Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Des ligands hydrides potentiellement bidentes (possédant un donneur N-hétérocyclique (NHC) associé à un groupement donneur éther ou amine) ainsi que des ligands tritopiques de type pinceur (possédant un groupement (NHC) flanqué de deux types de donneurs azotés différents Nimine et Namine) ont été préparés et utilisés pour la coordination de métaux de transition tels que le Ni, Cr, Cu et Ir. L’influence de la longueur de la chaine alkylée -(CH2)2- ou -(CH2)3- reliant le groupe éther ou amine au groupe hétérocyclique (NHC) a été examinée. Dans le but d’accéder aux complexes des métaux de transition différentes méthodologies ont été adoptées : a) déprotonation préalable du sel d’imidazolium suivie de l’addition des précurseurs métalliques correspondants ; b) transmétallation à partir des complexes (NHC) de l’argent correspondants ; c) réaction d’addition oxydante des sels d’imidazolium ou de leurs sels protonés avec du Ni(0). Une série de complexes du Ni(II) et du Cr(III) a été testée dans la réaction catalytique d’oligomérisation de l’éthylène. / Potentially bidentate hybrid ligands (containing a NHC donor associated with an ether or an amine) and tridentate NCN pincer-type ligands (containing a central NHC donor flancked by two chemically-different nitrogen donors (Nimine and Namine)) have been prepared and used for coordination to transition metals, such as Ni, Cr, Cu, Ir. The influence of the length of the alkyl chain, -(CH2)2- or -(CH2)3- connecting the ether or the amine group to the heterocycle NHC was examined. In order to have access to the transition metal complexes, several methodologies were adopted: a) deprotonation of the corresponding imidazolium salts followed by addition of transition metal precursors; b) transmetalation from NHC silver complexes; c) oxidative-addition reaction of Ni(0) with imidazolium salts or the corresponding protonated salts. A series of Ni(II), Cr(III) complexes were tested in the catalytic ethylene oligomerization reaction.

Le motif spiroacétal est une structure présente dans le squelette de nombreuses molécules naturelles possédant des activités biologiques variées et pour laquelle il existe de nombreuses voies de synthèse. En revanche, son analogue azoté, le motif spiroaminal a été beaucoup moins étudié. Le premier de nos objectifs a consisté à développer une voie de synthèse énantiosélective, la plus générale possible, de ce motif. La stratégie retenue repose sur une étape clé de spirocyclisation acido-catalysée d’aminohydroxycétones issues de l’alkylation séquentielle de l’acétone N,N-diméthylhydrazone par divers synthons iodés. Si les spiroaminals attendus n’ont pas pu être obtenus, ces cétones polyfonctionnalisées ont permis d’accéder efficacement à des spiroacétals originaux : les 1,6-dioxaspiro [4.6] undécanes et les 1,7-dioxaspiro [5.6] dodécanes. Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la broussonétine H, spiroacétal naturel possédant une très forte activité inhibitrice vis-à-vis de β-glycosidases. Son élaboration a été envisagée par couplage entre deux fragments clé : le 2-éthynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undécane et un iminocyclitol porteur d’un époxyde. La synthèse de ces deux composés a été réalisée en peu d’étapes et avec d’excellents rendements. Leur couplage a permis l’obtention d’un précurseur directe de la broussonétine H. L’étape finale de déprotection reste à optimiser afin de permettre l’isolement du produit naturel. / Spiroketal pattern appears in the skeleton of many natural products exhibiting various biological activities, and several synthetic routes to it have been reporting. Contrarily, spiroaminal moiety, its nitrogen analogue, has been less studied. The first of our objectives consisted to develop the most general enantioselective synthetic pathway to this framework. The adopted strategy is based on a key step acid-catalysed spirocyclisation of aminohydroxyketones, resulting from the sequential alkylation of acetone N,N-dimethylhydrazone by various iodide derivatives. If targeted spiroaminals could not be obtained, these polyfunctionalized ketones permit an efficient access to original spiroketals skeletons like 1,6-dioxaspiro [4.6] undecanes and 1,7-dioxaspiro [5.6] dodecanes. In a second part, we focused on the total synthesis of broussonetine H, a natural spiroketal possessing powerful inhibitory activities against β-glycosidases. Its elaboration was envisaged through the coupling between two key fragments : the 2-ethynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane and an iminocyclitol substitued by an epoxide. The synthesis of these two compounds was realized in few steps with good overall yelds.Their coupling led to a protected form of broussonetine H. The final deprotection step remains to be optimized to allow the final isolation of the natural product.

