quimioresistencia.-Los valores séricos del ratio sFAS/sFASL podrían utilizarse como un predictor dinámico de respuesta al tratamiento quimioterápico en pacientes con CCRM y su valor debería validarse en estudios clínicos prospectivos. -Nuestras observaciones, en los campos básico y clínico, indican que MMP-7 estaría implicada en quimioresistencia primaria o intrínseca y adquirida, en CCRM.-Una hipótesis generada "de novo" es que un patrón sérico consistente en niveles altos de MMP-7 y de FASL, tanto si se detecta antes de iniciar el tratamiento como durante éste, implicaría qumioresistencia y, en consecuencia, mal pronóstico. -MMP-7 y sFAS/sFASL, los nuevos marcadores solubles que proponemos, se pueden detector fácilmente a través de una técnica no invasiva.-MMP-7 y sFAS/sFASL, los nuevos marcadores solubles propuestos, se pueden detectar en cualquier momento a lo largo de la enfermedad y refleja la biología tumoral cambiante, de una manera dinámica. -De acuerdo a los resultados presentados y las hipótesis generadas a partir de éstos, hemos diseñado estudios clínicos prospectivos para determinar la relevancia clínica de los niveles séricos de MMP-7 y sFAS/sFASL, como nuevos marcadores solubles de quimioresistencia en CCRM.