Le phénomène de résistance aux antibiotiques est un grave problème de santé publique. Afin de lutter contre l’émergence continue de résistances, le développement de nouveaux agents antibactériens s’avère nécessaire. La translocase bactérienne MraY, enzyme transmembranaire impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, est essentielle à la survie de la bactérie. Sans équivalent chez les eucaryotes, elle n’est actuellement la cible d’aucun médicament et constitue donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibiotiques. Des molécules naturelles de structure complexe telles que les muraymycines ou les liposidomycines, inhibent cette enzyme avec, de plus, une bonne activité anti-bactérienne.L’objectif de ce travail est de développer la synthèse d’analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels, de structure originale. Un squelette carboné de type aminoribosyluridine, motif central rencontré dans la plupart des inhibiteurs naturels, a été retenu comme châssis moléculaire. L’objectif a été de fonctionnaliser le squelette sur le carbone 5’ de l’uridine par un motif éthynyle permettant l’accès à de nombreuses molécules, grâce à la réaction de cycloaddition azoture-alcyne catalysée par le cuivre. L’étape clé envisagée dans l’approche de synthèse proposée est une réaction de glycosylation entre deux intermédiaires clefs, préparés à l’échelle de plusieurs grammes au cours de cette thèse : - un dérivé du D-ribose fluoré en position anomérique. - un dérivé alkylé en position 5’ de l’uridine, dont l’obtention stéréocontrôlée a été optimisée au cours de l’étude. L’étape clé entre les deux intermédiaires précédents, conduisant au pharmacophore visé sous sa forme protégée, a été réalisée à l’échelle de la millimole. La réaction de cycloaddition a été testée et a permis l’accès à une première famille de molécules. De manière complémentaire, la synthèse de deux autres familles de composés comportant un groupement méthylène supplémentaire entre le triazole et le squelette aminoribosyluridine a été réalisée à partir d'un même époxyde clé. L'activité biologique de toutes les molécules a été évaluée sur l'enzyme MraY purifiée et sur différentes souches bactériennes Gram (+) et Gram (-). / The antibiotic resistance phenomenon is a serious public health problem. To fight against the continuous emergence of resistant strains, the development of new antibacterial agents is of critical importance. The bacterial translocase MraY, a transmembrane enzyme involved in the peptidoglycan biosynthesis, is essential to the survival of the bacteria. Unparalleled in eukaryote cells, this enzyme is currently untargeted by any medication and is therefore a druggable target for the development of future new antibiotics. Natural structuraly complex molecules such as liposidomycins or muraymycines inhibit this enzyme and exhibit also a good anti-bacterial activity. This work aimed to develop the synthesis of simplified analogs of these natural inhibitors. A key aminoribosyluridine scaffold, motif encountered in the most of natural inhibitors, has been selected as molecular frame. The objective was to functionalize this backbone on the 5 'carbon of uridine by a terminal alkyne goup, allowing access to many molecules through the reaction of copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition. The critical step envisaged in the proposed synthetic approach is a glycosylation reaction between two key intermediates prepared at the multi-gram scale during this thesis : - A D-ribose derivative, fluorinated in anomeric position. - A 5'-alkylated uridine derivative. The key step between these two intermediates, leading directly to the refered pharmacophore in its protected form, was conducted at the millimole scale. The cycloaddition reaction has been then tested and has provided access to a first family of molecules. In a complementary manner, two others small library of compounds, bearing an additional methylene group between the triazole and the aminoribosyluridine core, were prepared from the same key epoxide. The biological activity of all molecules was evaluated on purified MraY and on different bacterial strains Gram (+) and Gram (-).

La synthèse de phosphines secondaires borane dérivées d’aminoacides ou de dipeptides, et leur application pour la préparation de ligands ou le greffage du fullerène, est décrite. Elle se fait sans racémisation avec des rendements atteignant 98%, par alkylation de phosphines borane primaires avec un dérivé γ-iodo aminoacide, dans les conditions de transfert de phase. Les diphosphines tertiaires dérivées d’aminoacides, obtenues après une seconde alkylation avec des rendements atteignant 70%, sont parmi les premiers exemples de diphosphines greffées par une liaison P-C sur la chaine latérale d’un aminoacide. Les mono et diphosphines dérivées d’aminoacides ont été testées en catalyse d’allylation ou d’hydrogénation asymétriques catalysées par des complexes de palladium ou de rhodium. D’un autre côté, un complexe de cis platine a été préparé à partir d'une diphosphine dérivée d'un aminoester. Ses propriétés cytotoxiques ont été testées sur des lignées cellulaires ovariennes cancéreuses A2780. Dans une seconde partie les phosphines secondaires borane d’aminoacides et de peptides ont été utilisées pour le greffage du fullerène, par hydrophosphination en transfert de phase. L’étude électrochimique du dérivé fullerène d’aminoester de benzyle, a permis d’établir que ce composé se décomposait par électrolyse, avec coupure de la liaison P-C, pour libérer le fullerène et la phosphine secondaire borane aminoester. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la chimie des dérivés phosphines ou fullerène d'aminoacides et de peptides. / The synthesis of secondary phosphine borane amino acids or dipeptides and their applications for the preparation of chiral ligands or for the grafting of fullerene, is described. These compounds were synthesized in good yield (up to 98%) without racemization. The principle of the synthesis is based on the alkylation of primary phosphine borane with a γ-iodo amino acid using phase transfer conditions. Tertiary diphosphine amino acids are obtained with 70% yield after a second alkylation. These compounds are one of the first examples of diphosphine grafted with a P-C bond on the side chain of amino acid. First of all, mono and diphosphine amino acid derivatives were used in asymmetric allylic substitution with palladium precursor or in asymmetric hydrogenation with rhodium precursor. In another hand, a cis platinum complex was synthesized with 60% yield from the diphosphine amino acid derivative. The cytotoxic properties of this complex were tested against human ovarian carcinogenic cell lines A2780. In the second part, the secondary phosphine borane amino acids and peptides have been used for grafting fullerene C60 by hydrophosphination using phase transfer conditions. The electrochemical study of the fullerene amino benzyl ester derivative has shown the cleavage of the P-C60 bond by electrolysis, affording the free fullerene and the secondary phosphine borane amino ester moiety. This work opens new perspectives for the chemistry of fullerene and phosphine derivatives of amino acids and peptides.

Ces dernières années, la notion de Développement Durable a bouleversé la recherche académique etindustrielle dans le domaine de la chimie. L’utilisation de matières premières issues des ressources renouvelables en constitue l’un des aspects les plus marquants. De même, le développement de procédés originaux, qui s’appuient sur des systèmes catalytiques recyclables, des transformations chimiques innovantes et de nouveaux solvants plus respectueux de l’environnement font l’objet d’un intérêt croissant, en raison des gains environnementaux et économiques. Les travaux de recherche décrits dans cette thèse s’inscrivent dans ce contexte et présentent la mise au point de nouvelles voies d’accès aux éthers de glycérol, des molécules à haute valeur ajoutée. Plusieurs procédés originaux ont été développés en utilisant le glycérol comme substrat biosourcé issu de l’industrie oléo-chimique. Ainsi, l’alkylation réductrice d’acides carboxyliques avec le glycérol en présence de palladium sur charbon et d’une résine acide a permis de préparer une variété de 1-Oalkyléthersde glycérol. Une procédure alternative a été développée à partir des huiles végétales et des esters méthyliques, par transestérification puis réduction de l’ester intermédiaire sous hydrogénation catalytique. Ensuite, un procédé d’alkylation déshydrogénante de dérivés de la cyclohexanone avec le glycérol a donné un nouvel accès aux 1-O-aryléthers de glycérol et a été étendu aux éthers et aux amines aromatiques. Enfin, de nouveaux solvants aprotiques dérivés du glycérol ont été synthétisés par une catalyse de transfert de phase. En particulier, la toxicité du 1,2,3-triméthoxypropane ainsi que son utilisation dans des transformations chimiques comme nouveau solvant ont été évaluées. / In recent years, sustainable development brought unprecedented changes in industrial and academic researches. The use of raw materials from renewable resources is one of the most outstanding aspects of these changes. The development of original processes, with recyclable catalytic systems, new chemical transformations as well as new solvents with a lower environmental impact are of growing interest, because of environmental and economical profits. The research work described in this thesisis focused on the development of new accesses to glyceryl ethers as high value added coumpounds.Thus, several processes were developed by using glycerol as accessible and bio-based starting material from the oleochemical industry. First, we found a benign and eco-friendly process for the synthesis of1-O-alkyl glyceryl ethers by catalytic reductive alkylation of carboxylic acids with a recyclable catalytic system associating palladium on carbon and an acid ion exchange resin. A second two steps procedure was also developed when starting from a vegetable oil or a methyl ester, which was transesterified to the corresponding monoglyceride followed by its reduction by catalytic hydrogenation. We report also a straight forward and palladium catalyzed dehydrogenative alkylation of cyclohexanone derivatives with alcohols, including glycerol, and amines in order to prepare avariety or aryl ethers and aryl amines. Finally, we prepared new aprotic and glycerol-based solvents bya solvent-free phase-transfer catalysis. In particular, the toxicity of 1,2,3-trimethoxypropane and its utilization as alternative solvent in chemical transformations was evaluated.

La tuberculose est une maladie causant encore aujourd'hui plus d'un million de mort chaque année. De nouvelles solutions vaccinales sont nécessaires pour enrayer cette épidémie. Les sulfoglycolipides, trouvés chez Mycobacterium tuberculosis, se sont révélés capables d'activer le système immunitaire et pourraient ainsi représenter une solution thérapeutique intéressante dans la création d'un nouveau vaccin. Dans ce cadre, nous avons souhaités élaborer de nouveaux analogues de sulfoglycolipides. Pour cela, nous avons employé une méthode de protection régiosélective par catalyse tandem au chlorure de fer(III) hexahydrate précédemment développée au laboratoire pour préparer les cœurs glycosidiques des différents mimes. La méthode d'alkylation asymétrique développée par Myers a également été utilisée pour la préparation des acides polydéoxypropionates portés par les différents analogues. / Tuberculosis is still responsible for more than one million deaths each year. New therapeutic solutions are needed to fight this disease. Sulfoglycolipids, found in Mycobacterium tuberculosis's cell wall, seem to be able to activate immune system and could represent an interesting therapeutic solution for the development of a new vaccine. In this context, we wished to elaborate new sulfoglycolipid analogues. For the synthesis of the glycoside moieties of these analogues, we have used a tandem regioselective protection catalyzed by iron(III) chloride, previously developed in our laboratory. Myers's asymmetric alkylation has also been used for the synthesis of polydéoxypropionate chains.

La cytotoxicité impressionnante des subérosanes d’origine marine, découverts dès 1996 dans Subergorgia suberosa, comparée à celle d'un analogue d'origine terrestre, la quadrone, a renouvelé l’intérêt pour cette famille de sesquiterpènes tricycliques. Cet intérêt s'est renforcé par l'isolement en 2000 à partir d’une autre gorgone Isis hippuris de la (-)-subérosanone et du (-)-subérosénol A qui sont extrèmement actifs contre des lignées cellulaires de tumeurs solides humaines. Leurs activités impressionnantes ainsi que leur mécanisme d'action inconnu, couplés à une biodisponibilité très limitée ont motivé l'équipe pour entreprendre l'étude de cette famille et leur synthèse totale en vue d’une utilisation à des fins thérapeutiques. Nous décrivons dans ce manuscrit les premières synthèses asymétriques concises de trois subérosanes ayant permis de déterminer la configuration absolue des produits naturels de façon inambiguë par diffraction des rayons X: la subérosénone, la subérosanone et le subérosénol A, ainsi que leur évaluation biologique. La stratégie développée permet : - le contrôle du centre quaternaire et du centre tertiaire adjacent par réaction de Michael asymétrique, - une alpha-alkylation chimiosélective par cyclisation d’iodure promue au trifluoroacétate d’argent, - une nouvelle synthèse quantitative d’énones exocycliques. Avant de développer ces résultats, la diversité des sesquiterpènes tricycliques non halogénés d'origine marine et les synthèses totales de quadranoïdes sont présentées. / The impressive cytotoxicity of marine tricyclic sesquiterpene suberosanes, discovered since 1996 in soft coral Subergorgia suberosa, compared to the terrestrial analogue quadrone has renewed interest in this family. In 2000, the isolation from another gorgonian Isis hippuris, of (-)-suberosanone and (-)-suberosenol A, which are even more active against human solid tumors, reinforced this interest. Their biological activities and their unknown mechanism of action, coupled with a limited bioavailability motivated the team to study this family and therefore to undertake their total synthesis in view of their therapeutic use. We describe in this manuscript the first concise asymmetric syntheses of three potent suberosanes whose 1S absolute configuration was determined unambiguously by X-ray diffraction analysis: suberosenone, suberosanone and suberosenol A, allowing the absolute configuration assignments of the natural products. The developped strategy allowed: -the simultaneous control of the adjacent quaternary carbon atom and teriary one, - chemoselective alpha-alkylation of an alkyl iodide promoted by silver trifluoroacetate, - quasi quantitative synthesis of exoyclic enones. We also investigate their biological properties. Before developing these results, the diversity of marine non-halogenated tricyclic sesquiterpenes and the total syntheses of quadranoides published to date were analyzed.

No description available.

No description available.